1 курс / Психология / Диагностика_и_лечение_психических_и_наркологических_расстройств (2)

нальной психофармакотерапии (ПФТ). Для обозначения ГПРЛ, развивающейся при терапии антипсихотиками, используется термин «нейролептическая ­гиперпролактинемия», или синдром нейролептической гиперпролактинемии (СНГПРЛ),­ если она сопровождается клинической симптоматикой.

Кроме того, медикаментозная ГПРЛ может наблюдаться при терапии антидепрессантами (трициклической структуры и ингибиторами обратного захвата серотонина), противоэпилептическими и анксиолитическими препаратами. Вместе с тем в научной литературе встречаются лишь отдельные сообщения по этому вопросу и отсутствуют рандомизированные сравнительные исследования, дающие основания для установления причинно-следственных отношений между влиянием указанных препаратов и развитием медикаментозной ГПРЛ (Горобец Л. Н., Мазо Г. Э., 2014). Медикаментозная гиперпролактинемия относится к патологическим состояниям, что, соответственно, требует своевременных мер по ее выявлению и коррекции.

В настоящее время патологическая гиперпролактинемия у психически больных может быть обусловлена: 1) коморбидной патологией (аденома гипофиза, гипотиреоз и др.); 2) психофармакотерапией (антипсихотики, антидепрессанты); 3) сочетанными формами (коморбидной и медикаментозной).

Особенности регуляции секреции пролактина. Секреция пролактина находится под сложным нейроэндокринным контролем, в котором принимают участие различные по своей природе агенты: нейромедиаторы, биологически активные нейропептиды, гормоны периферических эндокринных желез. Факторы, участвующие в регуляции секреции пролактина, можно условно разделить на две группы.

1.ПРЛ-ингибирующие (ПИФ) — дофамин, гамма-аминомасляная кислота, гастрин, соматостатин, гонадотропинсвязывающий белок, гастрин-рилизинг- гормон.

2.ПРЛ-стимулирующие (ПСФ) — серотонин, тиреотропин-рилизинг-гормон (ТТРГ), гонадотропин-рилизинг-гормон (ГТРГ), вазоинтестинальный пептид

(ВИП), опиаты, нейротензин и субстанция Р, окситоцин, ангиотензин 2, меланостимулирующий гормон, пептид РНМ-27, ацетилхолин, ангиотензин.

Главным физиологическим ПРЛ-ингибирующим фактором является дофамин (ДА), который синтезируется в гипоталамическом тубероинфундибулярном дофаминергическом тракте. Нейроны последнего расположены в медиобазальной области гипоталамуса (паравентрикулярные и серобугорные ядра). ДА оказывает ПРЛ-ингибирующее действие на уровне аденогипофиза через систему высокоспецифичных рецепторных структур, локализованных на мембранах лактотрофов. Активация D1-рецепторов стимулирует аденилатциклазу, тогда как активация D2-рецепторов угнетает ее. Дофамин и его агонисты стимулируют D2-рецепторы, что приводит к ингибированию аденилатциклазы, уменьшению количества внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) с соответствующим снижением высвобождения и секреции пролактина (Melmed S., Casanueva F. F., Hoffman R. A. et al., 2011).

40

Влияние пролактина на психические процессы и ЦНС

1.Участие в формировании материнского инстинкта.

2.При повышенном содержании пролактина может развиваться мигрень.

3.Необходим для формирования долгосрочной памяти.

4.Гиперпролактинемия усугубляет суицидальное поведение, продуктивные психозы, галлюцинации при шизофрении.

5.Морфиноподобный эффект.

Факторы риска развития СГПРЛ

Риск развития синдрома ГПРЛ у больных c психическими расстройствами в процессе ПФТ связан с различными факторами, к которым относятся фармакогенный, возрастной, гендерный, нозологический и др.

Медикаментозная ГПРЛ, связанная с приемом антипсихотических препаратов, представляет серьезную проблему в связи с высокой распространенностью и отсутствием разработанных методов профилактики (Горобец Л. Н., Мазо Г. Э., 2014; Haddad P. M., Wieck A., 2008; Bushe C. J., Bradley A., Pendlebury J., 2010). Подавляющее большинство современных антипсихотиков являются антагонистами D2-рецепторов. В результате их действия в тубероинфундибулярной области происходит снижение уровня гипоталамического дофамина, что является причиной повышения уровня пролактина (Peuskens J., Pani L., Detraux J. et al., 2014).

Антипсихотики второго поколения (АВП) имеют отличия в аффинитете к дофаминовым рецепторам, что отчасти определяет и их различия в пролактогенной активности. На основании анализа проведенных многочисленных исследований по оценке пролактин-стимулирующего эффекта (частоты ГПРЛ в сторону убывания) антипсихотические препараты можно представить следующим образом: амисульприд — сульпирид — рисперидон — галоперидол — оланзапин — клозапин — кветиапин — зипрасидон — сертиндол — арипипразол (Горобец Л. Н., Мазо Г. Э., 2014; Madhusoodanan S., Parida S., Jimenez C., 2010; Inder W. J., Castle D., 2011).

Очень важное практическое значение для профилактики развития или минимизации ГПРЛ имеет решение вопроса о назначении первичной терапии или замене препарата больным шизофренией и расстройствами шизофренического спектра с выявленной ГПРЛ. Данные о современном подходе к оценке пролактин­ индуцирующих влияний антипсихотических препаратов представлены в таблице 2 (Madhusoodanan S., Parida S., Jimenez C., 2010).

Таблица 2

Влияние антипсихотиков на уровень пролактина

Антипсихотики, ведущие к повышению уровня пролактина:

•Амисульпирид

•Рисперидон

•Традиционные антипсихотики

•Золтепин

42

Hodgson R., Hiram J. W., 2012), а также при длительной поддерживающей терапии (Leucht S., Cipriani A., Spineli L. et. al., 2013). Безопасность препарата в плане метаболических побочных эффектов (в отличие от оланзапина, кветиапина и клозапина) делает его во многих случаях препаратом выбора у пациентов с высоким риском формирования ГПРЛ и резистентных к терапии больных (Grootens K. P., van Veelen N. M. J., Peuskens J. et al., 2011).

Таким образом, анализ результатов проведенных в последние годы фарма- ко-эпидемиологических исследований гиперпролактинемии при терапии анти­ психотиками второго поколения показал, что прием амисульприда вызывает ее развитие в 80–100%; рисперидона — в 35–94%; оланзапина — 3–52%; клозапина — 4–12,5% случаев, зипрасидона — 2–8,5%, а терапия кветиапином не сопровождается изменениями уровня пролактина в крови (Bushe C. J., Bradley A., Pendlebury J., 2010).

Помимо фармакогенных факторов, следует указать, что риск развития ГПРЛ значительно выше у женщин репродуктивного возраста, а также у детей и подростков. И в том и в другом случае это связано с особой чувствительностью (особенности состояния ГГГ-оси и ряда других гормонов) к пролактинстимулирующей способности антипсихотических препаратов (Горобец Л. Н., Мазо Г. Э., 2014, 2017).

Другие факторы, которые могут определять риски развития ГПРЛ при проведении антипсихотической терапии, связаны с изначально существующими эндокринными дисфункциями у пациента, которые могут усугубляться при применении фармакопрепаратов. На основании данных литературы и собственного опыта выделены определенные нарушения, которые необходимо учитывать при выборе антипсихотических препаратов (табл. 3).

Таблица 3

Факторы риска развития ГПРЛ, связанные с соматическими нарушениями у пациентов

•Пролактинома

•Пациенты с историей гиперпролактинемии при приеме антипсихотиков

•Пациенты с диагностированным раком молочной железы

•Пациентки с мастопатией и цикличными болями в молочной железе

•Женщины с нарушением менструального цикла, дисфункциональными маточными кровотечениями, с проблемами с фертильностью и вынашиванием, тяжело протекающим климаксом

•Пациенты с ожирением

•Мужчины с гинекомастией, эректильной дисфункцией, снижением полового влечения, уменьшением роста волос

•Пациенты с гипофункцией щитовидной железы

•Пациенты со снижением минеральной плотности костной ткани

44

галакторея (т. е. выделение молозива) является единственным патогномоничным, но не облигатным симптомом СНГПРЛ. Даже при значительном увеличении уровня пролактина в сыворотке крови галакторея может отсутствовать. Истечение жидкости из сосков, напоминающее галакторею, может наблюдаться у женщин, получающих терапию антипсихотиками, и в отсутствие CНГПРЛ — при папилломатозе и раке молочной железы. Поэтому важно исключить указанные заболевания молочных желез. У мужчин может наблюдаться гинекомастия (увеличение и болезненность молочных желез).

Патологические изменения молочных желез в виде нагрубания и болезненности (фиброзно-кистозная мастопатия) могут быть обусловлены гипоэстрогенемией и прогестерон-дефицитарным состоянием. В большинстве случаев указанная­ патология развивается при длительно существующей гиперпролактинемии.

Нарушения менструального цикла у женщин могут проявляться аменореей (отсутствие менструации 6 мес. и более), опсоменореей (увеличение длительности менструального цикла более 35 дней), олигоменореей (скудные менструации 1 раз в 2–3 мес.), ановуляторными циклами (менструальные циклы без овуляции и образования желтого тела), менометроррагией (обильными менструациями), укорочением лютеиновой фазы и бесплодием; нарушением либидо. У мужчин снижается половое влечение и потенция, развиваются олигозооспермия и бесплодие, отсутствуют эякуляции.

В последние годы обсуждается вопрос возможной связи длительно существующей гиперпролактинемии с формированием аденом гипофиза. Но признано, что в настоящее время недостаточно факторов, подтверждающих или опровергающих эту гипотезу.

Заслуживает внимания и то обстоятельство, что при длительно существующей ГПРЛ увеличивается риск развития ряда тяжелых соматических расстройств, связанных в первую очередь с гипогонадизмом. Вместе с тем, клиническое значение длительной ГПРЛ до настоящего времени до конца не изучено. Это связано с тем, что пролактин принимает участие в различных физиологических процессах, влияя на репродукцию и лактацию; состояние ГГГ-оси; водно-солевой обмен; морфогенез и рост; обмен веществ; поведенческие реакции; иммунорегуляцию; состояние эктодермы и кожи и др. Таким образом, для уточнения патогенетических механизмов развития тяжелых соматических заболеваний и, соответственно, факторов риска их развития при СНГП требуются дальнейшие исследования.

Диагностические критерии и определение степени тяжести СНГПРЛ

Присутствие клинических признаков при повышении уровня пролактина — обязательное условие для регистрации CНГПРЛ. Вместе с тем, у ряда пациентов лабораторные показатели (повышение уровня пролактина) не сопровождаются клиническими проявлениями. Такое состояние квалифицируется как бессимп­ томная ГПРЛ. К настоящему времени нет единой точки зрения о необходимости

46

­свидетельствует о гиперпролактинемии неопухолевого генеза. Более выраженная гиперпролактинемия (выше 500 мкг/л) требует исключения микроаденомы или макроаденомы гипофиза. Несмотря на то, что уровень пролактина выше 250 мкг/л обычно характерен для пролактиномы, ряд лекарственных препаратов, таких как рисперидон и метоклопрамид, могут вызывать увеличение пролактина выше 200 мкг/л без наличия аденомы гипофиза. От патологической ГПРЛ следует отличать транзиторно умеренную ГПРЛ, которая может наблюдаться после венепункции, физических нагрузок, приема большого количества белковой пищи, тепловых процедур. Для исключения транзиторной гиперпролактинемии измерение уровня пролактина проводят не менее 3 раз (с интервалом 7–10 дней).

Подготовка пациента к проведению анализа представлена в таблице 5.

Таблица 5

Подготовка к анализу на пролактин

Уженщин выработка ПРЛ зависит от фазы МЦ: уровень ПРЛ в лютеиновую фазу несколько выше, чем в фолликулиновую. Для исключения ошибки более целесообразно проведение анализа на ПРЛ в первую фазу МЦ (5–7 день)

Умужчин ПРЛ может определяться в любой день, вне зависимости от полового воздержания

За 1 день до исследования исключить сексуальные контакты и тепловые воздействия (сауна), за 1 час — курение

Забор крови рекомендуется проводить утром натощак

Перед анализом на ПРЛ нельзя допускать травмирование груди. Исключаются гинекологическое обследование и осмотр молочных желез перед взятием крови

По Калинченко С. Ю., 2010

Анализ уровня пролактина в сыворотке или плазме осуществляется с помощью оборудования для иммуноферментного, радиоиммунного или хемилю­ минесцентного анализа и соответствующих наборов реактивов (китов). Нормы ­содержания пролактина устанавливаются в соответствии с нормами фирм-­ производителей наборов реактивов и уточняются в каждой лаборатории.

На третьем этапе диагностики необходим подробный сбор анамнеза в следующих целях:

1)для установления генеза ГПРЛ (прием антипсихотиков, антидепрессантов, нормотимиков, препаратов других групп, вызывающих развитие ГПРЛ);

2)для исключения физиологических состояний и заболеваний, сопровождающихся ГПРЛ (беременность, повреждения грудной клетки, чрезмерные физические нагрузки, гипотиреоз, синдром поликистозных яичников (СПЯ), хроническая почечная и печеночная недостаточность, цирроз печени и др.).

48