1 курс / Психология / Диагностика_и_лечение_психических_и_наркологических_расстройств (3)

В таблице 2 отображена информация об АП, которые выводятся из головного мозга в кровь с участием вышеперечисленных белков-транспортеров.

Таблица 2

Антипсихотики — субстраты белков-транспортеров через гематоэнцефалический барьер

309

Алгоритм интерпретации результатов фармакогенетического тестирования

Для обеспечения удобства и быстроты клинической интерпретации результатов ФГТ с использованием разработанной нами отечественной панели «Бел- ки-транспортеры (РТ) — Антипсихотик (АР) Фармакогенетический тест (PGx)» (PTAP-PGx) для практикующих психиатров и наркологов был разработан алгоритм оценки кумулятивного риска АП-индуцированных НР с учетом генетически детерминированного изменения функциональной активности белковтранспортеров P-gp (MDR1), BCRP, MRP1 и уровня их экспрессии в головном мозге.

На основании этого авторского алгоритма предложены критерии оценки результатовФГТ:качественнаяхарактеристикаизмененияфункциональнойактивности белка-транспортера — медленный/промежуточный/распространенный/ быстрый транспортер; количественная характеристика (через изменение экспрессии белка) — сниженная/нормальная/повышенная экспрессия данного белка-транспортера.

Кумулятивный риск развития АП-индуцированных НР и снижения эффекта АП лечащему врачу достаточно легко оценить, руководствуясь данными,

311

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

представленными в таблице 3, от незначительного (среднепопуляционного, «зеленая зона») до очень высокого («красная зона»).

Рискометр к панели PTAP-PGx дополнен алгоритмом принятия решений для практикующего психиатра (или нарколога).

Очень высокий риск АП-индуцированных НР:

1.Отмена применяемого ранее АП, транспортируемого преимущественно этим белком-транспортером, если пациент уже принимает данный АП.

2.Отказ от назначения АП, транспортируемого преимущественно этим бел- ком-транспортером, если ранее пациент не принимал этот АП.

Высокий риск АП-индуцированных НР:

1.Снижениена~50%разовойисуточнойдозприменяемогоранееАП,транспортируемого преимущественно этим белком-транспортером, если пациент уже принимает данный АП.

2.Стартфармакотерапиисуменьшеннойна~50%отсреднейстартовойдозы впервые назначаемого АП, транспортируемого преимущественно этим белком-транспортером, если ранее пациент не принимал этот АП.

3.Очень медленный темп наращивания дозы АП (снижение скорости наращиваниядозыв2раза:например,1разв4неделивместо1разав2недели).

4.РекомендуетсяклиническиймониторингвозможныхНРпримонотерапии этим АП и особенно при политерапии АП.

5.Терапевтическийлекарственныймониторингуровняэтого АПвсыворотке крови не реже одного раза в 3 мес.

6.Отказ от политерапии с назначением двух и более АП, транспортируемых преимущественно этим белком-транспортером.

7.При низкой эффективности монотерапии этим АП, транспортируемым преимущественно этим белком-транспортером, возможно дополнительное назначение АП, транспортируемого преимущественно другим белкомтранспортером.

Умеренный риск АП-индуцированных НР:

1.Снижениена~25%разовойисуточнойдозприменяемогоранееАП,транспортируемого преимущественно этим белком-транспортером, если пациент уже принимает данный АП.

2.Стартфармакотерапиисуменьшеннойна~25%отсреднейстартовойдозы впервые назначаемого АП, транспортируемого преимущественно этим белком-транспортером, если ранее пациент не принимал этот АП.

3.Медленный темп наращивания дозы этого АП (снижение скорости наращивания дозы АП на ~25%: например, 1 раз в 3 недели вместо одного раза в 2 недели).

4.РекомендуетсяклиническиймониторингвозможныхНРприполитерапии АП.

310

5.Терапевтическийлекарственныймониторингуровняэтого АПвсыворотке крови один раз в 6 мес.

Незначительный риск антипсихотик-индуцированных НР:

1.Назначение средней терапевтической разовой и суточной доз применяемого ранее АП,транспортируемого преимущественно этим белком-транс- портером, если пациент уже принимает данный АП.

2.Старт фармакотерапии со средней стартовой дозы впервые назначаемого АП, транспортируемого преимущественно этим белком, если ранеепациент не принимал этот АП.

3.СреднийтемпнаращиваниядозыэтогоАП(согласно действующейинструкции к данному АП).

4.Рекомендуется динамическое клиническое наблюдение лечащего врача всвязи с незначительным, но не исключающимся риском НРпри длительномприемеэтогоАПвмонотерапии,илиприназначенииеговвысоких дозах, или при политерапии АП, транспортирующихся преимущественно этим белком-транспортером.

5.Терапевтическийлекарственныймониторингуровняэтого АПвсыворотке крови не реже одного раза в 12 месяцев.

Низкий риск АП-индуцированных НР:

1.Возможно назначение средней или максимально допустимой (согласно действующейинструкциикданномуАП),попоказаниям,терапевтической разовой и суточной доз применяемого ранее АП, транспортируемого преимущественно этим белком-транспортером, если пациент уже принимает данный АП.

2.Старт фармакотерапии со средней стартовой дозы впервые назначаемого АП, транспортируемого преимущественно этим белком, если ранеепациент не принимал этот АП.

3.Средний темп наращивания дозы АП (согласно действующей инструкции к данному АП).

4.Рекомендуется динамическое наблюдение при длительном приеме этого АП в монотерапии, или назначении его в высоких (или максимально допустимых) дозах, или при политерапии АП, транспортирующихся с участием этого белка-транспортера.

5.Терапевтический лекарственный мониторинг сывороточного уровня этого АП и/или его активных метаболитов по показаниям (при назначении этогоАПввысокихилимаксимальнодопустимыхдозахилиприполитерапии).

Умеренный риск снижения эффекта АП:

1.Назначениеповышеннойна~25%отсреднейтерапевтическойразовойисуточной доз применяемого ранее АП, транспортируемого преимущественно этимбелком-транспортером,еслипациентужепринимаетданныйАП.

312

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Таблица 3

Рискометр к фармакогенетической панели «PTAP-PGx»

2.Старт фармакотерапии с повышенной на ~25% стартовой дозы впервые назначаемого АП, транспортируемого преимущественно этим бел- ком-транспортером, если ранее пациент не принимал этот АП.

3.Быстрый темп наращивания дозы этого АП (повышение скорости наращивания дозы на ~25%: например, 1 раз в две недели вместо 1 раза в три недели).

4.Рекомендуется динамическое клиническое наблюдение лечащего врача в связи с умеренным риском терапевтической резистентности даже при длительномприемеэтогоАПвмонотерапии,илиназначенииеговвысоких (максимально допустимых) дозах, или при политерапии АП, транспортирующихся преимущественно этим белком-транспортером.

5.Терапевтический лекарственный мониторинг сывороточного уровня этого АП и/или его активных метаболитов по показаниям (приполитерапии).

Высокий риск снижения эффекта АП:

1.Назначениеповышеннойна~50%отсреднейтерапевтическойразовойисуточной доз применяемого ранее АП, транспортируемого преимущественно этимбелком-транспортером,еслипациентужепринимаетданныйАП.

2.Старт фармакотерапии с повышенной на ~50% средней стартовой дозы впервые назначаемого АП, транспортируемого преимущественно этим белком, если ранее пациент не принимал этот АП.

3.Быстрый темп наращивания дозы этого АП (повышение скорости наращиваниядозына~50%:например,1разнеделювместо1разавдвенедели).

313

4.Рекомендуется динамическое клиническое наблюдение лечащего врача всвязи с высоким риском терапевтической резистентности даже придлительном приеме этого АП в монотерапии, или назначении его в высоких (максимально допустимых) дозах, или при политерапии АП, транспортирующихся преимущественно этимбелком-транспортером.

5.Терапевтический лекарственный мониторинг сывороточного уровня этого АП и/или его активных метаболитов по показаниям (приполитерапии).

Применение алгоритма иллюстрируется следующим клиническим примером

[30].

ПациенткаМ.,32года,с28летстрадающаяшизофренией,поступилавклинику в связи с отсутствием терапевтического ответа на АП в течение нескольких летпоследебютазаболевания.Зарегистрировананеэффективностьпсихофармакотерапии, а также развитие АП-индуцированных НР при лечении различными АП, а также их комбинацией. Было обнаружено, что она является гомозиготной

носительницейнизкофункциональных вариантовгеновABCB1 иABCG2,чтостало причиной значительного снижения активности белков-транспортеров и развития АП-индуцированных НР уже при использовании начальных (стартовых) доз нескольких АП, а также их нарастания при дальнейшем повышении дозы принимаемых АП.

Таким образом, отсутствие технической возможности проведения ФГТ бел- ков-транспортеров ЛС до начала назначения АП пациентке с шизофренией привело к длительному анамнезу (более 3 лет) АП-индуцированных НР и псевдорезистентности (при применении широкого круга АП в монотерапии ивполитерапии,включая:арипипразол,клозапин, оланзапин, рисперидон, палиперидон, хлорпромазин (транспорт с участием низкофункциональных бел- ков-транспортеров P-gp и BCRP), галоперидол (транспорт с участием низкофункционального белка-транспортера BCRP), трифлуоперазин (транспорт с участием низкофункционального белка-транспортера P-gp).

Проведено ФГТ с использованием панели «PTAP-PGx», результаты представлены в таблице 4. Для клинической оценки результатов новой ФГТ панели, включающей исследование носительства низкофункциональных и нефункциональных ОНВ/полиморфизимов генов ABCB1, ABCG2, ABCC1, кодирующих белки-транспортеры P-gp, BCRP, MRP1, принимающих участие в транспорте широкого круга АП; произведена клиническая интерпретация результатов ФГТ; и последующее формирование рекомендаций для психиатра и пациентки с использованием авторского алгоритма принятия решений.

Применение разработанного персонализированного подхода к психофармакотерапии расстройств шизофренического спектра в представленном клиническом примере позволило выявить следующее.

— Функциональная активность белка-транспортера P-gp (отвечающего за транспорт следующих АП: клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, палиперидон, арипипразол, амисульприд, хлорпромазин, сульпирид, трифлуоперазин,

314

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

азенапин, зипрасидон, сертиндол, флуфеназин, зуклопентиксол, флупентиксол, перициазин, хлорпротиксен) значительно снижена (обнаружено: гомозиготное носительствонизкофункциональнойаллелиTвариантаrs1045642(C3435Т)игомозиготное носительство низкофункциональной аллели T варианта rs1128503 (С1236Т)генаABCB1(MDR1),кодирующегоактивностьбелка-транспортераP-gp).

— Функциональная активность белка-транспортера BCRP (отвечающего за транспорт следующих АП: арипипразол, клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, палиперидон, хлорпромазин, галоперидол, сульпирид) значительно снижена (обнаружено: гомозиготное носительство низкофункциональной аллели Авариантаrs2231142(C421A),гетерозиготноеносительствонизкофункциональной аллели С варианта rs192169063 (Т 1465С), гетерозиготное носительство низкофункциональнойаллелиТварианта rs72552713(C376T),гетерозиготное носительство низкофункциональной аллели С варианта rs1061018 (T623C), гетерозиготное носительство низкофункциональной аллели G варианта rs750568956 (T1574G), гетерозиготное носительство низкофункциональной алле-

ли A варианта rs372192400 (G88131153A) гена ABCG2, кодирующего активность белка-транспортера BCRP).

— Функциональная активность белка-транспортера MRP1 (отвечающего за транспорт следующих АП: клозапин) сохранена.

Таким образом, применение ФГТ функциональной активности белков-транс- портеров позволило объяснить у этой пациентки вероятные генетически детерминированные механизмы развития АП-индуцированных НР и псевдорезистентности к ранее применяемым АП.

Кумулятивный генетический риск снижения транспорта психотропных ЛС, включая АП, с участием белков-транспортеров P-gp и BCRP у этой пациентки расценивается как высокий.

Учитывая, что генетически детерминировано значительное снижение функ- циональнойактивностидвухизтрехисследуемыхбелков-транспортеров,обеспе- чивающих транспорт психотропных ЛС через ГЭБ и мембрану клеток-мишеней действия широкого круга АП, фенотип данной пациентки — «медленныйтранспортер» («медленный метаболизатор»).

Рекомендации:

— Следующие АП использовать с повышенной осторожностью и с более частымтерапевтическимлекарственныммониторингомсывороточногоуровняАП и/илиегоактивныхметаболитов:арипипразол,клозапин,оланзапин,кветиапин, рисперидон,палиперидон,хлорпромазин,трифлуоперазин,галоперидол,сульпирид, амисульприд азенапин, зипрасидон, сертиндол, флуфеназин, зуклопентиксол, флупентиксол, перициазин, хлорпротиксен. Титрация разовой и суточной дозвышеуказанныхАПдолжнаначинатьсясдознижесреднетерапевтических на ~50% (согласно инструкции к ЛС), увеличение разовых и суточных доз до средних/максимальныхтерапевтических проводитсяприотсутствиижелаемогоклинического эффекта не более чем до ~50% от рекомендуемой (согласно действующей инструкции к этим АП).

315

—Очень медленный темп наращивания дозы АП (снижение скорости наращивания дозы, регламентируемой в инструкции к этим АП, в ~2 раза: например,

1раз в 2 недели вместо 1 раза в неделю).

—Отказ от политерапии с назначением двух АП, транспортируемых преиму- щественнобелкамиP-gpиBCRP.ПринизкойэффективностимонотерапииАП, транспортируемым преимущественно белками P-gp и BCRP, возможно дополнительное назначение АП,транспортируемогопреимущественносучастием других транспортеров/путей эффлюкса.

—Рекомендуется клинический мониторинг возможных НР при монотерапии и особенно при политерапии АП. Терапевтический лекарственный мониторинг сывороточного уровня этих АП и/или их активных метаболитов не реже одного раза в 3 мес.

Препаратом выбора для данной пациентки может быть карипразин, в транс- портекоторогочерезГЭБнеучаствуютвышеуказанныебелки-транспортеры.Ка- рипразин и его основные активные метаболиты не являются субстратами Р-gp и BCRP. Это значит, что взаимодействие карипразина с ингибиторами P-gp и BCRP маловероятно. Отмечался положительный клинический эффект после коррекции терапии в виде редукции галлюцинаторно-бредовой симптоматики и редукции ранее имевшихся у пациентки АП-индуцированных НР, ассоциированных с длительной терапией ранее применявшимися АП.

Таблица 4

Результаты фармакогенетического тестирования пациентки с расстройством шизофренического спектра и нейротоксическими

нежелательным реакциями антипсихотиков

316

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

АП-индуцированные нейротоксические НР являются важной проблемой современной психиатрии. Соблюдение режима дозирования АП и персонализированный подбор терапии на основании результатов ФГТ может помочь практикующим врачам-психиатрам и клиническим фармакологам в формировании корректной стратегии лечения. Оценка генетически детерминированного риска нарушения скорости эффлюкса АП через мембрану нейронов-мишеней их действия и через эндотелиоциты ГЭБ из головного мозга может помочь предотвратить развитие нейротоксических НР или минимизировать их тяжесть при моноили политерапии. С развитием лабораторных технологий и увеличением числа научных исследований в области фармакогенетики перспективным представляется составление индивидуальной генетической карты, которая позволит назначать АП не методом «проб и ошибок», а персонализированно, основываясь на генетических особенностях каждого конкретного пациента, включая оценку транспорта АП.

Литература

1.Постановление Правительства РФ от 20.08.2010 г.№ 650 (ред. от 28.06.2012 г.)«О внесении изменений в некоторые акты Правительства Российской Федерации в связи

317

с принятием Федерального закона “Об обращении лекарственных средств”». [Элек-

тронный источник]. http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_104100

2.Указ Президента РФ от 01.12.2016 г. № 642 «О стратегии научно-технологического развития Российской Федерации». [Электронный источник]. http://www.consultant.ru/ document/cons_doc_LAW_207967/

3.Приказ Министерства здравоохранения РФ от 24.04.2018 г. № 186 «Об утверждении Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины». [Элек-

тронный источник]. https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71847662/#izz5fX9sS o00http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71847662

4.Указ Президента РФ от 28.11.2018 г. № 680 (ред. от 28.03.2022 г.) «О развитии генетических технологий в Российской Федерации» (вместе с «Положением о совете по реа- лизацииФедеральнойнаучно-техническойпрограммыразвитиягенетическихтехно- логий на 2019–2030 годы»). [Электронный источник]. http://www.consultant.ru/document/ cons_doc_LAW_312150

5.Постановление Правительства РФ от 22.04.2019 г. № 479 «Об утверждении Федеральной научно-технической программы развития генетических технологий на 2019–2027 годы». [Электронный источник]. http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_323164

6.Указ Президента РФ от 28.03.2022 г.№ 160 «О внесении изменений в Указ Президента РоссийскойФедерации от 28ноября 2018 г.№ 680 “О развитиигенетических технологий в Российской Федерации”, в Положение о совете по реализации Федеральной на- учно-техническойпрограммыразвитиягенетическихтехнологийна2019–2027годы,

всоставы совета и президиума совета, утвержденные этим Указом». [Электронный источник].http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_412867/#dst100054

7.Горбачев В. И., Брагина Н. В. Гематоэнцефалический барьер с позиции анестезиологареаниматолога. Обзор литературы. Часть 1 // Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2020; 3: 35–45. doi: 10.21320/1818-474X-2020-3-35-45

8.Коничев А.С., Севастьянова Г. А. Молекулярная биология: учебник. М.: Academia, 2008.

400 с.

9.НасыроваР.Ф.,Иванов М.В., Незнанов Н.Г.Введениевпсихофармакогенетику:монография. СПб.: Издательский центр СПб НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2015. 272 с.

10.Насырова Р.Ф., Незнанов Н. Г. Клиническая психофармакогенетика: монография. СПб.: ДЕАН, 2019. 405 с.

11.Шнайдер Н. А., Вайман Е. Э., Незнанов Н. Г., Насырова Р.Ф. Фармакогенетика антипси-

хотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств: монография. СПб.: ДЕАН,

2021. 288 с.

12.Иващенко Д.В.,Насырова Р.Ф.,Иванов М.В.,Незнанов Н.Г.Историяфармакогенетики

впсихиатрии // Фармакогенетика и фармакогеномика. 2015; 2: 33–40.

13.Насырова Р.Ф., Добродеева В. С., Скопин С. Д. и др. Проблемы и перспективы внедрения фармакогенетическоготестированиявреальнойклиническойпрактикевРоссийской Федерации // Вестник психиатрии, неврологии и нейрохирургии. 2020; 3: 2–7. doi: 10.33920/med-01-2003-01

14.Сычев Д.А., Кукес В.Г., Ташенова А.И. Фармакогенетическое тестирование — новая медицинскаятехнология//Медицинские технологии.Оценкаивыбор.2010;2:39–43.

15.Alemayehu D.,Melisie G., TayeK., Tadesse E. TheRoleofABCEffluxTransporterinTreatment

of Pharmaco-Resistant Schizophrenia: A Review Article // Clin. Pharmacol. Biopharm. 2019; 8 (1): 189. doi: 10.4172/2167-065X.1000189

16.Barar J., Rafi M. A., Pourseif M. M., Omidi Y. Blood-brain barrier transport machineries and targeted therapy ofbrain diseases //Bioimpacts. 2016;6 (4):225–248.doi:10.15171/bi.2016.30

17.Bellettato C. M., Scarpa M. Possiblestrategiestocrossthe blood–brain barrier// Ital.J. Pediatr. 2018; 44: 131. doi: 10.1186/s13052-018-0563-0

318

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/