Бессонница.

Бессонница является широко распространенным симптомом, причиной которого может быть целый ряд состояний. Перед назначением снотворного препарата в симптоматических целях следует тщательно исследовать характер бессонницы. Необходимо определить начало, продолжительность и природу нарушения сна, изучить соматический и психиатрический анамнез, уделяя особое внимание употреблению медикаментозных препаратов, кофеина, алкоголя и других веществ, а также провести общий осмотр и оценить психический статус больного. Хотя бессонница часто рассматривается как идиопатический процесс или как реакция на кратковременное стрессовое воздействие, проблемы со сном могут быть связаны с тяжелым соматическим или психическим заболеванием, например депрессией или алкоголизмом, или специфическим нарушением сна (табл. 5.5). Бессонница в течение нескольких дней чаще всего вызывается болями, ситуационной тревогой, стрессом или применением наркотических или лекарственных препаратов. Бессонница, длящаяся более 3 недель, скорее всего представляет собой вторичное проявление соматического или психического заболевания.

Таблица 5.5. Причины бессонницы

Соматические заболевания

Боль

Нарушения дыхания, например хронический кашель или пароксизмальная ночная одышка

Ночная стенокардия

Гипертиреоз

Эзофагальный рефлюкс, диарея и другие нарушения пищеварения

Никтурия

Бессонница, связанная с приемом лекарственных средств и алкоголя

Хронический алкоголизм

Прием алкоголя перед сном

Употребление кофеина и других психостимуляторов

Прекращение приема алкоголя, успокаивающих препаратов или наркотиков

Прекращение приема снотворных препаратов

Акатизия, вызванная нейролептиками

Прием СИОЗС, бупропиона** или транилципромина*

Психические заболевания

Депрессия

Мания

Тревожные расстройства (включая посттравматическое стрессовое расстройство)

Дементные расстройства, особенно сопровождаемые делирием

Специфические нарушения сна

Апноэ во сне (обструктивное или центральное)

Ночная миоклония

Синдром беспокойных ног

Бессонница, связанная с окружающей обстановкой

Изменение обстановки сна

Стрессовые ситуации

Беспокойство по поводу засыпания

Перелеты со сменой часовых поясов

* — Транилципромин является необратимым ингибитором МАО, не зарегистрированным в России. Все препараты этого механизма действия способны вызывать бессонницу. — Прим. ред.

** — Бупропион — антидепрессант с преимущественно дофаминергическим влиянием, в силу этого обладающий выраженным психостимулирующим компонентом действия, в России не зарегистрирован. — Прим. ред.

Идиопатическая бессонница.

Для эффективного симптоматического лечения кратковременной бессонницы применяют золпидем, залеплон⁶⁵, бензодиазепины и тразодон. Однако данные препараты следует назначать только после следующих мероприятий общего характера:

1. Больному рекомендуется прекратить принимать на ночь алкоголь или психостимуляторы, например кофеин.

2. Следует отменить препараты, принимаемые не по назначению врача или в завышенных дозах.

3. Больной не должен спать днем.

4. В спальне должно быть достаточно темно и тихо.

5. Важно постараться выявить и устранить возможные стрессовые факторы.

6. Не следует проявлять чрезмерную озабоченность по поводу сна, поскольку это может усиливать бессонницу.

Бензодиазепины следует назначать в малых дозах и принимать не более 2 недель. При продолжительной бессоннице, для которой не выявлено первичных соматических или психических причин, бензодиазепины можно принимать более длительно, но при этом необходимо сопоставить преимущества (эффективность) и недостатки (риск развития зависимости, психомоторных нарушений и эмоциональной нестабильности) терапии.

Основное преимущество снотворных препаратов — уменьшение фрагментации ночного сна. Бензодиазепины обладают целым рядом эффектов, которые сложно интерпретировать: они подавляют парадоксальную (REM) фазу сна, удлиняют интервалы между парадоксальными фазами, удлиняют 2 фазу сна и укорачивают 1, 3 и 4 фазы. Флуразепам, темазепам, триазолам, квазепам, эстазолам⁶⁶ и небензодиазепиновый препарат золпидем предназначены специально для лечения бессонницы, хотя, как уже говорилось, у бензодиазепиновых снотворных нет особенностей, принципиально отличающих их от других бензодиазепиновых препаратов, например от диазепама. За пределами Соединенных Штатов в качестве снотворных используются и другие бензодиазепиновые препараты, например бротизолам, лопразолам, лорметазепам⁶⁷ и нитразепам. Небензодиазепиновый препарат золпидем практически не меняет нейрофизиологическую структуру сна. Возможно, это связано с профилем его взаимодействия с бензодиазепиновыми рецепторами.⁶⁸

Стандартная доза флуразепама, вызывающая снотворный эффект у здоровых взрослых, составляет 30 мг, хотя в некоторых случаях достаточно 15 мг. Учитывая риск кумуляции, пожилым больным не следует принимать флуразепам и квазепам дольше нескольких дней. В этом случае предпочтительнее прием темазепама по 15 мг. Триазолам принимается на ночь по 0,125-0,25 мг (у пожилых — по 0,125 мг). Золпидем выпускается в таблетках по 10 мг, но пожилым и некоторым взрослым достаточно принимать половинную дозу.

При выборе бензодиазепинового препарата важную роль играют два фактора — быстрота действия и период полувыведения. Для больных, жалующихся на плохое засыпание, особенно важным является фактор скорости действия препарата. Быстродействующие препараты диазепам и флуразепам достигают максимальной концентрации в плазме крови через 0,5-1,0 час после приема. Триазолам (максимальный уровень — через 1,3 часа) и квазепам (через 1,5 часа) всасываются со средней скоростью. Темазепам действует медленно, достигая максимальной концентрации только через 3 часа после приема, поэтому он менее пригоден для бессонницы с затрудненным засыпанием и его следует принимать за час до отхода ко сну. Для лучшего всасывания все бензодиазепиновые препараты следует принимать на пустой желудок.

Другой важный фактор при выборе бензодиазепинов — период полувыведения. При метаболизме флуразепама образуется долгоживущий метаболит N-дезалкилфлуразепам (рис. 5.2), который достигает максимальной концентрации примерно через 10 часов после приема препарата. Если флуразепам принимается на ночь в течение двух недель, этот метаболит, период полувыведения которого составляет 50-160 часов (у пожилых более 200 часов), накапливается в концентрациях, в 7-8 раз превосходящих его максимальную концентрацию при однократном приеме. Несмотря на то, что лишь 3,5% N-дезалкилфлуразепама находится в свободном состоянии (не связан с белком), через 2 недели он вносит значительный вклад в фармакодинамическую активность. При частом приеме этот метаболит может составлять большую часть от общей концентрации препарата в плазме крови.

У препаратов с длительным периодом полувыведения есть два преимущества: они могут предотвращать раннее пробуждение и уменьшать дневную тревогу. Однако возможны такие побочные явления, как остаточная дневная сонливость, когнитивные нарушения и взаимодействия с другими средствами, угнетающими ЦНС, например с этиловым спиртом. С возрастом накопление препарата в организме усиливается, и может развиваться интоксикация или делирий. Поэтому пожилым не рекомендуется многократно принимать препараты с длительным периодом полувыведения, такие как флуразепам, квазепам или диазепам.

Бензодиазепины кратковременного действия не кумулируют в организме, но после их отмены бессонница может возобновляться, особенно если данные препараты (например, триазолам, алпразолам или лоразепам) принимались несколько ночей подряд. При этом минимальный период, необходимый для появления симптомов отмены, может составлять всего несколько дней. Симптомы отмены могут возникать при приеме на ночь 0,5 мг триазолама и реже при приеме 0,25 мг. В первую или вторую ночь после отмены бензодиазепинов кратковременного действия больные отмечают трудности с засыпанием, а общее время бодрствования может увеличиваться. В первую ночь после отмены триазолама, принимаемого по 0,5 мг, общая продолжительность сна может сократиться на 25%. Такой рецидив, ошибочно принятый за возобновление хронической бессонницы, может стимулировать длительное применение бензодиазепинов и усиливать риск развития зависимости. Кроме рецидивов, возникающих после отмены препарата, триазолам вследствие очень короткого периода полувыведения может вызвать нарушение сна в течение ночи, например раннее пробуждение и симптомы тревоги по утрам. Побочные эффекты могут возобновляться, даже если триазолам был изначально неэффективен для лечения бессонницы. При приеме темазепама и препаратов с длительным периодом полувыведения, например флуразепама, рецидивы бессонницы встречаются реже: не раньше чем на 4-10 ночь после отмены препарата. Предполагалось, что бессонница будет возобновляться при приеме золпидема и залеплона, препаратов с коротким периодом полувыведения. Однако, благодаря большей селективности этих препаратов, рецидивы бессонницы возникают реже, чем ожидалось.

Барбитураты, такие как секобарбитал, фенобарбитал и амобарбитал, а также родственные им соединения глутетимид и этхлорвинол не применяют для лечения бессонницы, поскольку они могут вызывать зависимость и опасны при передозировке.⁶⁹ Среди барбитуратоподобных препаратов наиболее безопасным считается хлоралгидрат. Случаи злоупотребления им относительно редки. Этот препарат до сих пор используется некоторыми врачами как альтернатива бензодиазепинам. У больных с резистентностью к бензодиазепинам, злоупотреблением алкоголем или седативно-снотворными препаратами в анамнезе иногда используются седативные антигистаминные препараты. Однако по сравнению с бензодиазепинами они менее эффективны для улучшения засыпания, вызывают заторможенность и антихолинергические побочные эффекты в течение дня. Чаще всего используется дифенилгидрамин (димедрол) по 50 мг (от 25 до 100 мг). Период полувыведения этого препарата находится в диапазоне 3,4-9,3 часа. Гидроксизин (атаракс) с периодом полувыведения 7-20 часов и доксиламин (донормил) с периодом полувыведения 4-12 часов также иногда используются в качестве снотворных. Все седативные антигистаминные препараты обладают сильным холинолитическим действием. Следует соблюдать осторожность при их сочетании с другими антихолинергическими соединениями, а также при применении у пожилых больных. Седативные трициклические антидепрессанты амитриптилин и доксепин, а также нетрициклический препарат тразодон также могут применяться при лечении первичной бессонницы, но в меньших дозах, чем при лечении депрессии. По сравнению с бензодиазепинами, их эффективность и развитие тахифилаксии⁷⁰ изучены плохо, однако обнаружено, что их применение безопасно при бессоннице с апноэ. Недостатками трициклических антидепрессантов являются сильная антихолинергическая активность, опасность передозировки и кардиотоксические явления (см. главу 3). В некоторых исследованиях было показано, что тразодон эффективнее плацебо при лечении бессонницы, вызванной СИОЗС или бупропионом. Седативные антидепрессанты миртазапин и нефазадон эффективны при бессоннице, сопровождающей депрессию.