5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

тройного гормонà до верхней грàницы нормы (или слегкà выше). Áолее того, этà симптомàтикà чàще возникàет у больных с недостàточной терàпевтической реàкцией нà литий и/или предшествует формировàнию течения болезни с быстрой сменой фàз [12]. Ïризнàки гипотиреоидизмà исчезàют после прекрàщения нàзнàчений лития.

Âлияние лития нà функцию щитовидной железы при длительной поддерживàющей терàпии (до 22 лет) было оценено Perrild и др. с помощью ультрàзвуковой диàгностики у 100 больных, стрàдàющих биполярным и униполярным рàсстройством [13]. Çоб чàще встречàлся у больных, принимàвших литий в течение 1-5 лет (40%) и более 10 лет (50%), по срàвнению с больными, не принимàвшими литий (16%). Ãипотире-оидизм нàблюдàлся в 4% случàев среди больных, принимàвших литий 1-5 лет, и в 21% — более 10 лет. Èнтересно, что более чем у половины больных не выявлялись признàки àутоиммунного тиреоидного рàсстройствà, что может укàзывàть нà непосредственное действие лития нà щитовидную железу. Àвторы отмечàют, что знàчительный рàзброс дàнных о чàстоте возникновения зобà (3,6-48%) в предшествующих рàботàх, возможно, связàн с недостàточно объективным методом клинической оценки, кàким является пàльпàция щитовидной железы.

Ñердечно-сосудистàя системà

Äействие лития нà сердечно-сосудистую систему, кàк прàвило, хорошо переносится больными незàвисимо от уровня концентрàции препàрàтà в крови (токсического или терàпевтического). Ê нàиболее типичным изменениям

ОТНОСЯТСЯ:

•Óплощение или инверсия Ò волны.

•Ïоявление U волн.

•Çàдержки проведения, тàкие кàк àтриовентрикулярнàя блокàдà первой степени.

Êàк уже говорилось, литий противопокàзàн больным с сердечной недостàточностью при нàличии признàков неустойчивости состояния [2]. Ó больных с рàннее перенесенными зàболевàниями сердцà и у лиц пожилого возрàстà до нàчàлà терàпии литием следует проводить

электрокàрдиогрàфическое исследовàние. Ñопутствующее нàзнàчение кàрдиологических препàрàтов (зà исключением диуретиков) обычно является вполне безопàсным. Ïри нàзнàчении верàпàмилà, который может снижàть уровень концентрàции лития в крови требуется более тщàтельный мониторинг для подтверждения нàличия у больного стàбильной терàпевтической концентрàции препàрàтà в крови [14]. Èмеются тàкже некоторые дàнные, что верàпà-мил потенцирует предрàсположенность к проявлению нейротоксического действия лития. Èспользовàние тàких препàрàтов, кàк метилдопà и энàлàприл может вызывàть повышение уровня концентрàции лития в крови. Ïри необходимости нàзнàчения противогипертонических средств нà фоне терàпии литием нàиболее целесообрàзно использовàть Â-блокàторы.

Öентрàльнàя нервнàя системà

Äостàточно чàсто у больных возникàют жàлобы нà незнàчительный тремор. Ýто явление легко купируется нàзнàчением пропрàнололà (30-120 мг) зà 2 ч до того времени, когдà необходимо выполнение точных, мелких движений. Â одном из последних сообщений выскàзывàется предположение о недооценке возможных неврологических последствий терàпии препàрàтàми лития [15]. Òàк, àвторы этих сообщений констàтировàли, что при отмене литиевой терàпии знàчительно улучшàются 9 из 10 покàзàтелей оценки состояния познàвàтельных функций, творческого потенциàлà и кàчествà выполнения высокодифференцировàнных двигàтельных àктов. Ýти результàты укàзывàют нà возможное отрицàтельное влияние лития нà функции ÖÍÑ. Äàнные осложнения не предстàвляют серьезной угрозы, но могут существенно повлиять нà готовность больного следовàть терàпевтическим рекомендàциям (тàбл. 10.14).

Äругие побочные явления

Áольные тàкже испытывàют следующие побочные явления:

•Îтечность.

•Ïрибàвкà в весе.

•Ïсихологические проблемы [16,17].

Óстàлость/слàбость Ñнижение полового влечения

Óтрàтà яркости переживàний и безрàзличие

 среднем нà 4 кг Áолее 20 кг у 2% Áолее 10 кг у 20%

Áолее интенсивнàя прибàвкà npw соче-тàнном нàзнàчении с àнтидепрессàнтàми; или àнтипсихотшàми

Çàвисит от дозировки Óхудшàется при сочетàнном нàзнàчении

с àнтидепрессàнтàми или àнтипсихотикàми

Ó мужчин больше, чем у женщин ×àстотà возникновения увеличивàется с

возрàстом Öелесообрàзно снижение дозировок или

использовàние р-блокàторов

×àсто приводит к несоблюдению терàпевтического режимà

Ìожет быть рàнним проявлением токсичности

Ìожет мàскировàться под нàчàло обострения депрессивной фàзы

Äиàгностикà возможного гипотиреоидизмà

Áольные могут не зàметить нàступления эйфории

Áольшинство из этих побочных явлений купируются изменением дозировки лития и нàзнàчением других форм препàрàтà или сàмостоятельно проходят с течением времени, однàко они могут провоцировàть несоблюдение больными терàпевтического режимà. Îтечность, вероятно, является следствием зàдержки нàтрия в оргàнизме и, не предстàвляя существенного клинического знàчения, вызывàет крàйнее неприятие больного. Ïри этом больных нужно предостеречь относительно сàмолечения диуретикàми с целью снижения весà телà.

Îсложнения при беременности

Ïрием лития по возможности должен быть прекрàщен в период беременности и кормления грудью (см. тàкже рàзд. "Ëечение в период беременности" гл. 14). Ëитий с профилàктической целью чàсто нàзнàчàется женщинàй в детородном возрàсте, которые стрàдàют биполярным рàсстройством. Îднàко при этом всегдà существует опàсность его терàтогенного действия в первую очередь в формировàнии врожденных пороков сердцà (нàпример, àномàлия Ýбстейнà). Ðезультàты недàвнего исследовàние,i Jacobsen и др. (1992) покàзàли, что не было об*^

•Ðàнние признàки — àтàксия, дизàртрия, недостàточность координàции [23].

•Óмеренные признàки — обычно возникàют при концентрàции препàрàтà в крови в диàпàзоне 1,5-2,0 мэкв/л и хàрàктеризуются вялостью, тошнотой, нечленорàздельностью речи и крупнорàзмàшистым тремором.

•Ñредней степени вырàженности — обычно возникàют при концентрàции препàрàтà в крови в диàпàзоне 2,0-2,5 мэкв/л и чàще всего хàрàктеризуются вырàженным тремором и другими рàсстройствàми со стороны ÖÍÑ, изменением ясности сознàния вплоть до делирия, вырàженной àтàксией.

•Òяжелàя вырàженность — проявляется при уровне концентрàции 2,5-3,0 мэкв/л и чàще всего хàрàктеризуются тяжелыми рàсстройствàми сознàния, спонтàнными приступàми тонического сокрàщения рàзгибàтелей конечностей, хореоàтетозом, судорогàми, комой и летàльным исходом.

Íà ÝÝÃ при этом нàблюдàется диффузное изменение медленных волн. Íàиболее тяжелые состояния отрàвления возникàют при острой передозировке препàрàтà, при которой тàкже нàблюдàются и другие осложнения, тàкие кàк отек легких, пневмонии и сердечнàя àритмия.

Ëечение острой передозировки препàрàтà предполàгàет немедленную отмену лития и рàзличные способы поддерживàющей терàпии, поскольку àнтидоты лития неизвестны. Ïервонàчàльные мероприятия, рекомендуемые Ayd (1988), включàют:

•Ëàборàторные исследовàния концентрàции лития, креàтининà, электролитов и осмотичности плàзмы крови.

•Ïромывàние желудкà.

•Ìониторинг поступления и выведения жидкости.

•Ïолучение сведений о количестве и времени приемà лития.

•Îценкà неврологического и психического стàтусà и обычнàя ÝÝÃ [24].

Ïри нормàльной почечной функции все, что может требовàться, — это осторожное выжидàние, тщàтельное нàблюдение зà клиничес-

ким стàтусом и периодическое определение концентрàции лития в крови.

Öелью должно являться выведение лития из системы кровообрàщения и восстàновление электролитного бàлàнсà. Öелесообрàзно применение рвотных средств, промывàния желудкà. Ôорсировàние диурезà, перитонеàльный диàлиз и гемодиàлиз применяются только при состояниях средней и тяжелой степени вырàженности (при уровне концентрàции лития в крови превышàющем 2,5 мэкв/л). Â большинстве случàев отрàвления, дàже при тяжелых состояниях, прогноз блàгоприятный. Îднàко существует вероятность возникновения в незнàчительном проценте случàев необрàтимых изменений нервной системы и почек. Ñмертельный исход является результàтом возникновения циркуляторной или респирàторной недостàточности.

Ëекàрственное взàимодействие

Ñуществует несколько существенных вàриàнтов лекàрственного взàимодействия с литием, включàя:

•Ìногие нестероидные противовоспàлительные средствà (индометàцин, фенилбутàзон, сулиндàк, нàпроксен, диклофенàк, ибупрофен) могут повышàть уровень концентрàции лития.

•Äиуретики — тиàзиды могут повышàть уровень концентрàции лития.

•Èндàпàмид — нетиàзидный сульфонàмидный диуретик может повышàть уровень концентрàции лития.

•Îпределенные àнтибиотики (нàпример, тетрàциклины для перорàльного приемà) могут снижàть клиренс лития через почки, приводя к увеличению его концентрàции в крови и возможной интоксикàции [25, 26].

•Äругие препàрàты, тàкие кàк верàпàмил, кофеин, теофилин, àминофилин, усиливàя выведение лития из оргàнизмà, вызывàют снижение уровня его концентрàции в крови ниже терàпевтического порогà [14].

Àнàльгетики, тàкие кàк àспирин или àцетàминофен, и диуретик фуросемид являются средствàми выборà, тàк кàк они не влияют нà процесс реàбсорбции лития.

Ïериодически публикуются дàнные о нейротоксических реàкциях нà литий кàк в виде монотерàпии, тàк и в комбинàции с àнтипсихотическими средствàми, шрбàмàзептом, верàпàмилом или метилдопой. Ýти реàкции чàще возникàют у больных пожилого возрàстà (тàбл. 10.15). Â то время кàк тàкие комбинàции лекàрственных средств чàсто бывàют необходимы и обычно хорошо переносятся больными, здрàвый клинический смысл предполàгàет нàзнàчение только минимàльно терàпевтически эффективных дозировок этих препàрàтов.

Ïроблемà повышенного рискà нейротоксических реàкций при сочетàнии лития с àнтипсихотическими препàрàтàми интенсивно обсуждàется со времени опубликовàния сообщения Cohen и Cohen [27-30]. Âозможные объяснения этому предполàгàют:

•Èспользовàние больших дозировок высокопотенцировàнных àнтипсихотических средств.

•Òоксические уровни концентрàции лития в крови.

•Ïоявление дополнительного или синергического эффектà при использовàнии тàкой комбинàции, что и повышàет риск проявления нейротоксичности.

Òàблицà 10.15.

Ëитий. Íейротоксичность

Ìозжечковые симптомы являются нàиболее типичными неврологическими последствиями (включàя тремор, сонливость, рàстерянность, дезориентировку, непроизвольные мышечные сокрàщения, àтàксию, экстрàпирàмидную симптомàтику и судорожные приступы)

Êфàкторàм рискà относятся: Ïовышеннàя темперàтурà Ñостояния после оперàционных вмешàтельств Ïочечнàя недостàточность Îгрàничение поступления пищи и соли в оргàнизм Ïожилой возрàст Îстрàя

передозировкà

Ïредрàсполàгàющие сопутствующие медикàментозные нàзнàчения: Íейролептики Êàрбàмàзепин Áлокàторы кàльциевых кàнàльцев Ìочегонные средствà Ìетилдопà

Íейротоксичность может тесно соотносится с уровнем концентрàции лития в спиномозговой жидкости

•Äиàгностическàя ошибкà при рàспознàвàнии

нейролептического злокàчественного синдромà.

Òàкàя комбинàция лекàрственных средств используется чàсто и является достàточно безопàсной, однàко нàилучшей тàктикой будет нàзнàчение минимàльно эффективных дозировок кàк нейролептиков, тàк и лития.

ДИВАЛПРОЭКС

Íàиболее тяжелые осложнения терàпии дивàлпроэксом относятся к его влиянию нà функцию печени, à описàнные случàи смерти связàны с рàзвитием печеночной недостàточности. ×àще всего это отмечàлось у больных моложе 10 лет (большинство из них не достигàло и 2-летнего возрàстà), которым нàзнàчàлàсь комбинàция из двух противосудорожных препàрàтов для купировàния судорожного синдромà [31]. Ïоследние исследовàния укàзывàют нà то, что тàкие осложнения возникàют с чàстотой 1 нà 40 000 больных [32]. Ìы не знàем ни одного сообщения о рàзвитии печеночной недостàточности у взрослого нà фоне монотерàпии дивàлпроэксом. Ïосле определения исходного уровня функции печени необходимо повторное его исследовàние спустя несколько недель после нàчàлà лечения, à зàтем кàждые 3-6 месяцев. Êонечно, ценность этих сведений достàточно спорнà, и, пожàлуй, более вàжно, чтобы больной знàл и умел рàспознàвàть рàнние признàки рàзвития печеночной недостàточности. Ê ним относятся:

•Ñнижение àппетитà.

•Æелудочно-кишечные рàсстройствà (тошнотà, рвотà боли в животе), отечность (в первую очередь под глàзàми).

•Îбщее недомогàние или сонливость.

•Ëегкость формировàния синяков.

Êнàиболее типичным побочным явлениям, испытывàемым больными, относятся тремор, тошнотà и прибàвкà в весе (тàбл. 10.16-10.18). Òремор достàточно слàбый, àнàлогичный тому, который возникàет при терàпии литием. Æелу- дочно-кишечные признàки могут быть сведены к минимуму (или вообще не возникàют) при применении новой формы выпускà препàрàтà —

дивàлпроэкс нàтрия [33]. Áольные тàкже должны стремится к сохрàнению одного и того же весà при проведении терàпии ÄÂÏÊ.

Æенщины в детородном возрàсте, принимàющие дивàлпроэкс, должны быть осведомлены о его возможном терàтогенном действии (нàпример, формировàние spina bifida в 1-2% случàев) [34, 35].

 отличие от кàрбàмàзепинà ÄÂÏÊ не усиливàет собственный метàболизм или обмен других лекàрственных веществ, однàко он мо-

жет подàвлять àктивность ферментных систем, ответственных зà метàболизм других препàрàтов (нàпример, ÊÁÇ), что может приводить к увеличению уровня их концентрàции в крови. Êлиническое знàчение этого явления остàется не совсем ясным [36]. Ïри острой передозировке препàрàтà может возникàть комàтозное состояние с летàльным исходом. Ïредотврàтить нàступление подобных тяжелых осложнений можно с помощью гемодиàлизà и нàзнàчения нàлоксонà [37, 38].

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ

ПРЕПАРАТЫ

Ýти веществà облàдàют тàким профилем побочных свойств, который может приводить к рàзвитию потенциàльно тяжелых осложнений (см. тàкже рàзд. "Ïобочное действие" гл. 5). Â чàстности, больные, стрàдàющие àффективными зàболевàниями и связàнными с ними психотическими рàсстройствàми, при нàзнàчении нейролептиков подвергàются риску рàзвития поздней дискинезии и, возможно, нейролептического злокàчественного синдромà [39]. Ìенее потенцировàнные препàрàты этой группы вызывàют не столь знàчительные экстрàпирàмидные реàкции, однàко их применение связàно с вырàженным проявлением àнтихолинергического действия, чрезмерной седàции и ортостàтических нàрушений, à тàкже со снижением психической àктивности, считàющимся одной из основных причин откàзà больных от приемà медикàментов. Êàк уже отмечàлось, терàпевтическàя комбинàция лития с высоко потенцировàнными нейролептикàми связàнà с повышенным риском возникновения нейротоксических реàкций, однàко вопрос о том, что является основным фàктором в рàзвитии этого осложнения остàется открытым. Â нàстоящее время

вместо типичных нейролептиков все чàще используются новые препàрàты типà рисперидонà и олàнзàпинà.

БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ

Ê нàиболее вàжным побочным эффектàм этих препàрàтов относятся чрезмернàя сонливость, àтàксия,риск возникновения синдромà отмены

при резком прекрàщении нàзнàчений, à тàкже жàлобы больных нà интеллектуàльные и эмоционàльные изменения (см. тàкже гл. 12). Íàиболее типичные нежелàтельные проявления лекàрственного взàимодействия включàют потенцировàние действие àлкоголя и других се- дàтивно-снотворных средств, которое является серьезной проблемой в отношении àмбулàторных больных, стрàдàющих биполярным рàсстройством, учитывàя рàспрострàненность злоупотребления подобными препàрàтàми этими больными (см. тàбл. 10.13-10.18 для срàвнения с литием, à тàкже другими небензодиàзепиновыми àнтиконвульсàнтàми) [40].

КАРБАМАЗЕПИН

ÊÁÇ противопокàзàн больным с укàзàнием в àнàмнезе нà побочные гемàтологические реàк-

тивов в крови и, вероятно, повышàть их дозировки для предупреждения нежелàтельной беременности.

Îстрàя передозировкà ÊÁÇ может быть смертельной, à к ее признàкàм относятся:

•Ðàнние признàки — сонливость и àтàксия (1115мг/мл).

•Àгрессивность, психотическàя симптомàтикà и хореоформные движения (15-25мг/мл).

•Ñудороги и комàтозное состояние (25мг/мл) [47].

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛЬЦЕВ

Íàиболее типичным побочным действием этих препàрàтов является гипотония и брàдикàрдия,

которые легко поддàются лечению, если больной не имеет кàрдиологической пàтологии. Dubovsky и др. нàблюдàли рàзвитие тяжелой кàрдиотоксической реàкции при нàзнàчении двум больным пожилого возрàстà верàпàмилà в комбинàции с литием [48]. Ó одного из них нàблюдàлàсь вырàженнàя брàдикàрдия с чàстотой 36 уд./мин, у другого в ответ нà синусовую брàдикàрдию рàзвилàсь àтриовентрикуляронàя эктопия с последующим инфàрктом миокàрдà. Êомбинàция верàпàмилà или нифедипинà с ÊÁÇ может вызвàть повышение уровня концентрàции ÊÁÇ в крови и соответственно проявление токсического эффектà последнего. Òàкже нейротоксическàя реàкция возникàет при комбинàции верàпàмилà или дилтиàзенà с литием.

клонидин

Íàиболее типичными побочными явлениями при применении клонидинà являются гипотензия, сухость во рту, сонливость и дермàтологические реàкции. Ïроявления этих осложнений достàточно умеренные, но у больных в мàниàкàльном состоянии с обычным ÀÄ гипотензивный эффект клонидинà может окàзàться достàточно вырàженным. Âысокие дозировки (нàпример, 0,8-1,2 мг) препàрàтà у некоторых больных могут вызывàть пàрàдоксàльное возбуждение [49].

17 „.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ïобочное действие препàрàтов стàбилизàторов нàстроения обычно хàрàктеризуется умеренными клиническими проявлениями и легко поддàется коррекции. Îднàко рàсширение выборà лекàрственных препàрàтов, облàдàющих свойством стàбилизировàть эмоционàльное состояние, знàчительно усложняет вопрос возможного лекàрственного взàимодействия. Âàжность этой проблемы связàнà с влиянием нà:

•Ôункцию печени.

•Ñистему кроветворения.

•Ùитовидную железу.

•Ñостояние беременности.

Äополнительную сложность создàет проблемà лекàрственного взàимодействия, тàк кàк эти препàрàты чàсто используются в комбинàции друг с другом или с àнтипсихотическими средствàми.

ЛИТЕРАТУРА

1.Reisberg Â, Gershon S. Side effects associated with lithium therapy. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 879-887.

2.Mitchell JE, Mackenzie ÒÂ. Cardiac effects of lithium therapy in man: a review. J Clin Psychiatry 1982; 43:47-51.

3.Janicak PG, Davis JM. Clinical usage of lithium in mania. In: Burrows GD, Norman TR, Davies B, eds. Antimanics, anticonvulsants and other drugs in psychiatry. Amsterdam: Elsevier Science Publishers, 1987; 21-34.

4.Coppen A, Bishop ME, Bailey JE, Cattell WR, Price RG. Renal function in lithium and non-lithium treated patients with affective disorders. Acta Psy-chiatr Scand 1980; 62: 343-355.

5.Ausiello DA. Case records of the

Massachusetts General Hospital-Case 17-

1981. N Engl J Med 1981; 304: 1025-1032.

6.Hetmar 0, Bolwig TG, Brun C, Ladefoged J, Larsen S, Rafaelsen OJ. Lithium: long-term effects on the kidney: I. Renal function in retrospect. Acta Psy-chiatr Scand 1986; 73: 574-581.

7.Bowen RC, Grof P, Grof E. Less frequent lithium administration and lower urine volume. Am J Psychiatry 1991; 148:189-192.

8.Jefferson JW, Greist JH, Ackerman DL, Carroll JA. Lithium encyclopedia for clinical practice, 2nd ed.

514 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàшгà

Washington, DC: American Psychiatric

Press, 1987.

9.Wood IK, Parmelee DX, Foreman JW. Lithiuminduced nephrotic syndrome. Am J

Psychiatry 1989; 146: 84-87.

10.Shopsin B. Effects of lithium on thyroid function; a review. Dis Nerv Sys 1970; 31: 237-244.

11.Jefferson JW. Lithium carbonateinduced hypothyroidism. Its many faces. JAMA 1979; 242 (3): 271-272.

12.Bauer M, Whybrow P. The effect of changing thyroid function on cyclic affective illness in a human subject. Am J Psychiatry 1986; 143:633-636.

13.Perrild H, Hegedaus L, Baastrup PC, Kayser L, Kastberg S. Thyroid function and ultrasonically determined thyroid size in patients receiving long-term lithium treatment. Am J Psychiatry 1990; 147: 15181521.

14.Weinrauch LA, Beloh S, d'Elia JA. Decreased lithium during verapamil therapy. Am Heart J 1984; 108: 1378-1380.

15.Kocsis JH, Shaw E, Stokes PE, et al. Neuropsycho-logic effects of lithium

17.Garland EJ, Remick RA, Zis AP. Weight gain with antidepressants and lithium. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: 323330.

18.Jacobsen SJ, Jones K, Johnson K, Ceolin L, Kaur P, Sahn D, et al. Prospective multicentre study of pregnancy outcome after lithium exposure during first trimester. Lancet 1992; 339 (8792): 530-533.

19.Schou M. Lithium treatment during pregnancy, delivery, and lactation: an update. J Clin Psychiatry 1990; 51: 410-412.

20.Rosa FW. Spina bifida in infants of women treated with carbamazepine during pregnancy. N Engl J Med 1991; 324(10): 674-677.

21.Schou M. What happened later to the lithium babies? Acta Psychiatr Scand 1976; 54:193197.

22.Simard M, Gumbiner B, Lee A, et al. Lithium carbonate intoxication. Arch Intern Med 1989; 149: 36-46.

23.Colgate R. The ranking of therapeutic and toxic side effects of lithium carbonate. Psychiatric Bull 1992;16(8):473-475.