1 курс / Психология / Диагностика_и_лечение_психических_и_наркологических_расстройств (3)

17.Forsgen L., Nystrom L. Anincidentcase-referentstudyofepilepticseizuresinadults//Epilepsy Research. 1990; 6 (1): 66–81. doi: 10.1016/0920-1211(90)90010-s

18.Harden C.L., Goldstein M.A. Mood disorders in patients withepilepsy: epidemiology and management // CNS Drugs. 2002; 16 (5): 291–302. doi:10.2165/00023210-200216050-00002

19.Hesdorffer D.C., Hauser W.A., Annegers J.F.,Cascino G. Majordepressionisariskfactorfor seizures in older adults // Annals of Neurology. 2000: 47 (2): 246–249.

20.Joiner T.E. Jr., Buchman-Schmitt J. M., Chu C. Do Undiagnosed Suicide Decedents Have

Symptoms ofa Mental Disorder? // Journal of Clinical Psychology.2017; 73 (12): 1744–1752. doi: 10.1002/jclp.22498

21.Josephson C. B., Jetté N. Psychiatric comorbidities in epilepsy // International Review of Psychiatry. 2017; 29 (5): 409–424. doi: 10.1080/09540261.2017.1302412

22.Liu B. P., Qin P., Liu Y.Y. et al. Mentaldisordersandsuicide attemptin rural China // Psychiatry Research. 2018; 261: 190–196.doi:10.1016/j.psychres.2017.12.087

23.Mbizvo G.K., Bennett K., Simpson C.R. et al. Epilepsy-relatedandothercausesofmortality inpeoplewithepilepsy:Asystematicreviewofsystematicreviews//EpilepsyResearch.2019; 157: е 106192. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2019.106192

24.Rai D., Kerr M. P., McManus S. et al. Epilepsy and psychiatric comorbidity: a nationally

representative population-based study // Epilepsia. 2012; 53 (6): 1095–1103. doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03500.x

25.Russ S. A., Larson K., Halfon N. Anationalprofileofchildhood epilepsy andseizure disorder // Pediatrics. 2012; 129 (2): 256–264. doi: 10.1542/peds.2010-1371

26.Zigmond A.S., Snaith R.P.The hospital anxiety and depression scale // Acta Psychiatrica Scandinavica.1983;67(6):361–370.doi:10.1111/j.1600-0447.1983.tb09716.x

299

616-08-07:615.214(075.4)

Персонализированный алгоритм применения фармакогенетического тестирования в оценке снижения транспорта антипсихотиков

Н. А. Шнайдер, С. М. Осипова, А. К. Хасанова, Р. Ф. Насырова

ВВЕДЕНИЕ

Для терапии психических расстройств шизофренического спектра основными лекарственными средствами (ЛС) являются антипсихотики (АП) [27]. Терапия психических расстройств требует длительного применения ЛС, что обуславливает необходимость тщательной оценки риска развития нежелательных реакций (НР) [26]. Вследствие различного механизма действия АП первого иновых поколений спектр НР у данных групп ЛС значительно различается [34]. Для всех АП характерны такие НР как нейротоксические (экстрапирамидные, когнитивные и др.), кардиотоксические, метаболические [11].

АП-индуцированные нейротоксические НР имеют серьезные последствия для общего и психического состояния здоровья пациентов и качества их жизни, что связано с большей заболеваемостью, смертностью и снижением продолжительности жизни. Кроме того, АП-индуцированные нейротоксические НР ухудшают течение основного психического расстройства, что ведет к развитию псевдорезистентности и терапевтической резистентности [10]. Часто у пациентов сАП-индуцированными нейротоксическимиНРотмечаютсязначительные изменения восприятия, мышления, настроения, поведения, сна и бодрствования, двигательной активности и др. Тем не менее в большинстве случаев не учитывается генетическая предрасположенность к развитию таких АП-индуцированных НР, хотяу большегочисла пациентов с психическими расстройстваминейротоксические НР,обусловленные генетически детерминированным нарушением эффлюкса АП из головного мозга в кровь, можно предотвратить илиминимизировать [9]. Понимание механизмов развития нейротоксических АП-индуцированных НР позволит обеспечить оптимальный баланс между эффективностью и безопасностью антипсихотической терапии и повысить приверженность пациентов к приему рекомендованных лечащим врачом психиатром АП.

Транспорт антипсихотиков в головной мозг

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — это сложная гетерогенная система головногомозгаснесколькимиуровнямиизбирательноготранспорта,регуляции и защиты, способная поддерживать гомеостаз центральной нервной системы (ЦНС) и защищать головной мозг от потенциально вредных эндогенных и экзогенных веществ. ГЭБ представляет собой физический и метаболический барьер между мозгом и большим кругом кровообращения, который служит для регулированияизащитымикроокружениямозга[28].Структурныеединицы,изкоторых

300

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

складывается ГЭБ, выполняют не только защитную, но регуляторную, питательную

ивыделительную функцию. Основными функциональными и анатомическими элементами ГЭБ являются эндотелиоциты капилляров мозга, астроциты, нейроны

иперициты, представляющие собой «нейроваскулярную единицу» [7].

ГЭБ состоит из монослоя эндотелиальных клеток капилляров головного мозга. Ограничение охвата мозгом ГЭБ возникает из-за наличия плотных контактов (окклюзионные зоны) между соседними эндотелиальными клетками и относительно небольшого количества фенестр и пиноцитозных пузырьков в эндотелии церебральных артериол, капилляров и венул [17]. Из-за наличия ГЭБ циркулирующиемолекулынеимеютсвободногодоступакголовномумозгу.Трансцеллюлярный транспорт биологически активных веществ через ГЭБ может осуществляться следующими путями [7, 16]:

1)простая диффузия;

2)облегченная диффузия;

3)эндоцитоз посредством рецептор-опосредованного трансцитоза;

4)эффлюксный транспорт.

Простая диффузия осуществляется в направлении градиента концентраций. Она представляет собой самопроизвольный процесс, зависящий от величины градиента концентрации. Необходимым условием для нее является высокаялипофильностьвещества.Жирорастворимыемолекулымогутпроникатьчерезклеточную мембрану и пассивно диффундировать через эндотелий в головной мозг. Существует корреляция между повышенной растворимостью липидов и скоростьюистепеньюпроникновениявголовноймозг.Вцелом,чемболеежирорастворима молекула или лекарство, тем легче они будут проникать в ткани головного мозга. Так, быстро проникают через ГЭБ неорганические молекулы O2, CO2, H2O. Также некоторые психотропные лекарственные препараты, анестетики и опиаты (героин) попадают в мозг данным образом [7,16].

Облегченная диффузия, опосредованная белком-переносчиком, также осуществляется в направлении градиента концентраций. Но молекулы, самостоятельно не способные проникнуть через мембрану, связываются с белками-пере- носчиками и транспортируются посредством эндоцитоза. Переносчики растворенных веществ (англ. Solute carrier family — SLC) составляют надсемействомембранныхтранспортныхбелков,которыеоблегчаютдвунаправленноеперемещениерастворенныхвеществчерезклеточнуюмембрану.Полярныемолекулымогуттранспортироватьсячерезмембрануэндотелиальныхклеток.Вотличие от их аналога переносчика аденозинтрифосфат (АТФ) -связывающей кассеты (англ.ATPBindingCassette—ABC),транспортSLCнетребуетАТФ,посколькуон управляется либо электрохимическими градиентами (т. е. градиентом Na+ или H+), либо градиентами концентрации, устанавливаемыми транспортируемыми растворенными веществами. Поэтому SLC классифицируются либо как облегченные транспортеры, либо как вторичные активные транспортеры. Как правило, SLC опосредует поступление в мозг основных питательных веществ, таких как глюкоза, аминокислоты, нуклеозиды, монокарбоксилаты, органическиеанионы

301

и катионы, а также отток некоторых метаболитов. Некоторые лекарства (например, L-ДОФА) также транспортируются в мозг этими транспортерами [7, 16].

Эндоцитозпосредствомрецептор-опосредованноготрансцитоза—движение молекул и ионов через клеточную мембрану против любого из градиентов (электрохимических, осмотических и т. д.) с использованием энергии АТФ. Рецеп- тор-опосредованныйтрансцитозпредставляетсобойкласстранспортныхсистем, которыеиспользуют везикулярную транспортную системуэндотелиальных клеток для транспорта субстратов на мозговой стороне барьера. Данный транспорт обычно индуцируется связыванием больших молекул, таких как пептиды и белки, с рецепторами (рецептором инсулина, рецептором трансферрина, рецептором липопротеинов низкой плотности и родственным белком и т. д.), которые ввысокойстепениэкспрессируютсянаэндотелиальнойклеточноймембране.Как правило, питательные вещества, такие как железо, инсулин и лептин, транспортируютсявмозгспомощьюэндоцитарного события,также известногокактрансцитоз [7, 16].

Эффлюкс антипсихотиков из головного мозга

Эффлюксный транспорт — передвижение в направлении «мозг — кровь» [7]. В последние годы исследованиям данного пути трансцеллюлярноготранспорта стало уделяться гораздо больше внимания. Наиболее важным транспортным эффлюксным механизмом считается опосредованное переносчиком выведение ЛС изголовного мозга.Эндотелиальные клетки ГЭБсодержат многочисленные мембранныетранспортеры, участвующие впритоке илиоттоке различных основных субстратов, таких как электролиты, нуклеозиды, аминокислоты и глюкоза. В основе эффлюксноготранспорта лежат такназываемые транспортерыABC,связанные с АТФ. Транспортеры ABC обладают сродством к широкой категории растворенных веществ, особенно к крупным жирорастворимым молекулам с рядом атомов азота и кислорода в своей структуре. Эти транспортеры ABC используют гидролиз АТФ для перекачки молекул через мембрану и, следовательно, онимогут вызывать отток растворенных веществ против градиента концентрации. P- гликопротеин (Pgp: ABCB1) и белок, связанный с раком молочной железы (BCRP:ABCG2), являются основными переносчиками эффлюксаABC вГЭБ. АктивныетранспортерыэффлюксаЛСчерезГЭБиз семействаABCвсечащепризнаются важными детерминантами распределения лекарств в ЦНС и их выведе- ния.Белок-транспортерP-gpвомногихисследованияхпоказалсебякакключевой элемент ГЭБ, который может активно транспортировать огромное количество липофильных лекарств из эндотелиальных клеток капилляров мозга, образующих ГЭБ. В дополнение к P-gp, другие белки-транспортеры, такие как члены семейства белков множественной лекарственной устойчивости (англ. Multidrug

Resistance-Associated Protein — MRP) и BCRP, по-видимому, вносят вклад в эф-

флюкс через ГЭБ [28]. Последствия работы всех этих транспортных белков на уровнеГЭБвключаютминимизациюилипредотвращениеНРсостороныЦНС.

302

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

С другой стороны, транспортеры ABC могут также ограничивать центральное распределениеЛС,применяемыхдлялеченияпсихическихрасстройств,повышая риск фармакорезистентности. Следовательно, знание о генетически детерминированных изменениях функциональной активности и экспрессии вышеупомянутых белков-транспортеров ГЭБ может помочь сформировать новую персонализированную стратегию для прогнозирования выведения АП из ЦНС и дать новые терапевтические возможности для лекарственно-устойчивых психических расстройств, включая расстройства шизофренического спектра.

На сегодняшний день суперсемейство переносчиков ABC человека содержит 49 членов, которые подразделяются на семь подсемейств (от ABCA до ABCG) [19, 35]. Эти транспортные белки локализованы на различных мембранах клеточных органелл(заисключением ABCEиABCF),гдеонифункционируюткакАТФ-за- висимые, и однонаправленно трансмембранно перекачивают различные эндогенные и экзогенные соединения [35, 36]. Будучи помпами (насосами) оттока, эти белки-транспортеры выполняют широкий спектр физиологических функций, включая защитные, экскреторные и регуляторные функции. Они создают барьеры между системным кровообращением и многими органами, такими как головной мозг, спинномозговая жидкость (ликвор), плацента и яички, тем самым ограничиваяпроникновение ЛСитоксическихсоединений, обеспечивая их активный эффлюкс (выведение) и, следовательно, защищая эти органы [31]. Они также экспрессируются в печени и почках, где выделяют ксенобиотики и эндогенные соединения. Кроме того, они ограничивают всасывание ЛС в системный кровоток за счет выброса ЛС в желудочно-кишечный тракт. Белки-транспортеры семействаABCрегулируютмногиеэндогенныемолекулы,влияющиенасинтезлипидов

ижелчных кислот, презентацию антигена, гомеостаз гема и железа, транспорт

игомеостазстероидных гормонов,атакже сигнальных молекул[35].В настоящее времянаиболееизучены15белков-транспортеров,участвующихвтранспортеЛС через клеточные мембраны и тканевые барьеры.

Белки-транспортеры, участвующие в эффлюксе антипсихотиков

Наиболееизученныеиклиническизначимыебелки-транспортеры,обеспечи- вающие эффлюкс АП через ГЭБ и мембраны нейронов [19,23]:

•Р-gp, или белок множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1Multidrug Resistance Protein 1);

•BCRP — «белок устойчивости рака молочной железы» (Breast Cancer Resistance Protein);

•MRP1 — белок, ассоциированный с множественной лекарственной устой-

чивостью (Multidrug Resistance-Associated Protein 1).

P гликопротеин (P gp)

P-gp — это мембранный эффлюксный белок-транспортер с широким спектром эндогенных и экзогенных субстратов. P-gp локализован в гепатоцитах, эн-

303

тероцитах и эпителиоцитах проксимальных почечных канальцев, нейронах, эндотелиоцитах гистогематических барьеров, в том числе ГЭБ. Субстратом белка-транспортера является широкий спектр ЛС, в том числе АП. Повышенная активностьP-gpсвязанасразвитиемлекарственнорезистентных кфармакотерапии форм расстройств шизофренического спектра, а сниженная активность — с замедленным эффлюксом через ГЭБ и риском развития АП-индуцированных НР [15, 31, 39].

P-gp (или MDR 1) является членом суперсемейства переносчиков АТФ-связы- вающихкассетипредставляетсобойАТФ-зависимыйнасосэффлюксаЛСидругих ксенобиотиков. Белки ABC транспортируют различные молекулы через внеклеточные и внутриклеточные мембраны. Белки семейства ABC делятся на семь подсе-

мейств (ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Этот белок является членом подсемейства MDR/TAP и кодируется геном ABCB1. Члены подсемейства MDR/TAP вовлечены в множественную лекарственную устойчивость [31,35].

Вторичная структура белка P-gp заключается в том, что он имеет одну полипептидную цепь с N- и C-концами, расположенными внутри цитоплазматической области, в то время как 12 трансмембранных доменов расположены внутри плазматической мембраны. Он также содержит два нуклеотид-связывающих домена, которые действуют как сайты связывания АТФ. Первая внеклеточная петля P-gp содержит три сайта гликозилирования [37].

Экспрессия P-gp в головном мозге наиболее высокая на уровне фронтальной, медиальной и медиобазальной коры, в гиппокампе, хвосте, а также в других органах: надпочечниках, печени, желчном пузыре, тонком и толстом кишечнике, почках, яичниках и фаллопиевых трубах (у женщин) [41].

Белок устойчивости рака молочной железы (BCRP)

BCRP — мембранный белок, АТФ-связывающий кассетный транспортер. Он кодируется геном ABCG2. BCRP является одним из пяти членов подсемейства G надсемейства белков человека ABC, наряду с ABCG1, ABCG4, ABCG5 и ABCG8. Все членыподсемейства являютсяполутранспортерами, и,такимобразом,считается, что они функционируют как гомоили гетеродимеры или, возможно, даже как более крупные олигомерные структуры [29].

Другойособенностью подсемействаGтранспортеровABCявляетсято,что нуклеотид-связывающий домен является N-концевым по отношению к трансмембранному домену, тогда как для других подсемейств транспортеров ABC верно обратное [32].

Все члены семейства ABCG, за исключением BCRP, известны как переносчики липидов. Напротив, BCRP демонстрирует, возможно, самую широкую субстратную специфичность и, как было показано, переносит гидрофобные соединения, катионы, анионы и конъюгаты ЛС [25]. Известно, что этот белок участвует в транспорте ЛС (включая АП) и других ксенобиотиков, может играть роль в развитии мультилекарственной резистентности на химиотерапевтические агенты [20,25,29,32,33].Белоксостоитиз655аминокислотныхостатков,содержитодин

304

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

участок гликозилирования, одну внутримолекулярную дисульфидную связь и одну межмолекулярную. Межмолекулярная S-S-связь обеспечивает стабильность димера этого белка-транспортера [32]. В основном он находится на клеточноймембране какдимер,номожетобразовывать олигомерывплотьдогомододекамера (12 субъединиц) [29, 33].

ЭкспрессияBCRPвголовноммозгенаиболеевысокаянауровнефронтальной, медиальной и медиобазальной коры, в гиппокампе, хвосте, а также в других органах: cеменных пузырьках, яичках (у мужчин), тонком и толстомкишечнике, плаценте, легких, щитовидной железе, надпочечниках, миокарде [41].

Белок множественной лекарственной устойчивости 1 (MRP1)

MRP1 — белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью 1, кодируется геном ABCC1 и является членом суперсемейства ABC [21]. Он транспортирует различные молекулы через внеклеточные и внутриклеточные мембраны. Этот белок-транспортер является членом подсемейства MRP,которое связано с множественной лекарственной устойчивостью. MRP1 является своеобразным членом суперсемейства транспортеров ABC по нескольким аспектам. Этот белок-транспортер обладает необычайно широкой субстратной специфичностью и способен транспортировать не только широкий спектр нейтральных гидрофобных соединений, но также способствовать эффлюксу многочисленных глутатионовых, глюкуронатных и сульфатных конъюгатов [21, 24]. Транспортный механизм MRP1 также сложен — композитный сайт связывания субстрата обеспечивает как кооперативность, так и конкуренцию между различными субстратами [24]. Эта универсальность и повсеместное распределение в тканях делают этот переносчик пригодным для участия в различных физиологических функциях, включая транспорт различных ЛС, в том числе АП [21].

Белоксостоитизпятиосновныхдоменов(3трансмембранныхдоменови2нуклеотидсвязывающих доменов) [24, 38]. Экспрессия MRP1 в головном мозге наиболее высокая на уровне фронтальной, орбитофронтальной, медиальной коры, а также в других органах: тонкий и толстый кишечник, печень, яичники, фаллопиевы трубы и эндометрий (у женщин), жировая ткань, миндалины, легкие, поджелудочная железа, кожа, костный мозг [41].

Общиерекомендациипооценкефенотипа пациентавзависимости от скорости эффлюкса антипсихотиков

В зависимости от функциональной активности белков-транспортеров можно выделить4группыпациентовспсихическимирасстройствами:медленныетранспортеры; промежуточные транспортеры; распространенные транспортеры; ультрабыстрые транспортеры.

Медленные транспортеры — это пациенты, у которых транспортные белки имеют значительно сниженную функциональную активность, в результате чего значительно снижается скорость эффлюкса определенных ЛС, в частности АП.

305

Обычно пациенты, имеющие такой фенотип, являются гомозиготами по нефункциональномуилинизкофункциональномуОНВ/полиморфизмугена/генов,кодирующего/кодирующих один или несколько белков-транспортеров. Соответственно, у таких пациентов АП накапливаются в головном мозге в высоких концентрациях,чтоприводит кзначительномурискуразвитиясерьезныхАП-ин- дуцированных НР.

Промежуточныетранспортеры—этопациенты,укоторыхтранспортныебел- ки имеют умеренно сниженную функциональную активность, в результате чего снижается скорость эффлюкса АП. Обычно пациенты, имеющие такой фенотип, являются гетерозиготами по нефункциональному или низкофункциональному ОНВ/полиморфизму гена/генов, кодирующего/кодирующих белки-транспортеры. У таких пациентов происходит синтез «измененного» белка-транспортера или умеренноеснижениеэкспрессии(синтеза)нормальногобелка-транспортера,вре- зультатечегофункциональнаяактивность белка-транспортера иэффективность эффлюкса АП через ГЭБ и мембрану нейронов снижаются. Соответственно, у промежуточных транспортеров АП накапливаются на уровне нейронов головного мозга,чтоприводиткумеренномуповышениюрискаАП-индуцированныхНР.

Распространенные транспортеры — это пациенты, у которых транспортные белки имеют нормальную функциональную активность, что обеспечивает сохранную (среднюю) скорость эффлюкса АП. Пациенты, имеющие такой тип бел- ка-транспортера, являются гомозиготами по полнофункциональному (нормальному) варианту гена/генов, кодирующих этот белок/белки. Соответственно, у этих пациентов риск развития АП-индуцированных НР среднепопуляционный (минимальный).

Тактикапсихиатра у носителей аллелей риска нефункциональных или низко- функциональныхОНВ/полиморфизмовгенов,кодирующихбелки-транспортеры АП через ГЭБ и мембрану нейронов, должна основываться на кумулятивной оценке носительства по возможности большего числа ранее исследованных нефункциональных и низкофункциональных ОНВ/полиморфизмов генов, кодирующих белки-транспортеры АП первой и новых генераций.

Такая кумулятивная оценка генетического риска изменения транспорта АП и развития АП-индуцированных НР значительно модифицирует и существенно улучшает существующую в настоящее время персонализированную стратегию психофармакотерапии и объясняет важность разработки фармакогенетических панелейиихприменениявреальнойклиническойпсихиатрическойпрактике[10].

Общие рекомендации по выбору антипсихотика в зависимости относительстванизкофункциональных инефункциональных вариантов/ полиморфизмовгенов,кодирующихбелки-транспортеры,участвующие

в эффлюксе антипсихотиков из головного мозга в кровь

Фармакогенетическое тестирование (ФГТ)—это диагностический методдля идентификации генотипов по ОНВ/полиморфизмам генов, ассоциированных

306

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

с изменением фармакологического ответа и/или развитием НР[12, 13].Источником генетического материала для ФГТ является кровь и буккальный эпителий пациентов. Интерпретация результатов ФГТ является компетенцией клиническогофармаколога (ПриказМинздрава РФ№ 494от22.10.2003«Осовершенствовании деятельности врачей-клинических фармакологов»), который может предоставить рекомендации по подбору ЛС в целом и АП в частности, режиму дозирования,атакжедатьпрогнозпоразвитиюНРприприемеразличных ЛС в моно- и политерапии. ФГТ способствует раннему (до старта фармакотерапии илинастадиититрациидоз)прогнозированиюмежиндивидуальнойвариативностифармакологическогоответа наЛСипозволяет персонализированноподойти к подбору лекарственной терапии, что позволит повысить качество и эффективность медицинской помощи пациентам с психическими расстройствами [12, 13]. В настоящее время использование ФГТ активно внедряется в клиническую психиатрическую практику в России и за рубежом [14]. Ряд инструкций к ЛС, клинических руководств и рекомендаций уже включают ФГТ в качестве метода персонализации фармакотерапии, что основано на накопленной доказательной

базе эффективности подобного рода подходов.

Пациенты с психическими расстройствами особенно нуждаются в проведении ФГТ,поскольку многие используемые в клинической практике ЛС вызывают различные уровни лекарственного ответа и широкий спектр НР.Более широкое использование фармакогенетических исследований в психиатрии и наркологии особенно необходимо ввиду того, что зачастую лекарственную терапию пациентам с психическими расстройствами применяют длительно, большинство ЛС обладают узкой терапевтической широтой, большим спектром и выраженностью НР.

Полученные при проведении ФГТ данные могут позволить практикующему психиатруинаркологупрогнозироватьипредупреждатьразвитиеНРприприеме АП путем персонализированного подбора оптимальной дозы и схемы приема АП или замены АП на более эффективный и безопасный с учетом индивидуального фармакогенетического профиля пациента [13]. При этом наибольшее внимание практикующим врачам необходимо уделять пациентам с высоким генетически детерминированным риском развития АП-индуцированных НР, в частности гомозиготнымносителямнизкофункциональныхинефункциональныхОНВ/полиморфизмов генов, кодирующих ранее рассмотренные в настоящем обзоре бел- ки-транспортеры. С этой позиции, предупредить важнее и проще, чем лечить распространенные и серьезные АП-индуцированные НР, регистрация которых требует оформления извещения в Росздравнадзор, согласно действующему ПостановлениюПравительстваРоссийскойФедерацииот20.08.2010№650,Приказу Минздравсоцразвития России от 26.08.2010 № 757н «Об утверждении порядка осуществлениямониторинга безопасностилекарственных препаратовдлямедицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратовдлямедицинскогоприменения»(зарегистрированМинюстомРоссии

307

31.08.2010 № 18324) и в случае фатального исхода — проведения Комиссии по изучению летальных исходов (КИЛИ) в 10-дневный срок.

Гены, кодирующие белки-транспортеры, состоят из экзонов (кодирующие участки гена) и интронов (некодирующие участки гена) [8].

Содной стороны, ОНВ/полиморфизмы, расположенные в экзонах, преимущественно ассоциированы с изменением функциональной активности бел- ка-транспортера, приводя к ее уменьшению (риск развития НР) или повышению (риск терапевтической резистентности) [8, 19].

Сдругой стороны, ОНВ/полиморфизмы, расположенные в области интронов или промоторов, ассоциированы по большей мере с изменением экспрессии бел- ка-транспортера, включая снижение (риск НР) и повышение (рисктерапевтической резистентности) экспрессии белка-транспортера [8,22].

Использование для фармакогенетического тестирования (ФГТ) только одного илидвухОНВ/полиморфизмов,расположенныхтольковкодирующейчастигена, что возможно в результате ПЦР-диагностики или полноэкзомного секвенирования,неможетдатьобщейкартиныогенетическидетерминированномизменении транспорта АП через мембрану нейронов и ГЭБ [13].

Экспериментальные иклинические исследования показали, что только оценка кумулятивного влияния исследуемых ОНВ/полиморфизмов генов, кодирующих белки-транспортеры (табл. 1), может помочь лучше понять произошедшие изменения функциональной активности этих белков-транспортеров, уровня их экспрессии в головном мозге, изменений эффлюкса АП через ГЭБ и мембрану клетки-мишени.

Поэтому для решения поставленной задачи важна и необходима разработка персонализированной стратегии выбора:

—АП;

—схемы его дозирования;

—темпов наращивания (титрации) дозы этого АП;

—возможности его комбинации с другими АП при необходимости политерапии психических расстройств или в случаях, когда необходимо дополнительное назначение ЛС другой фармакологической группы (в частности, антидепрессантов, нормотимиков и др).

Таблица 1

Низкофункциональные и нефункциональные однонуклеотидные варианты / полиморфизмы генов, кодирующих белки-транспортеры

антипсихотиков

308

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/