5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

больным литий или ÝÑÒ нà период до восьми недель [41]. Ïервонàчàльно былà использовàнà унилàтерàльнàя недоминàнтнàя ÝÑÒ, однàко после того, кàк у больных в этой группе не появились признàки терàпевтической реàкции, исследовàтели стàли применять билàтерàльную ÝÑÒ. Ñтàтистическое и клиническое срàвнение результàтов терàпии было основàно нà оценке именно билàтерàльной ÝÑÒ. Â конечном счете àнàлиз результàтов зà 2-месячный период нàблюдения покàзàл, что эффективность ÝÑÒ былà выше, чем эффективность лития.

Îсложнения

Öентрàльный и периферический мехàнизм действия ÝÑÒ, à тàкже сопутствующие осложнения были обсуждены подробно в рàзделàх, кàсàющихся применения ÝÑÒ в терàпии депрессивных состояний (см. гл. 8).

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СПОСОБЫ ТЕРАПИИ

Á л окà торы кàльциевых кàнàльцев

Àнтàгонисты кàльция (блокàторы кàльциевых кàнàльцев; ингибиторы внутриклеточного притокà) используются прежде всего для лечения сердечно-сосудистых нàрушений (нàпример, нàджелудочковàя àритмии, острàя сердечнàя боль и àртериàльнàя гипертензия). Èнгибиторы ионов кàльция, тàкие кàк верàпàмил, проявляют свое действие, модулируя поступление Ñà2+ через клеточную мембрàну и, тàким обрàзом, влияя нà функции оргàнизмà, связàнные с кàльцием. Â последнее время с учетом общего мехàнизмà действия лития и препàрàтов этого клàссà (в том числе и их влияния нà функции Ñà2+ ионов), нàчàлось исследовàние возможностей применения àнтàгонистов кàльция при лечении мàниàкàльных состояний. Ñвидетельствà их эффективности основывàются нà дàнных одного небольшого исследовàния (5 больных) и двух рàботàх с проведением чàстичного контроля. Â рàмкàх другого исследовàния (вероятно, с проведенным контролем) были получены отрицàтельные результàты. Ìы провели 3-не-

дельное срàвнительное исследовàние с использовàнием двойного слепого методà, при котором 35 стàционàрным больным с острым мàниàкàльным состоянием нàзнàчàлись верàпàмил (до 480 мг/сут) или плàцебо. Ïо нàшим дàнным, верàпàмил не облàдàл терàпевтической эффективностью при лечении подобных состояний. Post и коллеги выскàзàли предположение, что àнтàгонисты кàльция, блокирующие рàзницу потенциàлов, тàкие кàк нимодипин, облàдàют большей эффективностью, в особенности при лечении больных со сверхбыстрой сменой фàз (т. е. изменение фàз кàждые несколько недель или кàждые несколько чàсов) [42]. ×àстично это связàно с тем, что этот препàрàт легче проникàет через гемàтоэнцефàлический бàрьер, чем верàпàмил.

Òерàпевтическàя эффективность

Ýффективностьверàпàмилà в срàвнении сплàцебо

Dubovsky, срàвнивàя эффективность верàпàмилà и плàцебо, в ходе перекрестного рàндомизировàнного исследовàния нàблюдàл уменьшение вырàженности признàков мàнии под действием верàпàмилà у семи больных [43]. Ê сожàлению, одному больному не удàлось провести перекрестное нàзнàчение плàцебо. Èз остàвшихся шести больных у пяти нàблюдàлось быстрое улучшение состояния нà фоне приемà верàпàмилà, à у одного отмечàлàсь тенденция к улучшению состояния. Ê сожàлению, один из семи пàциентов не нàблюдàлся нà этàпе плàцебо. Ïять покàзàли относительно вырàженную положительную реàкцию нà верàпàмил, à у шестого нàблюдàлàсь тенденция к улучшению. Ó больного, которому не нàзнàчàлось плàцебо, тàкже проявилàсь положительнàя терàпевтическàя реàкция нà верàпàмил. Ýти дàнные могут свидетельствовàть о терàпевтической эффективности верàпàмилà.

 процессе одностороннего слепого перекрестного исследовàния Giannini и др. (1984), срàвнивàли эффективность верàпàмилà, лития и плàцебо при лечении двенàдцàти больных мàниàкàльным состоянием [44]. Ïо результàтàм этого исследовàния трудно делàть кàкие-либо

выводы, потому что непонятно, нàсколько острым было состояние больных, à месячный период нàблюдения явно недостàточен для оценки профилàктического действия препàрàтов. Âсе же перекрестнàя методикà исследовàния позволялà выскàзàть предположение о преимуществе верàпàмилà. Èными словàми, состояние больных нà фоне приемà верàпàмилà изменялось от степени умеренной вырàженности до кàчественной ремиссии, à при переводе больных нà плàцебо в течение 10 дней состояние у них вновь ухудшàлось. Ïоследующее нàзнàчение лития нà 30 дней тàкже вызывàло улучшение клинического состояния.

Dose и коллеги, используя методику À- Á-À, срàвнивàли верàпàмил с плàцебо при лечении восьми больных [45]. Ó семи больных проявилàсь положительнàя терàпевтическàя реàкция рàзличной степени вырàженности, à у пяти из них симптомàтикà возобновилàсь при переводе нà плàцебо. Ó двух больных использовàлись дополнительные нàзнàчения àнтипсихотических препàрàтов, à у одного — нàзнàчения лития.

Ýффективность верàпàмилà в срàвнении с другими психотропными препàрàтàми

Garza-Trevino и др. (1992) недàвно провели 4-недельное рàндомизировàнное двойное слепое исследовàние по срàвнению верàпàмилà и лития при лечении острого мàниàкàльного состояния. Îни не обнàружили ни стàтистических, ни клинических рàзличий в действии этих препàрàтов [46]. Ýти результàты трудно интерпретировàть, тàк кàк в сообщении отсутствовàли дàнные о времени нàзнàчения и количестве дополнительных скоропомощных лекàрственных средств (нàпример, гàлоперидолà, лорàзепàмà). Èзвестно, что больным, принимàвшим верàпàмил, эти дополнительные препàрàты пришлось нàзнàчàть в большем количестве.

Arkona? и сотр. срàвнивàли действие верàпàмилà и лития при лечении пятнàдцàти больных мàниàкàльным состоянием в рàмкàх перекрестного исследовàния с использовàнием двойного слепого методà и рàндомизировàнного рàспределения больных (4 недели лечения литием или верàпàмилом, зàтем 10 дней плàце-

бо с перекрестным нàзнàчением противоположного àктивного лекàрственного веществà) [47]. Ñостояние больных улучшàлось нà фоне приемà лития и ухудшàлось в период применения верàпàмилà. Ýтà, методически совершеннàя рàботà, к сожàлению, не подтвердилà результàты предыдущих исследовàний. Îднàко изложение этой рàботы существует только в форме тезисов, и, возможно, для окончàтельных выводов следует дождàться полной публикàции.

Giannini в ходе перекрестного исследовàния с рàндомизировàнным рàспределением больных срàвнивàл эффективность верàпàмилà и кпонидинà при лечении 24 больных. Ðезультàты этого исследовàния свидетельствуют в пользу большей эффективности верàпàмилà, хотя àвтор при этом не использовàл стàндàртизовàнные шкàлы количественной оценки изменения психического состояния [48].

Hoschl и Kozeny нàблюдàли больных с мàниàкàльным состоянием, среди которых 12 больных получàли нàзнàчения верàпàмилà, 24 — àнтипсихотических препàрàтов, 11 — комбинировàнное лечение àнтипсихотическими препàрàтàми и литием [49]. Îни покàзàли, что степень улучшения состояния больных былà сопостàвимà во всех трех группàх.

Ïоследние дàнные об эффективности препàрàтà основывàются нà нàблюдении 6 больных в рàмкàх двойного слепого исследовàния и 8 больных в рàмкàх исследовàния третьего клàссà с использовàнием схемы нàзнàчения терàпии по типу À-Á-À Ìы недàвно зàвершили исследовàние с использовàнием двойного слепого методà и плàцебо контроля по изучению эффективности верàпàмилà в терàпии острого мàниàкàльного состояния (Janicak и др., неопубликовàнные дàнные). Ýто исследовàние включàло 33 стàционировàнных больных с признàкàми острого мàниàкàльного состояния, которые получàли нà протяжении трех недель нàзнàчения верàпàмилà или плàцебо. Îбщие результàты терàпии не продемонстрировàли существенной рàзницы в эффективности плàцебо и верàпàмилà. Îднàко у некоторых больных нàблюдàлàсь незнàчительнàя положительнàя реàкция нà верàпàмил. Ìы пришли к зàключению, что, если этот препàрàт и облàдàет терàпевтической эф-

фективностью, то онà проявляется у немногочисленной подгруппы больных мàниàкàльным состоянием. Âозможно, что другие препàрàты этого клàссà (нàпример, нимодипин), лучше проникàя через гемàтоэнцефàлический бàрьер, облàдàют большей терàпевтической эффективностью.

Ñообщения оклиническихнàблюдениях примененияверàпàмилà

Íесколько сообщений о клинических случàях применения верàпàмилà не подтвердили предположения о его вероятных àнтимàниàкàльных свойствàх. Íàпример, Barton и Gitlin (1987) не нàблюдàли признàков улучшения у восьми больных, леченных верàпàмилом по поводу острого мàниàкàльного состояния [50]. Â противоположность этому в нескольких клинических сообщениях описывàется положительнàя терàпевтическàя реàкция нà верàпàмил у больных с признàкàми гипомàниàкàльного состояния. Dubovsky зàмечàет, что опыт применения верàпàмилà при лечении спонтàнно возникàющих мàниàкàльных состояний у больных, резистентных к терàпии литием, не вызвàл у него энтузиàзмà.

Íàзнàчение верàпàмилà

 сообщениях о положительном àнтимàниàкàльном действии верàпàмилà приводятся дозировки этого препàрàтà от 80 мг двà рàзà в день до 160 мг три рàзà в день. Îбычной нàчàльной дозировкой является 80 мг препàрàтà 2-3 рàзà в день, которàя зàтем быстро нàрàщивàется, но при этом не должнà превышàть 480 мг/сут (по дàнным Dubovsky и Giannini некоторые больные могут хорошо переносить покàзàнные им дозировки до 640 мг/сут). Íàзнàчения препàрàтà обычно хорошо переносятся больными и не требуют кàких-либо специàльных лàборàторных исследовàний.

Íорàдренергические

препàрàты

Êлонидин

Ýтот à2-норàдренергический àгонист пресинàптических рецепторов зàрегистрировàн FDA кàк гипотензивное средство. Îсновàнием для использовàния клонидинà при лечении мàниà-

кàльных состояний является кàтехолàминовàя теория (Bunney и Davis, 1965; Schildkraut, 1965), в которой выскàзывàется предположение о гиперфункции норàдренергической системы, ведущей к возникновению мàниàкàльного состояния [51, 52]. Ñледовàтельно, лекàрственное вещество, способное снижàть уровень центрàльной норàдренергической àктивности, может облàдàть терàпевтическим действием в отношении мàниàкàльных состояний. Îгрàниченные дàнные клинических испытàний укàзывàют нà возможное положительное терàпевтическое действие этого препàрàтà нà сàмых рàнних этàпàх возникновения острого мàниàкàльного состояния при нàзнàчении его кàк в виде монотерàпии, тàк и дополнительно к àнтипсихотическим средствàм. Ðезультàты проведенного нàми двойного слепого исследовàния с плàцебо контролем не подтверждàют предстàвлений об эффективности клонидинà при нàзнàчении его в виде монотерàпии больным мàниàкàльным состоянием средней и тяжелой степени вырàженности [53]. Èнтересно, что сходные теоретические предстàвления легли в основу не совсем удàчных клинических испытàний àнàлогичного плàнà р-блокàторà пропрàнололà [54-56].

Òерàпевтическàяэффективность

Ðяд открытых клинических испытàний первонàчàльно продемонстрировàл положительные результàты использовàния клонидинà в терàпии мàниàкàльных состояний. Íàпример, Jouvent и др. (1980) нàблюдàли вырàженное улучшение состояния у трех из восьми больных биполярным рàсстройством и чàстичное улучшение у других трех больных при проведении открытого испытàния клонидинà в дозировкàх от 0,15 до 0,45 мг/сут [57]. Îднàко больные при этом принимàли и другие нàзнàчения (дроперидол, диàзепàм, хлорпромàзин и литий).

Ó трех больных нàблюдàлось быстрое формировàние полной ремиссии после дополнительного нàзнàчения клонидинà в дозировкàх от 0,4 до 0,8 мг/сут [58]. Hardy и др. (1986) в процессе лечения 24 первично госпитàлизировàнных больных с острым мàниàкàльным состоянием нàзнàчàли клонидин (от 0,45 до 0,9 мг/сут) дополнительно к дроперидолу (25-

50 мг перорàльно) и литию, который продолжàли принимàть некоторые больные [59]. Â течение первых пяти дней у тринàдцàти больных нàблюдàлись признàки существенного или чàстичного улучшения состояния. Ó четырех больных при относительно высоких дозировкàх препàрàтà (0,75-0,9 мг/сут) проявилось ухудшение состояния, в чàстности, усилились àгрессивность и гневливость. Ïосле отмены препàрàтà состояние этих больных вновь улучшилось. Â другом сообщении говорилось о формировàнии быстрой терàпевтической реàкции у трех мàниàкàльных больных при добàвлении клонидинà (0,2-0,4 мг/сут) к принимàемым препàрàтàм [60].

Èмеются тàкже дàнные о трех незàвисимых исследовàниях с чàстичным контролем по поводу применения клонидинà в лечении острого мàниàкàльного состояния [48, 61, 62]. Â ходе первого исследовàния одиннàдцàти больным клонидин нàзнàчàлся в средней дозировке 1,2 мг/сут (17 мкг/кг в сутки) в три приемà с соблюдением принципà двойного слепого нàблюдения. Â рàмкàх этого принципà больному и лечàщему врàчу говорилось, что кàпсулы могут содержàть или не содержàть àктивное вещество, тогдà кàк все больные получàли клонидин. Ïри этом больные не принимàли никàких сопутствующих препàрàтов. Ñпустя 25 дней у всех больных отмечàлось знàчимàя редукция симптомàтики, соглàсно покàзàтелям по шкàле мàнии Biegel-Murphy (Biegel-Murphy Manic State Ratings). Ó всех восьми больных, прекрàтивших прием препàрàтà, возникло обострение. Â некоторых случàях возникàли явления гипотонии и седàции, которые в целом хорошо переносились больными. Âо время второго двойного слепого перекрестного исследовàния проводилось срàвнение клонидинà (17 мкг/кг в сутки) и ве-рàпàмилà (80 мг четыре рàзà в сутки). Ëекàрственные веществà нàзнàчàлись 20 больным-мужчинàм, стрàдàющим мàниàкàльным состоянием, в двà 20-дневных периодà, между которыми соблюдàлся 5-дневный плàцебо период. Âерàпà-мил проявлял в большей степени àнтимàниàкàльное действие и не вызывàл никàких побочных явлений по срàвнению с клонидином, который к тому же вызывàл вырàженную гипо-

тонию. Â ходе третьего исследовàния применялàсь тàкàя же схемà, кàк и в предыдущей рàботе, только срàвнивàемым препàрàтом был литий, кàждый период перекрестного лечения состàвлял 30 дней с 15-дневным переходным плàцебо периодом. Äозировкà клонидинà вновь состàвлялà 17 мкг/кг в сутки, à дозировкà лития соответствовàлà уровню концентрàции препàрàтà в крови 1,2 мэкв/л. Ïосле первого 30-дневного периодà литий стàтистически знàчимо превосходил по своей эффективности клонидин, à во втором периоде эффективность препàрàтов былà одинàковà при сохрàнении некоторой тенденции в пользу лития. Ïо мàтериàлàм этого исследовàния не совсем ясно, нàходились ли больные в состоянии обострения или речь шлà о поддерживàющем лечении. Âремя нàблюдения было явно недостàточным в плàне оценки профилàктической эффективности препàрàтà.

Êàк отмечàлось выше, в ходе единственного двойного слепого исследовàния клонидинà с пàрàллельным плàцебо контролем Janicak и др. (1989) нàблюдàли группу госпитàлизировàнных больных с острым мàниàкàльным состоянием, у многих из которых отмечàлàсь сопутствующàя психотическàя симптомàтикà [53]. Ïосле отмены медикàментов нà неделю больным нà две недели рàндомизировàно нàзнàчàли либо клонидин, либо плàцебо. Íàмерение состояло в том, чтобы устàновить, имеет ли клонидин сàмостоятельные àнтимàниàкàльные свойствà, поэтому больные не получàли никàких сопутствующих нàзнàчений психотропных препàрàтов. Ê сожàлению, улучшение состояния больных в обеих группàх было минимàльным и не имело существенной динàмики, à у некоторых больных в группе клонидинà возникàли побочные явления в виде гипотонии и кожных высыпàний. Äозировки клонидинà в среднем состàвляли 0,5 мг/сут. Ê другим возможным способàм применения клонидинà, которые не рàссмàтривàлись в этих исследовàниях, можно отнести вероятное положительное действие при его дополнительном нàзнàчении (вместо àнтипсихотических препàрàтов) к литию или àнтиконвульсàнтàм, à тàкже определенное действие при его нàзнàчении больным с умеренным проявлением признàков мàнии.

492 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàпии

Äругие схемы лечения

Ïроводилось исследовàние рядà потенциàльно клинически эффективных и предстàвляющих нàучный интерес способов лечения. Ê ним относятся:

•Õолиномиметические средствà.

•Ïрепàрàты, повышàющие функционàльную àктивность серотонинà (нàпример, предшественник медиàторà — L- триптофàн).

•Ïсихостимуляторы (тàкие кàк àмфетàмины и метилфенидàт).

•Àтипичные àнтипсихотические препàрàты (нàпример, клозàпин).

Íàм хотелось бы подчеркнуть, что применение всех этих препàрàтов предстàвляет большой теоретический и прàктический интерес, однàко в нàстоящее время их нельзя отнести к стàндàртным методàм лечения фàзовых àффективных рàсстройств.

Õолиномиметические средствà

Äàнные рàнних исследовàний укàзывàют нà то, что физостигмин может усиливàть холинергическую àктивность, à тàкже вызывàть временное уменьшение вырàженности симптомов мàниàкàльного состояния. Ïоложительное терàпевтическое действие веществ прекурсоров (нàпример, лецитинà), ингибиторов холинэстерàзы

(нàпример, физостигмин) или препàрàтов с холиномиметическим действием (нàпример, бетàнекол) было чàстично описàно в рàботàх Janowsky и др. (1972), которые послужили основàнием для теории

холинергического-норàд-ренергического рàвновесия [63]. Èнтересно, что литий тàкже способен повышàть концентрàцию холинà в эритроцитàх и повышàть холи-нергическую àктивность в ÖÍÑ [64].

Ñеротонинергическне средствà

Èмеются огрàниченные дàнные о том, что предшественник серотонинà àминокислотà L- триптофàн может облàдàть сàмостоятельным àнтимàниàкàльным действием или повышàть общую терàпевтическую реàкцию в комбинàции с другими àнтимàниàкàльными средствàми. Ê сожàлению, появление рàзличных примесей при производстве этого препàрàтà привело к слу-

чàям зàболевàния эозинофильной миàлгией. Â связи с этим препàрàт в нàстоящее время снят с производствà.

Âероятное àнтимàниàкàльное действие связàно с экспериментàльно подтвержденным повышением синтезà серотонинà при перорàльном приеме L-триптофàнà (1- 4 г). Â трех из четырех исследовàний с использовàнием двойного слепого методà были получены положительные результàты, которые подкрепляют предположения о новом эффективном способе лечения (в том случàе, если будет рàзрешенà проблемà с побочными явлениями) [65].

Ôенфлурàмин тàкже является àгонистом серотонинà и может рàссмàтривàться кàк потенциàльное психотропное средство, однàко покà что для подтверждения его вероятного àнтимàниàкàльного действия дàнных явно недостàточно [66].

Ïсихостимуляторы

Èзвестны единичные сообщения о клинических нàблюдениях и испытàниях с незнàчительной выборкой больных по оценке эффективности психостимуляторов при купировàнии явлений возбуждения в рàмкàх мàниàкàльных фàзовых приступов. Ýто нà первый взгляд пàрàдоксàльное действие подобно их положительному эффекту при гиперàктивности у детей [67]. Òеоретическим основàнием может являться вероятные непрямое действие этих препàрàтов, ведущее к усилению àктивности серотонинà.

Íовые «типичные

àнтипсихотические препàрàты

 рàнних сообщениях укàзывàлось нà положительное действие клозàпинà нà клиническое состояние больных с àффективными рàсстройствàми (нàпример, биполярное или шизоàффективное рàсстройствà), у которых отмечàлись явления устойчивости к трàдиционным методàм лечения [68-70]. Áолее того, большинство этих больных сохрàняло нà протяжении 3-5 лет высокое кàчество социàльно-психо- логического функционировàния.

Âозможное знàчение новых àтипичных àнтипсихотических препàрàтов в кàчестве основного или дополнительного средствà терà-

пии эмоционàльных рàсстройств требует дàльнейших исследовàний [68, 71, 72]. Ê теоретическим обосновàниям относятся дифференцировàнное действие клозàпинà нà определенные подтипы дофàминовых рецепторов (нàпример, относительно избирàтельное действие нà D4 рецепторы, которые мàксимàльно сконцентрировàны в лимбической системе) и более знàчительный àнтàгонизм к серотонину у клозàпинà и рисперидонà, чем у трàдиционных нейролепти-ков [73]. Åсли этидàнные нàйдут подтверждение при проведении контролировàнных испытàний, то клозàпин, рисперидон и другие новые àнтипсихотические препàрàты могут зàнять очень вàжное и особое место среди препàрàтов, использующихся для лечения тяжелых психотических и/или терàпевтически резидентных àффективныхрàсстройств.

 отношении дофàминовой системы Swerd-low пишет, что дофàминовàя дисфункция в подкорковых отделàх имеет отношение к возникновению симптомов эмоционàльного рàсстройствà, в чàстности, к нàрушению целенàпрàвленности поведения и восприятию стимулов подкрепления [74]. Îднàко àвтор комментирует, что в формировàнии этих психических признàков имеет знàчение не только рàсстройство дофàминовой системы. Ðоль дофàминовой системы в возникновении сложных рàсстройств эмоционàльной, познàвàтельной и двигàтельной сфер при депрессии следует рàссмàтривàть в комплексе взàимодействия рàзличных отделов и систем ÖÍÑ (нàпример, корковых, стриàрных итàлàмическихотделов).

 отношении системы серотонинà Keck и др. приводят ряд докàзàтельств тимолитического действия клозàпинà (и, возможно, других препàрàтов с àнàлогичными свойствàми), которые тàк или инàче связàны с àнтàгонизмом этоголекàрственноговеществàк 5- ÍÒ2 рецепторàм [75]. Ê тàким докàзàтельствàм относитсяследующее:

•Ýти рецепторы учàствуют в проявлении действия стàндàртных àнтидепрессàнтов.

•Â большинстве экспериментàльных рàбот с использовàнием методики рàдиоизотопного исследовàния тромбоцитов укàзывàется нà знàчительное увеличение количествà учàстков связывàния с этими рецепторàми у боль-

ных с депрессивным рàсстройством, не принимàвших медикàментозные нàзнàчения, по срàвнению со здоровыми людьми. • Ðезультàты биопсии мозгà умерших больных, стрàдàвших депрессивным рàсстройством и не принимàвших лекàрствà, тàкже свидетельствуют об увеличении числà этих рецепторов в головном мозге по срàвнению с их количеством у людей, не стрàдàвших этой пàтологией.

 зàключение àвторы полàгàют, что эти дàнные говорят в пользу теории повышения чувствительности постсинàптических серотонинергических рецепторов, которàя впервые былà предложенà Aprison и др. [76].

Êлозàпин: клинические испытàния при лечении острых àффективных рàсстройств

Owen и др. провели открытое клиническое испытàние клозàпинà с нàзнàчением щàдящих дозировок при лечении 37 хронических психотических больных (25 больных шизофренией; 12 — шизоàффективным рàсстройством) [77]. Â целом клозàпин вызвàл знàчительное улучшение психопàтологических признàков по покàзàтелям Øкàлы крàткой оценки психопàтологических признàков (BPRS). Ïри окончàтельной оценке суммà покàзàтелей по этой шкàле у шизоàффективных больных былà знàчительно ниже, чем убольныхшизофренией.

McElroy и ее сотр. изучàли особенности терàпевтической реàкции у 85 больных, включàя 14 больных биполярным рàсстройством с психотическими включениями, которым нàзнàчàлся клозàпин в течение шести недель [78]. ×àстотà возникновения терàпевтической реàкции у больных шизоàффективным рàсстройством и биполярным рàсстройством с дополнительной психотической симптомàтикой былà знàчительной (почти 90%) и существенно выше, чем в группе больных шизофренией (46%).

Suppes и др. успешно нàзнàчàли клозàпин при лечении семи терàпевтически устойчивых психотических больных с àтипичным (дисфорическим) мàниàкàльным состоянием [68]. Îни сообщили, что в течение последующих 3-5 лет у всех больных сохрàнялся высокий уровень социàльного функционировàния,

à 6 больных, продолжàвших получàть клозàпин, зà этот период повторно в больницу не поступàли. Âпоследствии эти же àвторы сообщили об успешном применении клозàпинà у трех непсихотических больных биполярным рàсстройством с быстрой сменой фàз. Â связи с этим они выскàзàли предположение о том, что этот препàрàт помимо àнтипсихотических свойств, вероятно, может стàбилизировàть эмоционàльный фон [71]. Â одном из последних сообщений Frankenburg нà примере применения клозàпинà и лорàзепàмà у непсихотического больного биполярным рàсстройством рàссуждàл о широком спектре действия препàрàтà при использовàнии его при лечении больных àффективными психотическими рàсстройствàми с терàпевтической устойчивостью или непереносимостью к стàндàртным терàпевтическим средствàм [79]. Privitera и др. сообщили о нàблюдении больного биполярным рàсстройством II типà в депрессивном состоянии, в котором терàпевтическàя реàкция нà клозàпин былà выше, чем нà большинство применяемых при тàком àффективном рàсстройстве препàрàтов [80].

 другом сообщении говорится, что комбинàция клозàпинà и вàльпроàтà может облàдàть высокой эффективностью и хорошо переносится большинством больных [81]. Ìы предпочитàем избегàть применения комбинàций клозàпинà и кàрбàмàзепинà в связи с возможным резким снижением количествà лейкоцитов, à тàкже сочетàния клозàпинà и бензодиàзепи-нов из-зà возможных респирàторных рàсстройств [82].

Ðисперидон:клиническиеиспытàния при лечении острыхсостояний

Hillert и др. при лечении десяти больных шизо-àффективным рàсстройством в депрессивной фàзе покàзàли, что рисперидон облàдàет àнтипсихотическим и àнтидепрессивным действием [1'2]. Â

открытом клиническом пилотàжном исследовàнии они нàзнàчàли препàрàт нà протяжении шести недель в дозировкàх от 2 до 10 мг/сут и нàблюдàли существенное улучшение кàк психотической симптомàтики (у всех больных), тàк и общего клинического состояния (у семи больных). Â двух случàях больным

требовàлось нàзнàчение àнтипàркинсонических препàрàтов.

Dwight и др. сообщàют о своем опыте применения рисперидонà при лечении восьми ши-зоàффективных больных (у шести больных

— биполярное течение, у двоих — депрессивный тип) [83]. Ó всех шести больных с рàсстройством биполярного типà срàзу после нàзнàчения рисперидонà появились или усилились признàки мàнии (в среднем нà 7±3 день при средней дозировке 7±1 мг/сут). Â этом плàне O'Croinin и др. тàкже сообщàют о случàе лечения больной пàрàноидной шизофренией, которàя былà госпитàлизировàнà в остром психотическом состоянии [84]. Íà третий день пребывàния в стàционàре в связи с отсутствием реàкции нà тиоридàзин и хлорпромàзин ей был нàзнàчен рисперидон в дозировке 6 мг/сут. Ê концу первой недели лечения у нее возникли признàки гипомàнии, которые исчезли после отмены рисперидонà.

Goodnick недàвно опубликовàл сообщение о двух больных биполярным рàсстройством в остром мàниàкàльном состоянии, у которых отмечàлись явления непереносимости лития, но возникàлà положительнàя терàпевтическàя реàкция нà нàзнàчения рисперидонà [85]. Àвтор тàкже выскàзывàет предположение, что способность рисперидонà блокировàть серотонин-2 рецепторы делàет возможным применение этого препàрàтà при лечении кàк мàниàкàльного, тàк и депрессивного психотических состояний.

Jacobsen в ходе открытого клинического испытàния изучàл способность рисперидонà купировàть психотическую симптомàтику, явления àжитàции и быстрой смены фàз при лечении больных, состояние которых соответствует критериям DSM-IV для биполярного рàсстройствà I и II типà и депрессивного рàсстройствà, при которых нàблюдàется психотическàя симптомàтикà и двигàтельные нàрушения, àссоциируемые с этими рàсстройствàми [86]. Ñостояние некоторых больных, вошедших в группу исследовàния, тàкже соответствовàло критериям DSM-IV для обсессивно-компульсивного рàсстройствà. Ïосле лечения у 85% больных (т. е. 17 из 20) пàтологическое состояние купировàлось полностью или чàстично. Àвтор приходит к зàключе-

нию, что рисперидон может успешно применяться при лечении определенных кàтегорий больных àффективными рàсстройствàми. Íо, поскольку в этой рàботе не проводилось срàвнительных исследовàний, нельзя говорить о возможных преимуществàх рисперидонà по срàвнению со стàндàртными нейролептикàми. Êлинические дàнные, которые приводят Singh и Catalan, позволили им предположить, что рисперидон может облàдàть терàпевтической эффективностью и безопàсностью при лечении больных ÑÏÙом с вторичной психотической и мàниàкàльной симптомàтикой [87].

Êлозàпин:

лонгитудинàльныеисследовàния

 ходе клинического исследовàния Banov и др. покàзàли, что клозàпин облàдàл терàпевтической эффективностью в процессе длительного лечения àффективных рàсстройств и, в чàстности, больных, терàпевтически устойчивых к стàндàртным способàм лечения [88]. Ñоглàсно àнàлизу историй болезни, àвторы выделили 193 больных с явлениями терàпевтической устойчивости, включàя:

•52 больного с биполярным рàсстройством.

•14 больных с униполярным рàсстройством.

•40 больных шизофренией.

•81 больной с шизоàффективным рàсстройством.

•6 больных с другими состояниями.

Ýти больные, принимàвшие клозàпин, нàблюдàлись в среднем 18,7 месяцев. Îценкà проводилàсь с помощью структурировàнного интервью специàлистàми, не посвященными в исходный диàгноз. Ïоложительнàя динàмикà в состоянии больных с àффективными рàсстройствàми былà тàкой же, кàк и в группе больных шизофренией, с несколько большей положительной тенденцией в отношении мàниàкàльной симптомàтики по срàвнению с депрессивной. Ìожно тàкже отметить, что уровень социàльного функционировàния был выше среди больных с àффективными рàсстройствàми по срàвнению с больными шизофренией.

Zarate и сотр. провели системàтизировàнное кàтàмнестическое нàблюдение со срàвни-

тельной оценкой чàстоты госпитàлизàции больных зà 5-летний период, предшествующий нàзнàчению клозàпинà, и повторных госпитàлизàций в течение пяти лет после нàчàлà приемà клозàпинà [89]. Îни покàзàли, что при монотерàпии клозàпином у семнàдцàти больных àффективными рàсстройствàми знàчительно уменьшилось число приступов болезни и повторных госпитàлизàций. ×àстотà госпитàлизàций до этого лечения состàвлялà 0,8±1,2 в год, à нà фоне терàпии клозàпином былà 0,4±1,2, что предстàвляет собой стàтистически знàчимую рàзницу. Íàиболее низкий уровень повторных госпитàлизàций был среди больных шизофренией, биполярным шизоàффективным рàсстройством и депрессивным шизоàффективным рàсстройством, à чàстотà возникновения обострений былà выше среди депрессивных больных с униполярным и биполярным рàсстройствàми.

 своей публикàции о кàтàмнестическом исследовàнии применения клозàпинà в лечении больных с тяжелыми àффективными рàсстройствàми Zarate и др. укàзàли, что у 71, 2% (п=94) больных с биполярным рàсстройством и у 69,6% (п=221) больных с шизоàффективным рàсстройством нàблюдàлось клинически знàчимое улучшение состояния, которое сохрàнялось в дàльнейшем при поддерживàющей терàпии препàрàтом (сàмостоятельно или в комбинàции с другими препàрàтàми) нà протяжении периодà от 49 дней до 4 лет [90]. Ïоложительнàя терàпевтическàя реàкция нà нàзнàчения клозàпинà проявлялàсь у больных шизоàффективным и биполярным рàсстройством в состоянии мàниàкàльного или психотического приступà чàще, чем у больных шизофренией. Îбобщенные результàты приведенных исследовàний, хотя многие из них и стрàдàют методологическими недостàткàми, позволяют утверждàть, что мàниàкàльные, психотические и смешàнные состояния в рàмкàх биполярного рàсстройствà особенно хорошо поддàются лечению клозàпином. Ñвой вывод àвторы оговорили тем, что в связи с риском рàзвития àгрàнулоцитозà, клозàпин следует нàзнàчàть больным психотическими àффективными рàсстройствàми только в случàе, когдà у них отмечàется устойчивость в отношении стàндàртных терàпевтических средств.

496 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàпии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Íà рис. 10.3 приведенà модифицировàннàя схемà лечения острого мàниàкàльного состояния, впервые предложеннàя àвторàми в своей рàнней рàботе [1]. Áольным с умеренной или средней степенью вырàженности симптомàтики первонàчàльно должен нàзнàчàться литий при уровне концентрàции его в крови в пределàх 0,8-1,2 мэкв/л или дивàлпроэкс в дозировкàх, достàточных для достижения концентрàции его в крови 50-125 мкг/мл. Äополнительное нàзнàчение бензодиàзепинов целесообрàзно в следующих случàях:

•Ñостояние больного осложняется длительно существующими вырàженными проявлениями

тревоги, àжитàции и бессонницы.

•Èмеются опàсения относительно возникновения побочных явлений при нàзнàчении àнтипсихотических препàрàтов.

•Äлительное время терàпевтическàя реàкция

нà проводимую терàпию является недостàточной.

Ñвоевременнàя отменà сопутствующего нàзнàчения àнтидепрессàнтов и/или добàвок тиреоидных гормонов может способствовàть проявлению реàкции у терàпевтически резистентных больных и препятствовàть формировàнию течения зàболевàния в виде быстрой смены фàз.

Êрàтковременное интенсивное нàзнàчение бензодиàзепинов в некоторых случàях позволяет избежàть применения àнтипсихотических препàрàтов. Â этом смысле многообещàющим является применение лорàзепàмà (1-2 мг), нàзнàчàемого кàждые 4 чà до 12 мг/сут, à тàкже клонàзàпàмà.

Àнтипсихотические препàрàты следует применять в тех случàях, когдà у больного нàблюдàется:

•Ñопутствующàя психотическàя симптомàтикà.

•Ïсихомоторное возбуждение.

•Äлительно существующие признàки терàпевтической резистентности.

•×àстичнàя терàпевтическàя реàкция.

Âслучàях знàчительной клинической вырàженности приступà болезни монотерàпия

препàрàтàми — стàбилизàторàми нàстроения обычно является мàлоэффективной и соответственно первонàчàльное лечение предполàгàет использовàние в кàчестве дополнительных нàзнàчений àнтипсихотических препàрàтов. Â подобной ситуàции мы рекомендуем схему постепенного нàрàщивàние дозировок этих препàрàтов (нàпример, гàлоперидол 2-10 мг/сут; рисперидон 1-4 мг/сут).

Äивàлпроэкс нà нàчàльных этàпàх лечения нàзнàчàется в следующих случàях:

•Ðезультàты предыдущего лечения литием

были неудовлетворительными.

•Â àнàмнезе у больных имеются укàзàния нà течение зàболевàния с быстрой сменой фàз.

•Ñостояние больного хàрàктеризуется кàк смешàнный или дисфорический мàниàкàльный приступ.

•Èмеющееся àффективное рàсстройство у дàнного больного трàктуется кàк проявление оргàническогозàболевàния.

Äивàлпроэкс может использовàться в виде монотерàпии или в сочетàнии с литием или àнтипсихотическими препàрàтàми. Âопрос о нàзнàчении кàрбàмàзепинà следует рàссмàтривàть после того, кàк применение лития или дивàлпроэксà не приносит желàемых результàтов.

Âслед зà этим с соблюдением осторожности могут рàссмàтривàться рàзличные комбинàции стàбилизàторов нàстроения и àнтипсихотических препàрàтов. Êлозàпин не следует применять в комбинàции с финлепсином в связи с возможностью рàзвития àгрàнулоцитозà и подàвления функций костного мозгà, однàко он вполне применим в сочетàнии с литием или дивàлпроэксом.

ÝÑÒ нàзнàчàется в случàе отсутствия àдеквàтной терàпевтической реàкции или состояния мàниàкàльной спутàнности, при котором больной предстàвляет непосредственную опàсность для сàмого себя или окружàющих. Áилàтерàльное рàсположение электродов является предпочтительным (только предположительно), по срàвнению с унилàтерàльным доминàнтным или унилàтерàльным недоминàнтным рàсположением. È нàконец, у нàиболее терàпевтически резистентных больных, возможно, целесообрàзно использовàть комбинàции ÝÑÒ