5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Шизофрения_мултидисц_исследование

и приступообразно-прогредиентная ближе к непрерывной — переходом от непрерывного течения к приступообразному.

В качестве элементов были приняты характеристики электрической активности мозга в диапазонах Д-, 0-, а-, (3-колебания: их частота, ампли­ туда, выраженность и пространственное распределение. В число элемен­ тов включены также характеристики специальных видов активности: пароксизмальные разряды, острые волны, комплексы пик-волн и пр., а также реактивные изменения ЭЭГ. Список элементов был образован 146 характеристиками. Эти 146 характеристик для удобства ввода в ЭЦВМ и вывода результатов были разделены на 33 признака от 2 до 7 градаций в каждом. Каждая градация конкретного признака в дальнейшем имено­ валась симптомом. Каждый симптом в отдельности не имел самостоятель­ ного значения с точки зрения основной функции рассматриваемых •систем — дифференцировать непрерывную и периодическую форму болез­ ни. Ни один из симптомов не позволял сам по себе классифицировать больных первого и второго классов.

Для определения связей и построения системы был использован алго­ ритм выбора систем минимального количества информативных и статисти­ чески достоверных сочетаний симптомов, которые позволяли бы дифферен­ цировать один класс от другого. Особенностью алгоритма являлось при­ менение эвристических правил, резко сокращающих количество просма­ триваемых симптомосочетаний.

При попытке отбора дифференцируемых симптомосочетаний возникает два основных затруднения. Первое заключается в необходимости выделе­ ния существенных симптомосочетаний на фоне случайных флюктуаций, вызванных ограниченным объемом выборки. Второе затруднение вызвано быстрым ростом количества исследуемых сочетаний при увеличении глу­ бины сочетаний, так как количество возможных сочетаний определяется формулой:

m

2 ^ ,

Х—1

где п — число признаков, 1 — максимальное число значений (градаций) признака, m — максимальная глубина сочетаний.

Первую трудность можно было бы легко преодолеть, потребовав высо­ кой статистической достоверности результатов, однако при этом мы риско­ вали бы потерять существенные, но мало распространенные сочетания. Поэтому был принят компромиссный критерий отбора, основанный на •одновременном использовании статистической достоверности отношения правдоподобия в форме:

где Pi и Р2 — относительные частоты появления сочетания в первом

иво втором классах. Последняя формула была использована в работах

П.Е. Кунина (1968).

Для сокращения числа исследуемых сочетаний и упрощения интер­ претации окончательных результатов выполнялся предварительный ана­ лиз симптомов и устранение тех из них, которые имеются почти у всех

334

объектов независимо от класса или сильно коррелируют друг с другом. Алгоритм дальнейшего анализа опирается на то, что множество всех воз­ можных сочетаний представляется в виде вершин изолированных древо­ видных графиков, упорядоченных таким образом, что k-граф имеет сле­ дующее количество вершин:

Основным средством сокращения количества сочетаний является орга­ низация их отбора по структуре древовидного графа с отсечением неперс­ пективных ветвей. Для этого использовались три группы критериев отсе­ чения: критерии, основанные на характеристиках текущей вершины; критерии, использующие изменения характеристик при переходе от пред­ шествовавшей вершины к текущей; критерии, определяемые путем обрат­ ного просмотра всего пути от текущей вершины к начальной. Основным критерием второй группы являлось требование неубывания информатив­ ности сочетаний при движении по ветви, т. е. при увеличении глубины сочетания.

Наконец, к симптомосочетанию предъявлялся системный критерий отбора, требовавший, чтобы включение нового сочетания в уже отобран­ ную систему симптомосочетаний повышало общую информативность этой системы.

При использовании систем симптомосочетаний в целях автоматической классификации для каждого больного вычислялся весовой коэффициент (ВК), равный алгебраической сумме информативности всех сочетаний, которые имеются в описании больного (линейное решающее правило). В зависимости от знака ВК больного можно отнести к первому или вто­ рому классу.

Машинный анализ с максимальной глубиной сочетаний по 4 симптомам потребовал 50 минут на быстродействующей ЭЦВМ. В результате этого было выделено 45 симптомосочетаний — 16 для первого и 29 для второго классов. Все сочетания первого класса были образованы из 4 различных симптомов в каждом. Среди симптомосочетаний второго класса 4 были образованы сочетаниями по 2 симптома, 12 — сочетаниями по 3 симптома и 13 —■сочетаниями по 4 симптома.

Таким образом, был выполнен переход от исходной системы симптомов (списка), индифферентной по отношению к форме течения болезни, к систе­ ме симптомосочетаний, дифференцирующих эти формы течения. Однако существовало описание, что любые два класса, образованные случайным разделением общего количества больных, позволят создать системы сочетаний, обеспечивающие классификацию. Для контроля были искус­ ственно созданы два класса, каждый из которых содержал равное коли­ чество формальных описаний электрической активности мозга больных непрерывной и периодической формами шизофрении. Результаты при­ менения программ отбора сочетаний к опытным и контрольным классам оказались следующие (табл. 29).

332

Таблица 29

Результаты машинной классификации опытных и контрольных классов с помощью систем симптомосочетаний

Эти результаты показывают, что исходная система ЭЭГ-симптомов обладает свойством, которое можно назвать статистической анизотроп­ ностью системы симптомов на множестве формальных описаний ЭЭГ боль­ ных. Свойство статистической анизотропности свидетельствует о том, что в полученных системах сочетаний отражены свойства реальных систем электрической активности и что эти системы связаны с формой течения заболевания.

Исходные классы непрерывной и приступообразной шизофрении не были однородными и каждый из них, как это было описано, состоял из трех клинических групп. Анализ распределения весового коэффициента (ВК) каждого больного, входящего в эти клинические группы, выявил определенную закономерность. Оказалось, что значения средних ВК каждой клинической группы ранжируются в том же порядке, в котором ранжируются эти группы при переходе от непрерывной шизофрении к периодической. Почти все случаи отказов и ошибок произошли в груп­ пах с промежуточной формой течения (табл. 30).

Таблица 30

Распределение весового коэффициента (ВК) в клинических группах, входящих в первый (I) и второй (ii) классы

Так как весовой коэффициент тем больше, чем больше у больного соче­ таний данного класса и чем выше информативность каждого из этих сочетаний, то можно видеть, что при переходе от групп с непрерывным течением болезни к группам с приступообразным ВК постепенно умень­ шается, а затем начинает увеличиваться (с обратным знаком). Наимень­ шей информативностью обладают ЭЭГ больных промежуточных групп. Эта связь была также проверена путем вычисления коэффициентов ран­ говой корреляции по Спирмену (р = 0,83) и Кендалу (т = 0,71).

333

Поскольку в первом классе преобладали мужчины (74%), а во втором классе женщины (76%), нельзя было исключить влияние пола на форми­ рование систем и распознавание классов. При исключении 26% ЭЭГ жен­ щин из первого класса и 24% ЭЭГ мужчин из второго класса шкала весо­ вых коэффициентов по группам сохраняла ту же тенденцию (табл. 30, см. BKi и ВК2 соответственно). Кроме того, признак пола, как показал специальный анализ, не влияет в случаях ошибок и отказов от классифи­ кации. Таким образом, распределение больных по полу не оказывало существенного влияния на классификацию по течению заболевания.

В результате создания двух моделей систем симптомосочетаний (ЭЭГсиндромов) и проведения с их помощью дифференциальной диагностики было показано, что в ЭЭГ содержится информация, адекватно отражающая клинические характеристики психического заболевания. Следовательно, была показана существенная связь между психическим и нейрофизиоло­ гическим уровнем, т. е. адекватность электроэнцефалографического метода для исследования психических процессов. Однако эта связь существует не на уровне отдельных конкретных проявлений электрической активно­ сти, а на определенном уровне ее интеграции.

Проведенный системно-структурный анализ позволил осуществить так называемое сжатие информации, минимизацию и выделение существенных симптомов и их взаимосвязи. В данном исследовании из всего многообра­ зия симптомосочетаний, которые могли быть образованы из 146 симпто­ мов, в результате анализа отобраны всего 45 высокоинформативных, в которые вошло 36 наиболее значимых симптомов. Это весьма важно для дальнейшего физиологического анализа механизмов явления и избавляет от потери информации при априорной минимизации входных данных.

Полученные результаты позволяют развивать работу в двух направле­ ниях: прикладном дифференциально-диагностическом и в исследовании нейрофизиологических механизмов заболевания. Первый, прикладной, аспект интересен тем, что позволяет автоматизировать оценку состояний, например работоспособности и утомления, реакций нервной системы в сложных или экстремальных условиях, осуществлять профессиональ­ ный отбор в широком смысле этого слова. Второй, исследовательский, аспект также открывает новые возможности. Одна из таких возможностей заключается в том, что при выделении существенных признаков (симпто­ мов) физиологический анализ может быть направлен именно на выясне­ ние роли этих признаков и их сочетаний, а не случайных или априорно выбранных признаков. Как всякий формализованный анализ, он дает возможность объективной проверки и, следовательно, обеспечивает дока­ зательность получаемых результатов.

Все работы, выполненные в нашей лаборатории и описанные в настоя­ щей главе, были посвящены исследованию гипотезы, заключающейся в следующем: мозг представляет собой целостную функциональную систе­ му, отдельные части которой взаимосвязаны между собой на основе вероят­ ностных закономерностей. Эта система обеспечивает адаптивное поведение организма. При шизофрении происходит нарушение или изменение харак­ теристик этой системы.

Из этой рабочей гипотезы следуют конкретные методические приемы, которыми мы пользовались в нашей работе (рис. 27).

Можно представить, что какие-то условия, ситуация или параметр внешнего раздражителя, воздействуя на мозг, вызывают реакцию не только самого мозга, которую мы можем регистрировать электрофизиологическими методами, но и ряд других ответов организма в целом. Это

334

Рис. 27. Принципиальная структура нейрофизиологического эксперимента (описа­ ние в тексте).

могут быть поведенческие и психологические реакции, а в условиях пато­ логии — отдельные симптомы заболевания.

Современная экспериментальная техника позволяет регистрировать различные характеристики электрической деятельности мозга. Реги­ стрируемые переменные выбираются с учетом характера раздражителя, предполагаемой заинтересованности структур или максимального охвата корковых областей.

Ответ организма может быть также зарегистрирован количественно в виде поведенческих, психологических, клинических и других харак­ теристик.

Во всех нейрофизиологических исследованиях нас прежде всего инте­ ресует связь электрофизиологических данных с клиническими. Как пра­ вило, это делается путем сопоставления тех и других характеристик между собой. Но в этом случае мы должны быть уверены, что выбранные электрофизиологические характеристики являются существенными и отражают необходимые характеристики данного клинического признака. Такой уверенности у нас нет. В значительной степени такой метод анализа осно­ вывается на случайном выборе и случайном сравнении различных пере­ менных между собой. Можно избрать другой путь: составив представление о характере электрической активности и о характере патологического процесса, сопоставить между собой сформулированные нами заключенияконцепции. На схеме условно этот уровень анализа обозначен как «кон­ цепция»: функциональная организация электрической активности, высшая нервная деятельность, клиническая характеристика больных. Этот путь закономерен, но обладает и большим недостатком — отсутствием количе­ ственного выражения и невозможностью строго объективно сопоставить концепции между собой, так как концепция в общем виде представляет собой субъективную интерпретацию наблюдаемых явлений.

Есть иной путь для сопоставления различных переменных между собой. Прежде всего в пределах одного класса переменных, например пере­ менных электрической активности мозга, проводится их сопоставление, корреляция, выясняется связь и взаимодействие их между собой, опре­

335

деляется так называемая система координации. Эта система координации отражает обобщенный феномен, стоящий над конкретными переменными, и представляет собой модель системной организации электрических процессов. Проделав такую же операцию в другом классе переменных, мы также можем получить подобную систему координации. Для клини­ цистов такой подход к исследованию был известен издавна и широко используется — это синдром. На основе выделенных симптомов заболе­ вания формируется система наиболее информативных, устойчивых и зако­ номерных признаков состояния. По аналогии с клиническим представле­ нием мы можем условно назвать систему координации электрофизиологических признаков электроэнцефалографическим синдромом. И в этом случае он будет показывать наиболее устойчивую систему признаков, характерную для данного состояния мозга.

Этот методический подход, как мы пытались показать в описанных выше работах, может оставаться строго объективным и основываться на чисто количественных критериях. Получив систему координации в разных классах явлений, которые мы регистрируем, мы можем, пользуясь мате­ матическими способами, сопоставить между собой выделенные системы координации. В этом случае мы сопоставляем между собой не конкретные переменные, а созданные нами модели систем, которые, как это можно было видеть, в значительной степени соответствуют реально существую­ щим. Таким образом, мы можем получить общую систему, отражающую связь и взаимодействие различных характеристик организма при данных условиях или при данном виде патологии.

Выделение ЭЭГ-синдромов позволяет оценить существенные и второ­ степенные признаки различных сторон деятельности организма и, таким образом, дает возможность сократить имеющийся у нас объем информации до уровня необходимой. Определив необходимый набор признаков-пере­ менных, определяющих данное состояние, мы можем эти признаки избрать для сочетания в смешанной системе координации (существенные признаки нейрофизиологические, психологические, клинические и др.).

Изучение внутренней структуры ЭЭГ-синдрома, связи признаков между собой подведет нас ближе к пониманию нейрофизиологических механиз­ мов тех или иных психических заболеваний, что по существу является основной задачей клинической нейрофизиологии. При достаточной очерченности и изученности ЭЭГ-синдромов можно рассчитывать также использовать эту систему в качестве реального диагностического под­ спорья.

Если мы будем иметь возможность расширить ЭЭГ-синдром за счет психологических, биохимических, общефизиологических признаков исоче­ тать это с некоторыми наиболее информативными клиническими призна­ ками, то в этом случае данный синдром получает общеклиническую значи­ мость. Первые результаты, полученные при изучении ЭЭГ-синдромов, показывают, что такая возможность является реальной и перспективной.

ELECTRICAL BRAIN ACTIVITY

К. К . Monakhov

The study of the brain activity in schizophrenia was based on the assumption that the main difference between a normal and pathological activity lies in the disturbance of the systemic organization of electrical procession in mental disorders. One of the criteria for the assessment of the systemic brain activity was the so-called phenomenon of spacial synchronization, i.e. phasic correlations of similar bioelectrical processes in the diffe-

336

rent functional zones of the brain cortex. It was established that the spacial synchronization of electrical activity reflects a whole systemic brain activity is a distinct indicator of a functional state and reflects the features of brain activity in normal and pathological conditions. It was also demonstrated that there is a positive connection between the level of spacial synchronization, a prevalence of excitative (or inhibitive) processes and a domi­ nant of positive (or negative) symptoms in the clinical picture of the disease.

A characteristic of systemic brain activity may be based not only on the similarity of bioelectrical processes in the different functional brain areas, but on a regular and stable combination of different electrical processes. With the aid of a mathematical analysis of 200 patients it was possible to eliminate stable and informative combinations of EEG signs which a reliability exceeding twice the random samples allowed to recognized the belonging of a EEG tracing to one of the clinical classes (schizophrenia, epilepsy, organic brain lesion, etc.). The author used the algorphythm of computer diagnostics which allowed on the basis of previously distinguished 146 characteristics of the EEG create 45 formal conductions of EEG signs and with their aid provide a differential diagnosis between the group of sluggish and attack-like schizophrenia. The percent of recognition constituted 83, the errors amounted to 4% and 13% were the refusels of dif­ ferentiation. These studies were based on some concepts of the general theory of systems. This methodological approach is similar to the clinical concept of the «syndrome». It was for this reason that the eliminated complexes of EEG-signs could be labeled as EEG syndromes. The eventual development of these studies may be the basis of a diagnostical matrix. In the methodological plan the EEG syndromes allow to approach studies of the electrical brain activity from the point of view of the theory of systems.

22 Щиаофрения

Стремительный прогресс фундаментальных исследований в области био­ логии в последние годы оказывает существенное влияние на развитие исследований в прикладных областях медицины, и в том числе в пси­ хиатрии.

Современное учение о шизофрении характеризуется все большим рас­ ширением биологических поисков сущности болезни, стремлением к пони­ манию материальных процессов, определяющих ее возникновение и разви­ тие. Конкретные биологические исследования шизофрении развиваются попутно с фундаментальными — биохимическими, биофизическими, имму­ нологическими, нейроэндокринными, нейрофизиологическими, морфологи­ ческими и другими исследованиями центральной нервной системы. Несмо­ тря на серьезные успехи, достигнутые нейробиологией, проблема эндо­ генных психозов (и в первую очередь шизофрении) еще далека от разреше­ ния, и в этой области ведутся интенсивные исследования во многих стра­ нах мира. На основе достижений нейробиологии (химии, биофизики, иммунологии и патофизиологии нервной системы) предпринимались и пред­ принимаются многочисленные попытки их интеграции с клиническими исследованиями шизофрении.

В лаборатории общей патофизиологии Института психиатрии АМН

СССР такие исследования были организованы в 1963 г. и предварительные результаты, полученные в этой области, были изложены в соответствую­ щих главах монографий «Шизофрения. Клиника и патогенез» (1969) и «Biochemistry, Schizophrenias and Affective Illnesses» (1970) l .

Кратко резюмируя предварительный этап исследований, можно заклю­ чить следующее: у больных различными формами шизофрении биологиче­ ские жидкости имеют ряд особенностей, которые сводятся к тем группам фактов: 1) мембранотропные эффекты, связанные с биологически активным фактором сыворотки крови больных шизофренией; 2) тормозящее действие биологических жидкостей больных шизофренией на развитие биологиче­ ских процессов и систем как in vivo, так и in vitro; 3) иммунологические сдвиги.

Каждая из перечисленных групп фактов и соответствующие им направ­ ления исследований в последующем получили свое развитие.

Было показано, что каждое из установленных биологических рас­ стройств коррелирует с различными клиническими параметрами шизо­ френии. Основными клиническими признаками заболевания, в которых

■

1 A. Snezhnevsky, М. Vartanyan. |Teh Forms of Schizophrenia and Their Biological Correlates. In: Biochemistry, Schizophrenias and Affective Illnesses. Baltimore, 1970, p. 1—28.

338

находили отражение различные биологические нарушения, являются: форма течения заболевания, степень тяжести развития процесса и острота состояния больного на момент исследования. Дальнейшее изучение био­ логических особенностей больных шизофренией проводилось в сравни­ тельном аспекте клинических и лабораторных данных с учетом ранее установленных клинико-биологических корреляций.

Как и прежде, все биологические исследования проводились на боль­ ных, которые не страдали соматическими заболеваниями, не получали, как минимум, в течение 3—4 недель, каких-либо медикаментозных средств и находились в одинаковых условиях клинического стационара. Кроме того, были расширены исследования родственников больных. Они обсле­ довались амбулаторно; учитывались результаты исследования только тех родственников, которые не обнаруживали каких-либо выраженных при­ знаков соматических нарушений.

Как было показано ранее, в организме больных шизофренией имеет место нарушение энергетического обмена, проявляющееся способностью сыворотки крови больных нарушать существенные механизмы превраще­ ния глюкозы в условиях in vitro, а также изменять процессы дыхания нервной ткани in vivo.

Развивая это направление исследований в последующие годы, мы исходили из данных предшествующих исследований, проведенных как в нашей лаборатории, так и зарубежными авторами. Согласно этим дан­ ным, можно считать установленным, что сыворотка крови больных шизо­ френией содержит биологически активный фактор, способный влиять на превращение глюкозы как гликолитическим, так и окислительным путем. Этот феномен, проявляющийся в превышении содержания молочной кислоты по отношению к количеству пировиноградной кислоты (повыше­ ние величины коэффициента лактат/пируват) и выявленный вначале в опытах in vitro при инкубации сыворотки крови больных с эритроцитами кур, был затем обнаружен и для ткани мозга крыс в опытах in vivo при внутривенном введении им такой сыворотки (А. И. Краснова, Н. П. Полян­ ская), что позволяет допустить принципиальную возможность нейротропного действия изучаемого сывороточного фактора в организме самих больных шизофренией. Было показано также наличие зависимости между степенью проявления исследуемого действия сыворотки крови больных и такими клиническими характеристиками шизофренического процесса, как тяжесть его течения и выраженность продуктивной психотической симптоматики, и получены данные о белковой природе и тесной связи активного сывороточного фактора с (З-глобулиновой (|3-липопротеид) фрак­ цией сыворотки крови. Установлено, что в сыворотке крови здоровых людей этот фактор содержится тоже, но в значительно меньшем количе­ стве, чем в сыворотке крови больных шизофренией (А. И. Краснова,

Д.В. Лозовский и М. И. Фактор, 1966; Д. В. Лозовский и др., 1969;

Д.В. Лозовский, 1971).

Что касается механизма действия активного фактора сыворотки крови, то по этому важнейшему вопросу до настоящего времени имеются лишь более или менее обоснованные предположения.

Так, на основании работ Durell и Ryan (1967) и Р. Р. Лидемана (1966), обнаруживших повышенную гемолитическую активность сыворотки крови больных шизофренией, а также данных В. X. Тихонова с соавторами (1967) о повреждающем действии сыворотки больных шизофренией на мембранные структуры митохондрий мозга крыс возникло предположение о том, что в основе изучаемого биохимического феномена лежит деструк-

22* 339

тивноемембранотропное действие сыворотки крови больных шизофренией.

Впользу такого предположения говорят также данные нашей лаборатории

оналичии положительной связи между гемолитической активностью сыворотки крови больных и ее способностью повышать величину отноше­ ния лактат/пируват при инкубации с эритроцитами кур (Д. В. Лозовский

идр., 1969).

В развитии этой мысли Durell и Ryan (1967), а также Д. В. Лозовский

и соавторы (1969) высказали предположение, что мембранотропное, в частности гемолитическое, действие сыворотки крови больных шизофре­ нией приводит к торможению окисления глюкозы эритроцитами кур и уси­ лению превращения глюкозы по гликолитическому пути, результатом и показателем чего и является увеличение отношения лактат/пируват. Frohman с сотрудниками (1969), также полагая, что увеличение этого коэффициента является следствием преобладания анаэробного превраще­ ния глюкозы, отрицали, однако, наличие связи между этими явле­ ниями и гемолитическим действием сыворотки крови больных шизо­ френией.

Следовательно, для выяснения вопроса о механизме увеличения коэф­ фициента лактат/пируват и связи его с мембранотропным действием сыво­ ротки крови больных было необходимо показать в прямом эксперименте, что мембранотропное влияние сыворотки крови больных шизофренией в опытах in vitro с эритроцитами кур не сводится к одному лишь повы­ шенному выходу в инкубационную среду гемоглобина. Достаточно убеди­ тельным объяснением могли бы быть увеличение в инкубационной среде активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (катализирующей обратимое пре­ вращение пировиноградной кислоты в молочную) и изменения в спектре

ееизоферментов.

Всоответствии с этим задачей первого из следующих этапов исследова­

ния было изучение общей активности ЛДГ и количественная оценка ее изоферментов в инкубационной смеси при действии на эритроциты кур сыворотки крови больных шизофренией и здоровых людей. Полученные при этом результаты, подтвердившие исходные предположения, поставили вопрос о возможности обнаружения проявлений мембранотропного по­ вреждающего эффекта в организме самих больных шизофренией. С этой целью в дальнейшем (второй этап исследований) было проведено сравни­ тельное изучение спектра изоферментов ЛДГ в сыворотке крови больных шизофренией, здоровых людей, а также больных двумя другими психиче­ скими заболеваниями, характеризующимися наличием деструктивных изменений мозга (болезнью Пика и эпилепсией). Исследования активно­ сти *ЛДГ и спектра ее изоферментов были проведены в биохимической группе лаборатории общей патофизиологии института Д. В. Лозовским и Б. П. Мищенко (1971).

Схема проведения первого этапа исследований состояла в выделении эритроцитов кур, их инкубации с исследуемой сывороткой крови больных. Эти разделы работы осуществлялись тем же методом, что и определение величины коэффициента лактат/пируват. После окончания инкубации эритроциты отделяли центрифугированием, и активность ЛДГ и спектр ее изоферментов определяли раздельно в полученной надосадочной жидко­ сти п в гемолизате осажденных эритроцитов. Для уточнения расчета определяли также активность ЛДГ во вносимой в инкубационную среду сыворотке крови больных и здоровых людей.

Материалом исследований в этой части работы служила сыворотка крови 69 больных шизофренией и 24 здоровых людей. Из 69 больных

340