1 курс / Психология / Детские_болезни_Баранов_А_А_2009

Надпочечниковая недостаточность (гипокортицизм) - симптомокомплекс, обусловленный сниженной выработкой гормонов коры надпочечников. По уровню поражения выделяют первичную надпочечниковую недостаточность, связанную с патологией самого надпочечника, вторичную, связанную со сниженной секрецией АКТГ и третичную, вызванную нарушением секреции кортикотропин-рилизинг гормона или других факторов, стимулирующих выработку АКТГ. Две последние формы называют ещѐ центральными.

Симптомы надпочечниковой недостаточности не специфичны и могут скрываться под маской различных заболеваний. Слабость, повышенная утомляемость, плохой аппетит, низкая прибавка массы тела у маленьких детей и потеря массы тела у детей старшего возраста характерны для многих заболеваний. Тошнота, многократная рвота, жидкий стул, боли в животе расценивают как проявления кишечных инфекций. У новорождѐнных и детей младшего возраста при-

знаком надпочечниковой недостаточности может быть гипогликемия. Выраженные гиперпигментации не всегда сопутствуют даже первичной надпочечниковой недостаточности. Учитывая отсутствие специфической клинической картины, надпочечниковую недостаточность редко диагностируют до развития сольтеряющих кризов, опасных для жизни больного. При своевременной диагностике надпочечниковую недостаточность успешно компенсируют заместительной терапией.

Этиология

Первичная надпочечниковая недостаточность

Ранее наиболее частой причиной первичного гипокортицизма считали туберкулѐзное поражение надпочечников. До сих пор в некоторых регионах мира надпочечниковая недостаточность туберкулѐзной этиологии занимает второе место после аутоиммунного поражения среди взрослых и детей старшего возраста. Гипокортицизм у детей младшего возраста чаще связан с отклонениями в развитии надпочечников и врождѐнными нарушениями стероидогенеза. Выделяют 3 группы причин первичной надпочечниковой недостаточности.

• Врождѐнные нарушения развития надпочечников:

-врождѐнная гипоплазия надпочечников;

-дефект стероидогенного фактора 1;

-резистентность к АКТГ;

-семейная глюкокортикоидная недостаточность I и II типа;

-синдром Оллгрова (синдром 3А).

• Деструкция надпочечников:

-аутоиммунного генеза (аутоиммунные полигландулярные синдромы);

-адренолейкодистрофия;

-кровоизлияния в надпочечники;

-метастатическое поражение надпочечников;

-инфекционное поражение надпочечников (в том числе туберкулѐзное);

-амилоидоз.

• Врождѐнные нарушения стероидогенеза:

-врождѐнная дисфункция коры надпочечников;

-митохондриальные болезни;

-дефицит ферментов метаболизма холестерина;

-синдром Смита-Лемли-Опица.

Относительная частота различных нозологических форм меняется в зависимости от пола и возраста пациентов.

•При рождении кровоизлияния в надпочечники вследствие гипоксии или сепсиса - самая частая причина развития острой надпочечниковой недостаточности.

•В период новорождѐнности и в младшем возрасте первое место среди причин гипокортицизма занимают различные формы врождѐнной дисфункции коры надпочечников у детей обоего пола и врождѐнная гипоплазия надпочечников у мальчиков.

•В старшей возрастной группе, как и у взрослых, наиболее распространены аутоиммунный полигландулярный синдром и адренолейкодистрофия. С возрастом растѐт доля инфекционного и метастатического поражения надпочечников.

Вторичная и третичная надпочечниковая недостаточность Центральные формы гипокортицизма обусловлены дефицитом кортикотропин-рилизинг гормона и/или АКТГ. Все причины, вызывающие вторичную и третичную надпочечниковую недостаточность, можно разделить на 3 группы.

• Врождѐнный вторичный гипокортицизм:

-изолированный дефицит АКТГ;

-врождѐнный гипопитуитаризм.

• Деструкция гипоталамо-гипофизарных структур:

-опухоли ЦНС;

-черепно-мозговая травма;

-инфильтративные процессы;

-инфекционное поражение;

-хирургическое вмешательство;

-облучение головы.

• Ятрогенная супрессия гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой

системы экзогенными глюкокортикоидами.

Патогенез

Первичная надпочечниковая недостаточность

При первичной надпочечниковой недостаточности выпадает секреция всех 3 групп надпочечниковых гормонов: глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенов (в зависимости от формы). Поскольку глюко- и минералокортикоиды участвуют в поддержании гомеостаза, белкового, углеводного, жирового и водно-электролитного обмена, их недостаточность вызывает многочисленные расстройства.

•Кортизол активно участвует в углеводном обмене, действуя как антагонист инсулина. При дефиците кортизола снижаются синтез гликогена в печени, глюконеогенез и повышается чувствительность периферических тканей к инсулину. Все вышеперечисленное обусловливает развитие гипогликемии. Вероятность развития гипогликемии повышается при сопутствующем дефиците катехоламинов или недостаточной секреции СТГ, характерных для некоторых форм надпочечниковой недостаточности.

•Дефицит альдостерона приводит к выраженным сердечно-сосудистым нарушениям. Снижение реабсорбции натрия и повышение реабсорбции калия в почках приводят к гипонатриемии, гипокалиемии, уменьшению ОЦК и, как следствие, к развитию артериальной гипотензии вплоть до шока. Положение усугубляет гиперкалиемия, вызывающая нарушения сердечного ритма и миопатии. Дефицит глюкокортикоидов вносит свой вклад в развитие артериальной гипотензии, возможно, в результате снижения чувствительности сосудистой стенки к ангиотензину и норадреналину, а также

в результате увеличения синтеза ПгI2. Снижение реабсорбции натрия в кишечнике вызывает диспептические расстройства, такие как боли в животе, нарушения всасывания.

•Дефицит надпочечниковых андрогенов способствует усилению катаболических процессов и ведѐт к повышению уровня остаточного азота. В связи с недостаточной секрецией надпочечниковых андрогенов у детей отмечают задержанное адренархе.

При первичной надпочечниковой недостаточности низкое содержание кортизола по механизму отрицательной обратной связи приводит к повышению концентраций кортикотропин-рилизинг гормона, АКТГ и других производных проопиомеланокортина. В свою очередь, высокие концентрации АКТГ, меланоцит-стимулирующего гормона, воздействуя на рецепторы меланоцитов, вызывают повышение синтеза меланина, что проявляется клинической картиной гиперпигментации.

Вторичная и третичная надпочечниковая недостаточность

В отношении патогенеза к отличительным чертам центральных форм гипокортицизма относят отсутствие минералокортикоидной недостаточности и гиперпигментации. Поскольку регуляция синтеза альдостерона находится под контролем ренин-ангиотензиновой системы и лишь в малой степени зависит от содержания АКТГ, симптомов потери соли у пациентов с центральным гипокортицизмом не отмечают. Снижение концентрации АКТГ и других производных проопиомеланокортина объясняет отсутствие гиперпигментаций при вторичной и третичной надпочечниковой недостаточности.

Клиническая картина

Время возникновения первых симптомов, как и сами клинические симптомы надпочечниковой недостаточности, зависит от этиологического фактора.

При дисгенезе надпочечников, нарушении стероидогенеза и псевдогипоальдостеронизме признаки заболевания возникают вскоре после рождения и в первую очередь связаны с потерей соли, т.е. с дефицитом минералокортикоидов. У пациентов отмечают неукротимую рвоту

«фонтаном», нарастание гипотрофии, возникают признаки дегидратации вплоть до развития сосудистого коллапса. При отсутствии заместительной терапии такие пациенты погибают в неонатальном периоде.

Удетей старшего возраста основной причиной гипокортицизма считают деструктивный процесс в надпочечниках. В этом случае клиническая картина развивается постепенно, по мере гибели клеток коры надпочечников. Первые клинические симптомы возникают только после деструкции более 90% всех клеток. В начале пациенты предъявляют жалобы на повышенную утомляемость, мышечную слабость, ухудшение аппетита, постуральные головокружения. Больные плохо переносят физические нагрузки, но их самочувствие улучшается в горизонтальном положении. При несвоевременной диагностике и отсутствии лечения у таких пациентов может развиться сольтеряющий криз. Первые симптомы острой надпочечниковой недостаточности - тошнота, рвота, жидкий стул, боли в животе, артериальная гипотензия. Довольно быстро в последующем развиваются дегидратация и шок.

Упациентов с диагностированной надпочечниковой недостаточностью, получающих лечение глюко- и минералокортикоидами, сольтеряющие кризы могут развиваться при присоединении инфекций, обширных травмах или проведении оперативных вмешательств без соответствующей коррекции

терапии. У некоторых детей эмоциональный стресс может провоцировать развитие адреналового криза. Приѐм препаратов, ускоряющих метаболизм кортизола (левотироксина натрия, барбитуратов), также может привести к декомпенсации заболевания.

Характерным признаком первичной надпочечниковой недостаточности являются гиперпигментации, развивающиеся вследствие повышения концентрации АКТГ. Часто окружающие впервые замечают гиперпигментацию на открытых участках тела (лице, кистях рук). Максимальное развитие гиперпигментации наблюдают на коже наружных половых органов, подмышечных областей, коленей, локтей, также пигментируются соски, пупок, перианальная область и рубцы на месте повреждения кожи. Участки гиперпигментации могут быть на слизистых оболочках полости рта.

Первым признаком надпочечниковой недостаточности у детей может быть гипогликемия. Гипогликемия может сопровождаться кетозом, что служит поводом к диагностике кетотической гипогликемии. Многим детям назначают противосудорожную терапию, не распознав гипогликемического генеза судорог. Развитие гипогликемий особенно характерно для семейной глюкокортикоидной недостаточности и центральных форм гипокортицизма (вторичной и третичной надпочечниковой недостаточности).

При центральных формах гипокортицизма никогда не бывает гиперпигментаций, так как концентрация АКТГ всегда низкая. Для вторичной и третичной надпочечниковой недостаточности не характерен минералокортикоидный дефицит и, следовательно, симптомов потери соли у таких пациентов не будет. Остальные клинические признаки общие для первичной, вторичной и третичной надпочечниковой недостаточности.

Лабораторные и инструментальные исследования

Лабораторным подтверждением диагноза надпочечниковой недостаточности являются электролитные нарушения (гипонатриемия, гиперкалиемия) и данные гормональных исследований: снижение концентрации базального кортизола, альдостерона и повышение активности ренина плазмы крови. Необходимо уточнить, что исследование концентраций кортизола и альдостерона неинформативно при самой частой причине гипокортицизма в период новорождѐнности - врождѐнной дисфункции коры надпочечников (недостаточности 21-гидроксилазы). Высокое содержание предшественников кортизола за счѐт перекрѐстных реакций при используемых методах анализа может давать ложные высокие концентрации кортизола и альдостерона. При подозрении на врождѐнную дисфункцию коры надпочечников необходимо исследовать содержание промежуточных продуктов стероидогенеза, характерных для каждой из форм этого заболевания (см. раздел «Врождѐнная дисфункция коры надпочечников»).

Определение концентрации базального кортизола

При обследовании детей старшей возрастной группы с подозрением на гипокортицизм первым шагом должно быть определение концентрации базального кортизола в плазме крови. Это исследование необходимо

проводить рано утром в 6.00-8.00 часов, что соответствует физиологическому пику секреции глюкокортикоидов. Концентрация кортизола в плазме крови менее 80 нмоль/л подтверждает наличие гипокортицизма, 80-150 нмоль/л - подозрительна на гипокортицизм, более 500 нмоль/л - исключает гипокортицизм.

Исследование содержания свободного кортизола в суточной моче может оказаться более информативным, так как в этом случае будут оценивать ещѐ и интегральную секрецию кортизола.

Одновременно с определением концентрации кортизола необходимо исследовать содержание электролитов крови и активность ренина плазмы, которые служат лабораторными критериями минералокортикоидной недостаточности.

Стимуляционный тест с АКТГ

При подозрении на надпочечниковую недостаточность следующим этапом диагностики должен стать стимуляционный тест с АКТГ.

Общепринятой признана короткая проба с АКТГ. Исходно берут кровь для определения концентрации кортизола, после чего внутривенно вводят 250 мкг тетракозактида (синтетического аналога АКТГ) в 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида, продолжительность инфузии составляет 2 мин. Затем через 30 и 60 мин берут кровь для повторного определения концентрации кортизола. В норме содержание кортизола на стимуляции превышает 500 нмоль/л. При первичной надпочечниковой недостаточности реакция на стимуляцию отсутствует или снижена, концентрация кортизола меньше 500 нмоль/л. При вторичной надпочечниковой недостаточности у большинства больных реакция на АКТГ отсутствует или снижена. Исключение составляют пациенты с недавно развившимся центральным гипокортицизмом.

При отсутствии препаратов АКТГ короткого действия возможно проведение аналогичной пробы с пролонгированными формами тетракозактида («Синактен-депо»). После внутримышечного введения 1 мл препарата кровь для определения концентрации кортизола берут через 10 и 24 ч. Результаты оценивают аналогично результатам теста с АКТГ короткого действия.

Вышеописанные методы исследования позволяют подтвердить наличие у пациента надпочечниковой недостаточности. Следующим шагом необходимо дифференцировать первичную надпочечниковую недостаточность от центральных форм. С этой целью показано исследование базальной концентрации АКТГ в плазме крови.

Определение базальной концентрации АКТГ

При первичной надпочечниковой недостаточности концентрация АКТГ превышает 100 пг/мл, тогда как при вторичной надпочечниковой недостаточности содержание АКТГ снижено или находится в пределах нормы.

Диагностика и дифференциальня диагностика

У новорождѐнных и детей младшего возраста первичная надпочечниковая недостаточность имеет яркие клинические признаки за счѐт быстрого прогрессирования симптомов потери соли в сочетании с гиперпигментацией. Большую помощь в диагностике гипокортицизма у этой группы детей оказывает подробное выяснение семейного анамнеза и наличие сопутствующей патологии, характерной для различных нозологических форм (повторных случаев заболевания в семье, ранней смерти детей в младенчестве при сходной клинической картине).

Лечение

Заместительную терапию проводят глюко- и минералокортикоидами (в зависимости от формы).

Заместительная терапия глюкокортикоидами

Препаратом выбора у детей служит гидрокортизон - аналог природного гормона надпочечников кортизола. Физиологическая секреция кортизола у детей и подростков в среднем составляет 6-8 мг/м2/ сут. Доза заместительной терапии гидрокортизоном с учѐтом всасывания и метаболической биодоступности при пероральном приѐме будет составлять 10-12 мг/м2/сут, равномерно разделѐнных на три приѐма.

Индивидуальная потребность в этом препарате у различных пациентов колеблется от 5 до 20 мг/м2/сут. Подбор адекватной дозы глюкокортикоидов проводят в первую очередь на основании клинической картины. При недостаточной дозе гидрокортизона у больных отмечают слабость, гиперпигментацию, постуральную артериальную гипотензию, повышенную чувствительность к инфекционным заболеваниям и, кроме того, существует риск развития ночной гипогликемии. К признакам передозировки глюкокортикоидов относят торможение темпов роста и скелетного созревания, избыточную прибавку массы тела, появление стрий на коже, повышение АД и остеопороз. Многих побочных эффектов можно избежать, заменив короткоживущий гидрокортизон на препарат с длительным сроком действия (преднизолон, дексаметазон). Лабораторным критерием адекватности дозы глюкокортикоидов служит нормализация концентрации АКТГ в сыворотке крови.

Заместительная терапия минералокортикоидами

Терапию минералокортикоидами проводят больным с первичной надпочечниковой недостаточностью и изолированным гипоальдостеронизмом. Назначают препарат флудрокортизон в дозе 0,05-0,2 мг/сут. Ориентироваться в подборе дозы заместительной терапии, как и в случае с глюкокортикоидами, необходимо на клиническую картину. При недостатке минералокортикоидов у больных отмечают низкое АД, повышенную потребность в соли, тахикардию, у грудных детей - срыгивания. Лабораторными критериями минералокортикоидной недостаточности будут повышение концентрации ренина и склонность к гиперкалиемии. К симптомам передозировки препарата относят артериальную гипертензию, брадикардию, замедление скорости роста и подавление активности ренина плазмы крови.

Повышение дозы флудрокортизона может потребоваться летом у пациентов, проживающих в условиях жаркого климата, в связи с тем, что недостаток альдостерона приводит к повышенному выведению натрия через потовые железы. Грудным детям в дополнение к минералокортикоидам обычно необходимо добавление к пище хлористого натрия или поваренной соли (1-2 г/сут).

Эндогенная секреция кортизола у здоровых людей повышается в случаях интеркурентных заболеваний и оперативных вмешательств.

Пациентам с надпочечниковой недостаточностью необходимо увеличивать дозу глюкокортикоидов в 2-3 раза равномерно в течение суток в случае инфекционного заболевания с лихорадкой или при проведении травматичных медицинских процедур (экстракции зуба, ФЭГДС, профилактических прививок). При невозможности перорального приѐма препаратов необходимо внутримышечное или внутривенное введение гидрокортизона в увеличенной дозе. Дозу минералокортикоидов оставляют неизменѐнной.

Залогом успешной терапии надпочечниковой недостаточности является обучение пациента и его родителей правилам коррекции дозы препаратов. Каждый пациент должен иметь при себе идентификационную карту с указанием диагноза, получаемой терапии и телефона медицинского учреждения, где его наблюдают.

Терапия адреналового криза

При декомпенсации заболевания у пациентов с гипокортицизмом лечебные мероприятия необходимо начинать незамедлительно. В первую очередь усилия врача должны быть направлены на коррекцию водно-электролитных нарушений. Проводят массивную инфузионную терапию растворами натрия хлорида 0,9% и глюкозы 5-10% из расчѐта 450 мл/м2 в течение первого часа, затем по 3000 мл/м2/сут. Одновременно внутривенно вводят гидрокортизон в дозе 2-5 мг/кг каждые 4 часа. После достижения стабильного состояния и коррекции электролитных нарушений больного переводят на пероральный приѐм гидрокортизона и добавляют к терапии флудрокортизон.

Прогноз

При своевременной диагностике и адекватном лечении возможно достижение нормальных продолжительности и качества жизни.

ОСТРАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Острая надпочечниковая недостаточность, или аддисонический криз, - неотложное, опасное для жизни состояние, характеризующееся гемодинамическими и метаболическими нарушениями на фоне резкого снижения концентрации гормонов коры надпочечников (глюко- и минералокортикоидов).

Этиология

Острая надпочечниковая недостаточность может быть обусловлена как первичным поражением надпочечников, так и нарушениями гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой регуляции (дефицит кор- тикотропин-рилизинг гормона или АКТГ после хирургических вмешательств в гипоталамогипофизарной области, при гипофизарном нанизме).

Нередко адреналовый криз относят к дебюту ранее не установленной хронической надпочечниковой недостаточности, проявившей себя в стрессовой для организма ситуации. У пациентов, страдающих хронической надпочечниковой недостаточностью любой этиологии, может возникать острая декомпенсация заболевания с развитием адреналового криза на фоне неадекватной заместительной терапии, острых интеркуррентных заболеваний, хирургических вмешательств, стресса.

Однако существуют также причины внезапного развития деструкции коры надпочечников, к которым относят тромбоэмболию, тромбоз надпочечниковых вен, геморрагический инфаркт, септический некроз, токсическое поражение. К факторам риска развития острой надпочечниковой недостаточности относят хирургические вмешательства, ожоговые травмы, сепсис любой этиологии, массивную антикоагулянтную терапию и коагулопатии различного генеза. Синдром Уотерхауса-Фридерихсена был описан как двустороннее кровоизлияние в надпочечники на фоне менингококцемии. В группу высокого риска входят пациенты с хроническими заболеваниями, сопровождающимися коагулопатией (СКВ, геморрагические васкулиты, АФС и др.).

У пациентов, получающих высокие лечебные дозы глюкокортикоидов, также может развиться острая надпочечниковая недостаточность при внезапной отмене или резком снижении дозы препаратов. К ятрогенным причинам адреналового криза относят осложнения лечения гиперкортицизма (болезни или синдрома Иценко-Кушинга): после адреналэктомии или аденомэктомии, а также на фоне лекарственной терапии блокаторами стероидогенеза (аминоглутетимид, кетоконазол, митотан).

Клиническая картина

Клиническая картина острой надпочечниковой недостаточности не зависит от причин еѐ возникновения. Более того, еѐ симптомы неспецифичны и присущи многим неотложным состояниям, что значительно затрудняет своевременную диагностику в условиях ургентной ситуации.

Гемодинамические нарушения характеризуются резкой артериальной гипотензией вплоть до сосудистого коллапса, тахикардией, акроцианозом, анурией. Повторная рвота, частый жидкий стул, боль в животе имитируют симптомы «острого живота» или ПТИ. Неврологические нарушения, включающие головную боль, менингеальные симптомы, судороги, острый психоз, супор и кому, могут быть обусловлены как интеркуррентным или фоновым заболеванием, так и гипогликемией в результате острого дефицита глюкокортикоидов.

Ни один из этих симптомов не является строго патогномоничным для острой надпочечниковой недостаточности. Они могут присутствовать в любом сочетании и выражаться в различной степени.

Диагностика

Клиническая диагностика острой надпочечниковой недостаточности при отсутствии указаний в анамнезе на хроническое заболевания надпочечников часто бывает затруднительна в критической ситуации, поэтому необходимо тщательно расспросить пациента или его близких о возможных факторах риска развития адреналового криза.

Лабораторная диагностика в условиях неотложного состояния, требующего незамедлительной коррекции, также весьма ограничена. К основным лабораторным маркѐрам относят повышенное содержание калия, низкие концентрации натрия и глюкозы крови. Образцы крови для исследования содержания кортизола, АКТГ и активности ренина плазмы должны быть взяты, однако терапию необходимо начинать, не дожидаясь результатов.

Изменения на ЭКГ отражают метаболические нарушения, в частности гиперкалиемию, и представлены высоким зубцом Т, замедлением атриовентрикулярной проводимости с расширением зубца Р, удлинением интервала S-Т и расширением комплекса QRS.

Лечение

Лечение острой надпочечниковой недостаточности необходимо начинать незамедлительно при малейшем подозрении на еѐ наличие. Учитывая высокую летальность в первые сутки от начала развития адреналового криза и обратимость возможных осложнений от массивной кратковременной терапии глюкокортикоидами, не стоит опасаться гипердиагностики.

Необходимо немедленно установить катетер в центральную вену, чтобы обеспечить условия для внутривенных вливаний. После забора образцов крови для биохимического и гормонального исследований тут же необходимо приступить к введению глюкокортикоидов и 0,9% раствора натрия хлорида с целью коррекции гемодинамики. Среди глюкокортикоидных препаратов предпочтение отдают гидрокортизону. Вначале внутривенно струйно вводят 100 мг гидрокортизона, затем под контролем содержания калия, натрия и АД следует продолжить капельное введение гидрокортизона. Доза гидрокортизона может доходить до 1000 мг в первые сутки лечения. Введение минералокортикоидов считают нецелесообразным ввиду минералокортикоидной активности гидрокортизона. Кроме того, масляный раствор дезоксикортона («Дезоксикортикостерона») реализует свой эффект лишь спустя несколько часов после внутримышечного введения. Терапию

глюкокортикоидами осуществляют на фоне массивной регидратации. За первые сутки может быть введено от 2 до 3 литров 0,9% раствора натрия хлорида под контролем гемодинамических показателей и содержания электролитов.