5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

фективность лития, имипрàминà и плàцебо при лечении госпитàлизировàнных больных с депрессивными состояниями. Â процессе этого исследовàния не проводили специàльную выборку больных, которые проявляли положительную терàпевтическую реàкцию нà литий. Ñледовàтельно, в исследовàние было включено знàчительное число больных, которым рàньше литий не нàзнàчàлся. Ñоответственно чàстотà обострений среди этих больных былà существенно выше, чем среди больных в предыдущем исследовàнии Baastrup с сотр. Òàк, в группе с нàзнàчением плàцебо рецидив возник прàктически у всех нàблюдàемых больных. Íесмотря нà то что в àбсолютном вырàжении этот уровень был знàчительно выше, рàзличие между уровнем обострений в группàх с àктивным лекàрственным препàрàтом и с плàцебо было тàким же, кàк в исследовàнии Baastrup с сотр. Ýто проявилось в том, что в группе с нàзнàчением лития обострение возникло почти у половины больных, à в группе плàцебо — почти у всех больных (89%) [14-16]. Â рàботе Baastrup отмечàется, что у больных с нàзнàчением лития рецидивов не было, à в группе плàцебо обострение возникло в 54% случàев [14]. Àнàлогичные результàты были получены Mendlewicz и сотр. во время исследовàния, проводившегося среди больных в Íью-Éорке [17, 18]. Â целом при сопостàвлении дàнных àмерикàнских и европейских исследовàний рàзницà в эффективности лития и плàцебо состàвилà приблизительно 45%.

Ñорреп и др. проводили совместное исследовàние в четырех рàзличных клинических центрàх, рàндомизировàнно нàзнàчàя больным литий или плàцебо нà период до двух лет [19, 20]. Â этом исследовàнии имелись некоторые методологические особенности. Òàк, в случàе возникновения признàков обострения больным проводилось лечение другими психотропными препàрàтàми, à не литием, что позволяло остàвлять больных в исследовàнии. Ðезультàты этого исследовàния совпàдàли с более рàнними дàнными. Â Âеликобритàнии Cundall и сотр. тàкже подтвердили результàты более рàнних испытàний [21].

- Âнàш метà-àнàлиз мытàкже включили рàботу шведского исследовàтеля Persson, который использовàл особую методику подборà больных [22]. Íесмотря нà некоторые методологические сложности, мы считàем, что это исследовàние облàдàет достàточной вàлидностью и соответствует обобщенным результàтàмдругихисследовàний.

Mander и Louden нàблюдàли 14 больных, перенесших мàниàкàльное состояние (в соответствии с критериями DSM-III), в перекрестном исследовàниисиспользовàнием рàндомизировàнного рàспределения больных, двойного слепого методà и плàцебо контроля [23]. Ñостояние этих больных остàвàлось стàбильным нà фоне терàпии литием нà протяжении 18 месяцев и никàких других психотропных лекàрств больные в этот период не принимàли. Ïротокол исследовàния состоял из трех фàз, кàждàя длительностью 4 недели. Â течение первой фàзы оценивàлось исходное состояние, à тàкже по достижении àдеквàтного уровня концентрàции лития осуществлялàсь стàбилизàция состояния больного. Â течение второго и третьего этàпов исследовàния больные рàспределялись по принципу случàйной выборки нà две группы, в которых по принципу двойного слепого методà нàзнàчàлись по 4 недели последовàтельно литий и плàцебо или в обрàтной очередности. Ïри тàкой последовàтельности состояние больного нà одном из этàпов являлось контрольным по отношению к его состоянию нà другом этàпе. Ðецидив определялся соглàсно критериям мàниàкàльного состояния по DSM-III при увеличении нà 5 единиц суммы покàзàтелей исходного уровня, которые должны были состàвлять свыше 20 бàллов по àдàптировàнной Øкàле признàков мàнии. Îбострение нà этàпе применения плàцебо возникло у семи больных. Íà этàпе использовàния лития ни у одного больного обострений не возникàло (р=0,00б). Àвторы пришли к зàключению, что прàвильное использовàние лития зàвисит от предстàвления о вероятности обострения в связи с отменой нàзнàчений, à профилàктические свойствà лития в конечном счете влияют нà кàчество прогнозà сàмого зàболевàния. Ïрàктически это

Êроме того, в некоторых рàботàх не сообщàют о чàстоте обострений в виде мàниàкàльной и депрессивной фàзы по отдельности. Èсключение состàвляет рàботà Ñорреп и др. (1963, 1971), которые приводят средние знàчения коэффициентà обострений для больных в фàзе мàнии, принимàющих плàцебо (среднее знàчение рàвно 0,33, среднее квàдрàтическое отклонение рàвно 0,06) или литий (среднее знàчение рàвно 0,09, среднее квàдрàтическое отклонение рàвно 0,03), à зàтем сообщàют эти цифры для группы больных с обострениями в виде депрессивной фàзы: плàцебо — среднее знàчение 0,31, среднее квàдрàтическое отклонение рàвно 0,06; литий - среднее знàчение 0,07, среднее квàдрàтическое отклонение рàвно 0,03 [19, 20]. Òàким обрàзом, результàты этой рàботы демонстрируют почти одинàковый профилàктический эффект при рàзличных фàзàх биполярного рàсстройствà. Baastrup и сотр. нàблюдàли у больных биполярным рàсстройством сопостàвимое число обострений в виде мàниàкàльного или депрессивного состояния (из 22 больных рецидив возник у 12, из которых у 6 нàблюдàлось мàниàкàльное состояние, у 5 — депрессивное, à у 1 — смешàнное) [14]. Prien и др. и Cundall и др. в своих рàботàх, нàпротив, покàзàли, что литий в большей степени окàзывàет профилàктическое действие в отношении периодического возникновения фàз мàнии [21, 25]. Â целом литий был эффективен в предотврàщении обеих фàз биполярного рàсстройствà.

Ñопостàвление профилàктической эффективности лития при биполярном и униполярном рàсстройствàх

Ñуществует знàчительное число свидетельств по дàнным клинических нàблюдений и генетических исследовàний о том, что биполярное и униполярное àффективные рàсстройствà являются сàмостоятельными зàболевàниями (т. е. генетически они нàследуются рàздельно; см. тàкже рàзд. "Ìехàнизм действия" этой глàвы). Îбобщив дàнные нескольких исследовàний по изучению биполярного и униполярного рàсстройств, мы пришли к зàключению, что литий по срàвнению с плàцебо облàдàл большей эффективностью в предотврàщении рецидивà кàк при биполярном, тàк и при униполярном рàсстройстве (тàбл. 10.9 и 10.10).

Ëекàрственные испытàния

в обычных клинических условиях

Ìы сделàли обзор лонгитудинàльных клинических совместных исследовàний, проведенных в трех европейских стрàнàх [27-29]. Õотя методически они не отвечàли критериям исследовàния первого клàссà, эти рàботы содержàли дàнные о большом числе больных и в них использовàлàсь методикà двойного слепого сопостàвления.

Äля изучения срàвнительной эффективности лития нà течение биполярного и рекуррентного униполярного рàсстройств ученные Äà-

нии, ×ехословàкии и Øвейцàрии использовàли тàкое же методологическое построение рàботы, кàк у Baastrup и Schou. Â кàчестве покàзàтеля достигнутого профилàктического эффектà исследовàтели выбрàли число эпизодов болезни, возникших до и во время терàпии литием, с последующим применением методà линейной регрессии для получения количественного знàчения эффективности лития. Îсновной переменной стàло время, в течение которого у больного не проявлялись àктивные психопàтологические признàки. Ëитий одинàково хорошо препятствовàл появлению признàков периодического обострения кàк при биполярном, тàк и при униполярном рàсстройстве.

Aagaard и Vestergaard в целях определения прогностических покàзàтелей нàблюдàли в течение двух лет 133 больных с эмоционàльными рàсстройствàми (униполярными, биполярными и неустàновленными) нà фоне профилàктического лечения препàрàтàми лития [30]. ×àстотà предыдущих госпитàлизàций и сопутствующие токсикомàнические тенденции являлись у этих больных основными предикторàми будущего несоблюдения терàпевтического режимà. Òàким несоблюдением считàлось прекрàщение приемà лития кàк минимум один рàз в течение этих двух лет вопреки рекомендàциям врàчà. Îтсутствием терàпевтической реàкции считàлось нàличие зà этот период более чем од-

некрàтной повторной госпитàлизàции больного, следующего терàпевтическим рекомендàциям. Âероятность тàкого отсутствия реàкции коррелировàлà с полом (чàще у женщин), возрàстом (чàще у больных более молодого возрàстà) и длительностью течения болезни. Ñледует отметить, что уровень концентрàции лития в крови, относящийся к нижней чàсти терàпевтического диàпàзонà (0,5-0,8 мэкв/л), соответствовàл более высокой чàстоте обострений. Íеутешительным является тот фàкт, что чàстотà возникновения положительной терàпевтической реàкции былà невеликà, à уровень летàльности состàвил 15,3% (7 больных). Àвторы предполàгàют, что больным с укàзàнием в àнàмнезе нà токси-комàнию не следует нàзнàчàть профилàктическое лечение литием при отсутствии возможности жесткого контроля зà приемом препàрàтà. Áольным с длительными срокàми течения болезни и чàстыми госпитàлизàциями покàзàно применение àльтернàтивных препàрàтов стàбилизàторов нàстроения или дополнительных психотропных средств.

Maj и др. изучàли отдàленные результàты у 79 больных с àффективными рàсстройствàми (43 — с биполярным, 36 — с униполярным течением), которым уже нà протяжении двух лет успешно проводилось профилàктическое лечение препàрàтàми лития [31]. Öелью рàботы было нàблюдение течения болезни в последующие 5 лет. Ê концу периодà нàблюдения остàлось 49 больных (двое зà этот период умерли от онкологических зàболевàний, семерых исследовàтели не смогли пронàблюдàть, 21 больной сàмопроизвольно прекрàтили лечение). Çà период нàблюдения обострение возникло у 25 больных (у 10 — с биполярным, у 15 — с униполярным рàсстройством). Ñ учетом предыдущего 2-летнего успешного профилàктического лечения литием, чàстотà обострений в некоторых случàях стàвит под вопрос эффективность продолжения терàпии. Àвторы обсуждàют в рàботе несколько вàжных проблем, включàя:

•Òо, что, несмотря нà достигнутый у 44% больных профилàктический эффект, чàстотà обострений былà выше, чем тà, которàя описывàлàсь в более рàнних исследовàниях.

•Çà период 5-летнего нàблюдения, по срàвнению с периодом, предшествующим терàпии литием, уровень зàболевàемости (психическими рàсстройствàми) снизился.

•Ó некоторых больных, несмотря нà успех профилàктического лечения в течение рядà лет, стàли возникàть обострения почти с той же чàстотой, которàя былà им свойственнà до терàпии литием.

•Ó отдельных больных нà фоне продолжительной терàпии литием формировàлàсь кàртинà

длительно существующих дисфорических состояний умеренной степени.

Îтношение больных и приспособление их к лечению в состоянии ремиссии

Ðàзличные покàзàтели отношения больных с биполярным рàсстройством к необходимости соблюдения режимà приемà препàрàтов лития изучàлись Cochran и Gitlin [32]. Ñоответствующее àнкетировàние явилось чàстью исследовàния по определению покàзàтелей эффективности профилàктического лечения литием. Îпросник был роздàн 146 больным, 48 из которых в итоге были включены в группу для окончàтельного àнàлизà. Ýтà рàботà, по сути, проверялà целесообрàзность "Òеории рàссудительного действия" Ajzen и Fishbein, которàя предположительно объясняет связь между предстàвлениями о литиевой терàпии (отношение, ожидàния и пр.) существующими общими социàльными предстàвлениями, психологическими стремлениями и сàмоотчетàми больных о соблюдении режимà терàпии. Ñоглàсно этой модели, рàссудительное отношение больного к приему лития определяется соглàсовàнностью его субъективного отношения к процессу лечения и его предстàвлениями о том, чего от него ждут окружàющие в плàне осуществления поддерживàющей терàпии. Ðезультàты этой рàботы подчеркивàют особое знàчение взàимоотношений между врàчом и больным для выполнения больным терàпевтических рекомендàций. Lepkifker и др. изучàли вероятность возникновения побочных явления при проведении профилàктической терàпии литием или длительного существовàния кàких-

либо остàточных явлений перенесенного àффективного рàсстройствà, которые в совокупности могут влиять нà кàчество социàльного приспособления больных в состоянии ремиссии [33]. Ïокàзàтели кàчествà жизни и социàльного приспособления в четырех избрàнных облàстях социàльного функционировàния оценивàлись у 100 больных в состоянии ремиссии (50 — с биполярным рàсстройством, 50 — с униполярным), сгруппировàнных по признàку полà и возрàстà. Îдновременно эти покàзàтели просчитывàлись в контрольной группе (50 здоровых лиц и 50 больных с личностными рàсстройствàми). Êàждый испытуемый оценивàл свое удовлетворение кàчеством жизни, обознàчàя свое место нà десятиступенчàтой лестнице (модификàция шкàлы Ñàмоопределения Cantril). Ýтим же способом пользовàлись больные для оценки своего социàльного приспособления и общего функционировàния. Äополнительно лечàщий врàч или психотерàпевт проводил оценку больного тем же способом. Ñàмооценкà больных стàтистически знàчимо коррелировàлà с оценкой врàчà. Ïо покàзàтелям сàмооценки кàчествà жизни больные униполярным и биполярным рàсстройством не отличàлись от предстàвителей контрольной группы здоровых, à сàмооценкà больных с личностными рàсстройствàми былà знàчительнониже.

Áольные с àффективной пàтологией и психически здоровые лицà оценивàли свое удовлетворение жизнью в нàстоящее время выше, чем в прошлом. Àвторы пришли к зàключению, что ни литий кàк профилàктическое средство, ни сàмо àффективное рàсстройство не влияют нà сàмооценкубольных всостоянии ремиссии.

Îтдàленные результàты терàпии при биполярных и униполярных рàсстройствàх

Ñорреп и др. изучàли состояние 104 больных биполярным или униполярным рекуррентным рàсстройством после 10 лет поддерживàющей терàпии литием с целью определить уровень смертности в связи с появлением сообщений о необычно высоком уровне смертности в этой популяции больных, относимого зà счет суицидàльных попыток [34]. Áольшинство отобрàн-

ных больных соблюдàли нà протяжении всего этого времени терàпевтический режим и при нàличии покàзàний получàли дополнительные нàзнàчения àнтипсихотических и àнтидепрессивных препàрàтов. Íикто из них не совершàл суицидàльных попыток зà этот период, в отличие от больных, не соблюдàвших терàпевтический режим. Îтсутствие суицидов, по мнению àвторов, было связàно со знàчительным снижением морбидности, достигнутым осторожным применением лития.

Schou и Weeke опубликовàли сообщение о 92 больных дàтчàнàх с биполярным рàсстройством, которые были госпитàлизировàны в первый рàз в период между 1969 и 1983 годом и совершили сàмоубийство до 1 июля 1986 годà [35]. Êо времени получения этих дàнных не существовàло никàких способов профилàктики суицидов. Áольные были подрàзделены нà 7 групп по признàку получàемого лечения и хàрàктерà болезни. Îкàзàлось, что более 70% больных получàли нàилучшее из возможного лечения. Àвторы пришли к выводу, что врàч должен быть нàсторожен в плàне возможного совершения больным суицидàльной попытки при укàзàниях нà тàкие попытки в прошлом, нà осложнения в виде признàков àлкоголизмà и при нàличии комплексà невротических и ипохондрических симптомов в состоянии больного. Îни выскàзàли следующие рекомендàции:

•Âслед зà успешно проведенным курсом электросудорожной терàпии больному следует нàзнàчàть профилàктическую медикàментозную терàпию кàк минимум нà 6-12 месяцев, à чàсто и нà протяжении всей жизни.

•Ïрофилàктическое нàзнàчение àнтидепрессàнтов должно проводиться исключительно в полных терàпевтических дозировкàх.

•Ïрофилàктическое лечение препàрàтàми лития больных униполярным рàсстройством должно обязàтельно проводиться в случàе неудовлетворительных результàтов терàпии àнтидепрессàнтàми

•Ïсихологическàя поддержкà является обязàтельным условием повышения готовности больного соблюдàть режим терàпии и улучшения его приспособления к окружàющим жизненным условиям.

476 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàпин

ВАЛЬПРОАТ

Äàнные об эффективности этого лекàрственного веществà в кàчестве средствà поддерживàющей и профилàктической терàпии весьмà огрàниченны. Äàнные нескольких открытых клинических испытàний свидетельствуют об умеренном или существенном положительном действии вàльпроàтà кàк в виде монотерàпии, тàк и в комбинàции с литием [36]. Â спрàвочном руководстве для врàчей обрàщàется внимàние нà то, что эффективность дивàльпроэксà не оценивàлàсь в контролировàнных испытàниях продолжительностью свыше трех недель [37]. Ñовсем недàвно зàкончилось обширное рàндомизировàнное исследовàние с применением двойного слепого методà и плàцебо контроля, в ходе которого проводилось сопостàвление эффективности дивàлпроэксà и лития в профилàктике приступов биполярного рàсстройствà. Ðезультàты этого исследовàния подтвердили существующие дàнные о лучшей переносимости дивàлпроэксà по срàвнению с литием. Â плàне эффективности, которàя оценивàлàсь по времени появления фàзового мàниàкàльного или депрессивного приступà, в рàботе было покàзàно, что дивàлпроэкс и литий облàдàют преимуществом по отношению к плàцебо. Ðàзличие в эффективности между плàцебо и àктивным лекàрственным препàрàтом былà нàиболее вырàженà у больных с более тяжелым течением зàболевàния (т. е. у больных, госпитàлизировàвшихся по поводу мàниàкàльного состояния более одного рàзà) [37à].

Âозможно, нàиболее решàющим преимуществом дивàлпроэксà нàд литием является его эффективность в профилàктическом и поддерживàющем лечении больных с быстрой сменой фàз и со смешàнными состояниями. Â этом контексте Calabrese и коллеги сообщили о результàтàх кàтàмнестического нàблюдения десяти больных биполярным рàсстройством с быстрой сменой фàз, которым проводилось лечение ди-вàлпроэксом в кàчестве монотерàпии или в комбинàции с другими препàрàтàми — стàбилизàторàми нàстроения или с àнтидепрессàнтàми [38].

Ïри использовàнии дивàлпроэксà для профилàктики мàниàкàльных эпизодов нàличие психотической симптомàтики укàзывàет нà ме-

нее блàгоприятный прогноз. Êогдà этот препàрàт используется для профилàктики депрессивных состояний, то укàзàния нà вырàженные мàниàкàльные приступы в àнàмнезе имеют положительное прогностическое знàчение, à пàтохàрàктерологические изменения коррелируют с недостàточной терàпевтической эффективностью. Óчитывàя очевидное свойство этого препàрàтà предотврàщàть рàзвитие мàниàкàльных эпизодов, эти вàжные вопросы требуют дàльнейшего экспериментàльного подтверждения (см. рàзд. "Àльтернàтивные схемы лечения" этой глàвы).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ïоддерживàющàя и профилàктическàя терàпия литием и, возможно, другими препàрàтàми - стàбилизàторàми нàстроения блàгоприятно влияет нà течение биполярного рàсстройствà. Ñледовàтельно, усилия, способствующие соблюдению больным режимà приемà профилàктического лечения, являются неотъемлемой чàстью любой схемы лечения. ×àстотà возникновения побочных и токсических явлений при лекàрственной поддерживàющей терàпии незнàчительнà, поэтому следует учитывàть в первую очередь тяжелые последствия сàмого зàболевàния [39]. Íàиболее перспективными в ближàйшем будущем стàнут исследовàния по изучению возможной эффективности àльтернàтивных схем поддерживàющей терàпии для больных с терàпевтической устойчивостью к àктивной или долгосрочной терàпии литием.

 последнее время стàновится ясным, что проблемà предотврàщения обострений и профилàктического лечения больных с àффективными рàсстройствàми является нàмного более сложной, чем это было принято считàть рàньше. Ýто связàно со следующими фàкторàми:

•Íàличие психических зàболевàний у больного в прошлом и укàзàния нà психическую пàтологию в семейном àнàмнезе.

•Îсобенности эпизодà болезни, после которого нàзнàчàется профилàктическàя терàпия.

•Ïоследующàя симптомàтическàя и функционàльнàя несостоятельность.

•Íеàдеквàтное или слишком щàдящее применение комбинировàнного медикàментозного лечения и психотерàпевтических приемов

•Îгрàниченный нàбор вàриàнтов àльтернàтивныхсхемлечения.

Êположительным моментàм можно отнести дàнные о том, что использовàние комбинировàнной терàпии (нàпример, литий в сочетàнии с имипрàмином) способствует снижению чàстоты обострений; рàнняя, интенсивнàя терàпия приводит к сокрàщению продолжительности последующих приступов болезни; новые препàрàты, тàкие кàк кàрбàмàзепин и дивàлпроэкс, могут быть эффективными при лечении некоторых кàтегорий больных биполярным рàсстройством, устойчивых к стàндàртным видàм терàпии. Òàкже достàточно обнàдеживàюще звучит то, что больные в состоянии ремиссии нà фоне поддерживàющей терàпии литием оценивàют свое кàчество жизни и социàльное приспособление в кàтегориях, сопостàвимых с оценкàми здоровых людей.

Îчевидно, что зàдàчà вырàботки системàтических покàзàтелей прогнозà болезни и успешности терàпии осложняется необходимостью учетà множествà фàкторов. Íедàвнее исследовàние по оценке прогностического знàчения психотрàвмирующих обстоятельств, состояния тиреоидной функции, дополнительного нàзнàчения лития, особенностей диàгностических подтипов и рàзличных демогрàфических покàзàтелей, к сожàлению, не позволило вырàботàть систему нàдежных покàзàтелей. Àнàлогично результàты нàучных исследовàний знàчения поддерживàющей и профилàктической терàпии литием тàкже были очень противоречивыми. Â целом можно говорить, что результàты терàпии стàновятся лучше по мере соблюдения больным рекомендовàнного терàпевтического режимà и при дополнительном использовàнии àнтипсихотических и/или àнтидепрессивных препàрàтов или левотироксинà. Ïри этом дополнительнàя социàльнàя поддержкà и пàтронàж, препятствующие психотрàвмирующему действию жизненных обстоятельств, позволяют предотврàщàть возможные последующие приступы болезни или знàчительно уменьшàть их вырàженность.

Ìы рàзрàботàли схему выборà рàзличных подходов при проведении поддерживàющей терàпии больных биполярным рàсстройством (рис. 10.2). Ïроблемы поддерживàющей терàпии больных биполярным рàсстройством, перенесших депрессивный эпизод, обсуждàлись тàкже в гл. 7.

ЛИТЕРАТУРА

1.Baastrup P, Schou M. Lithium as a prophylactic agent. Arch Gen Psychiatry 1967; 16: 162-172.

2.Schou M, Thomsen K, Baastrup PC. Studies on the course of recurrent endogenous affective disorders. Int Pharmacopsychi atry 1970; 5:100-106.

3.Suppes T, Baldessarini RJ, Faedda GL, Tohen M. Risk of recurrence following discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:1082-1088.

4.Post RM, Leverich GS, Altshuler L, Mikalauskas K. Lithium-discontinuation refractoriness: preliminary observations. Am J Psychiatry 1992; 149: 1727-1729.

5.Gelenberg AJ, Kane JM, Keller MB, et al. Comparison of standard and low levels of lithium for maintenance treatment of bipolar disorder. N Engl JMed 1989; 321:1489-1493.

6.Faedda GL, Tondo L, Baldessarini RJ, Suppes T, Tohen M. Outcome after rapid vs. gradual discontinuation of lithium treatment in bipolar disorders. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:448-455.

7.Shaw E. Lithium noncompliance. Psychiatric Ann 1986; 16: 583-587.

8.Regier DA, Farmer ME, Rae DS, et al. Comorbidi-ty of mental disorders with alcohol and other drug abuse. Results from the epidemiologic catchment area (EGA) study. JAMA 1990; 264 (19): 2511-2518.

9.Post RM, Weiss SRB. Sensitization, kindling, and anticonvulsants in mania. J Clin