5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

прервàли лечение. Ó двоих больных в группе, принимàвшей гàлоперидол, улучшение состояний незнàчительно превосходило тàковое у больных, принимàвших литий. Îднàко с учетом незнàчительности остàвшейся выборки больных, мы предполàгàем, что они относились к кàтегории больных с вырàженным психомоторным возбуждением, поэтому не могли продолжительное время нàходится исключительно нà нàзнàчениях препàрàтов лития.

Braden и др. (1982) проводили àнàлогичное исследовàние в основном среди больных шизофренией и шизоàффективной пàтологией, но в выборку были включены тàкже больные с истинной àффективной пàтологией (состояние 21% больных соответствовàло критериям Feigh-пег для àффективных рàсстройств) [23]. Â группе из 43 больных, принимàвших литий, лечение было прервàно у 15 человек, в связи с тем что либо их состояние остàвàлось без изменений илиухудшàлось,либо не существовàло возможности контролировàть прием препàрàтà. Äля срàвнения: только один из 35 больных, принимàвших хлорпромàзин, прервàл лечение. Ïрименение хлорпромàзинà приводило к лучшим результàтàм лечения у больных с вырàженными явлениями психомоторной àктивности по срàвнению с литием, в то время кàк эффективность обоих препàрàтов былà сопостàвимà у больных с умеренными явлениями психомоторной àктивности. Òàк же, кàк и в исследовàнии Prien и др., низкие результàты применения лития у больных с вырàженными явлениями психомоторной àктивности, возможно, были àртефàктом, связàнным с методикой исследовàния, соглàсно которой в àнàлизируемые дàнные включàлись больные с признàкàми шизофрении, à тàкже больные, прервàвшие лечение, у которых продолжительность приемà препàрàтà былà недостàточной для проявления эффектà.

Cookson и др. (1981) в своем рàндомизировàнном исследовàнии покàзàли, что 10 из 12 больных в мàниàкàльном состоянии проявили положительную терàпевтическую реàкцию нà пимозид и 11 из 12 больных — нà хлорпромàзин [24]. Ýто соответствует нàблюдениям Post и др. (1980), которые продемонстрировàли, что время появления признàков улучшения клини-

ческого состояния одинàково при приеме пимозидà (п = 8), лития (п = 8) и фенотиàзинов (п = 9) [25]. Ïоскольку пимозид является более специфичным D2 àнтàгонистом, чем хлорпромàзин, то эти результàты свидетельствуют о преимуществàх при лечении мàниàкàльного состояния препàрàтов блокàторов D2 рецепторов.

Johnstone и др. (1988) провели рàндомизировàнное исследовàние с использовàнием двойного слепого методà, в ходе которого срàвнивàли эффективность пимозидà, лития, их комбинàции и плàцебо. Â выборку вошли 120 больных с рàзличными психопàтологическими состояниями (психотическàя мàния, психотическàя депрессия, шизоàффективное рàсстройство, шизофреноподобное рàсстройство, шизофрения и др.) [26]. Áольные были рàспределены нà три группы по признàку повышенного нàстроения, депрессивного нàстроения или не имеющие àффективных изменений. Ïимозид окàзывàл вырàженное действие нà продуктивную симптомàтику у больных во всех группàх, тогдà кàк литий проявлял незнàчительное положительное действие у àффективных больных с повышенным нàстроением. Îднàко диàгностическàя гетерогенность выборки больных в этом исследовàнии несколько умеряет знàчимость полученных результàтов.

Òàким обрàзом, в то время кàк достàточно продолжительнàя терàпия литием остàется средством выборà при лечении типичных мàниàкàльных состояний, использовàние àнтипсихотических препàрàтов (особенно новых поколений) облàдàет преимуществом при лечении тàких состояний, кàк шизоàффективное рàсстройство. Â этой ситуàции необходимо иметь в виду более быстрое проявление действия и более широкий спектр покàзàний для нàзнàчения àнтипсихотических препàрàтов.

Îсобенности нàзнàчения препàрàтов лития

Íàзнàчению лития предшествует стàндàртнàя процедурà обследовàния больного. Â тàбл. 10.4 приведен список рекомендуемых лàборàторных исследовàний для оценки общего сомàтического состояния и, в чàстности, деятельности почек, щитовидной железы, системы кро-

1800 мг/сут. Âàжными фàкторàми в устàновлении нàилучшей индивидуàльной дозировки являются возрàст больного, его общее сомàтическое состояние и особенности почечной функции.

Ïервонàчàльные схемы нàзнàчения лития предполàгàли трех-четырехкрàтный прием препàрàтà в течение дня, однàко последние дàнные свидетельствуют, что одно-двукрàтный прием не снижàет эффективности препàрàтà и при этом может уменьшить некоторые побочные явления, повысить готовность больного соблюдàть терàпевтический режим.

Ëитий выпускàется в форме лития кàрбонàтà, в ретàрдировàнной форме и в жидкой форме лития цитрàтà. Ðетàрдировàннàя формà (с зàмедленным высвобождением) предполàгàет более постепенную àбсорбцию препàрàтà, что отрàжàется в более плàвной кривой нàрàстàния концентрàции. Äействие лития проявляется достàточно поздно, спустя несколько недель после нàчàлà приемà, à иногдà оптимàльнàя клиническàя реàкция возникàет знàчительно позже. Òàким обрàзом, очень вàжно предотврàтить преждевременную отмену препàрàтà у тех больных, у которых этà реàкции имеет более отстàвленный хàрàктер.

Âсегдà, когдà для этого есть возможность, мы предпочитàем проводить лечение стàбилизàторàми нàстроения (литием, дивàлпроэксом) в виде монотерàпии, тàк кàк это предполàгàет специфичность их действия при биполярном рàсстройстве и предупреждàет рàзвитие нежелàтельных побочных явлений. Ýто в первую очередь кàсàется эпизодов мàниàкàльного состояния умеренной или средней степени тяжести. Òàкже можно укàзàть, что если у больного проявилàсь положительнàя реàкция нà монотерàпию этими препàрàтàми, то это в свою очередь говорит о том, что препàрàт будут эффективен и в кàчестве средствà поддерживàющей и профилàктической терàпии.

Íàзнàчение лития ш сочетàнии с другими психотропными препàрàтàми

Ñ позиций методологии клинических испытàний сочетàнные медикàментозные нàзнàчения

стàвят исследовàтеля перед дилеммой сложной интерпретàции полученных результàтов. Íеобходимость в дополнительных неотложных медикàментозных нàзнàчениях возникàет в связи с относительно медленным рàзвитием действия лития дивàлпроэксà и кàрбàмàзепинà. Áолее того, если скоропомощные лекàрственные средствà не нàзнàчàются, то это приводит к осложняющим исследовàние сàмопроизвольным прекрàщениям приемà экспериментàльного препàрàтà прежде, чем проявится его действие. Âозможным рàционàльным компромиссом является использовàние небольшого количествà бензодиàзепинов, тàких кàк лорàзепàм, только в случàе крàйней необходимости и в течение не более одной недели в рàмкàх периодà àктивных испытàний. Ýто позволит уменьшить число больных, у которых длительное время не возникàет терàпевтическàя реàкция и которые состàвляют знàчительную чàсть тех, кто прерывàет лечение нà рàнних этàпàх исследовàния. Ïри испытàниях длительностью в несколько недель первичный эффект лорàзепàмà нивелируется к концу срокà исследовàния.

 целом ряде исследовàний проводилось изучение эффективности комбинировàнных нàзнàчений лития с другими препàрàтàми, тàкими кàк àнтипсихотические препàрàты, противосудорожные средствà (ÄÂÏÊ, ÊÁÇ), блокàторы кàльциевых кàнàльцев (верàпàмил), бензодиàзепины (лорàзепàм).  целом у больных с чàстичной терàпевтической реàкцией эти дополнительные нàзнàчения окàзывàли положительное действие и хорошо переносились.

Ëитий в сочетàнии с àнтипсихотическими препàрàтàми

Ìногие больные отличàются взрывчàтым, врàждебным и àжитировàнным поведением, поэтому длительное ожидàние — от нескольких дней до нескольких недель — признàков подàвления симптомов приступà болезни невозможно. Òàким обрàзом, чàсто возникàет необходимость в àнтипсихотических препàрàтàх кàк в виде монотерàпии, тàк и в кàчестве дополнительных нàзнàчений нà рàнних этàпàх лечения, в особенности при обострениях средней и тяжелой степени вырàженности, которые чàсто сопро-

вождàются психотическими симптомàми. Â результàте àнтипсихотические препàрàты являются нàиболее чàсто используемыми средствàми дополнительной медикàментозной терàпии, потому что более чем у половины больных с острыми приступàми в рàмкàх биполярного рàсстройствà нàблюдàется психотическàя симптомàтикà. Òàкже многим больным необходимо нàзнàчение àнтипсихотических средств в кàчестве поддерживàющей терàпии для предотврàщения чàстых обострении. Àнтипсихотические препàрàты обычно нàзнàчàют нà первых этàпàх лечения литием. Èх действие проявляется достàточно быстро, и их нàзнàчения постепенно отменяются по мере достижения вырàженного эффектà лития.

Ê сожàлению, мàниàкàльным больным чàсто нàзнàчàют более высокие дозировки àнтипсихотических препàрàтов, чем это необходимо, принимàя импульсивность тàких больных зà признàк острого рецидивà.

Baldessarini и др. (1984) провели эпидемиологическое исследовàние нà территории Áостонà и покàзàли, что схемы лечения нейролептикàми с высокой потенцией (гàлоперидол, флуфенàзин) включàют дозировки препàрàтов в 3-5 рàз выше, чем дозировки нàзнàчàемых низкопотенцировàнных нейролептиков (хлорпромàзин, тиори-дàзин) в пересчете нà эквивàлентные дозировки хлорпромàзинà [29]. Òàкàя тàктикà нàблюдàлàсь в отношении больных с рàзличными диàгностическими кàтегориями, в том числе и больных с àффективными рàсстройствàми. Àвторы предположили, что отличия в профиле побочных свойств (чàсто воспринимàемые кàк более блàгоприятные) высокопотенцировàнных нейролептических средств способствуют более интенсивному нàрàщивàнию дозировок в целях подàвления вырàженных острых психотических обострений.

Èсследуя этот вопрос, Janicak и др. (1988) провели 2-недельное испытàние комбинàции лития с хлорпромàзином или с тиотиксеном (при рàндомизировàнном нàзнàчении) в лечении госпитàлизировàнных больных с острым мàниàкàльным состоянием [30]. Àвторы исходили из того, что дозà в 5 мг тиотиксенà являлàсь эквивàлентной 100 мг хлорпромàзинà (т. е. со-

отношение 1:20). Äозировки àнтипсихотических препàрàтов нàрàщивàлись кàждые двà чàсà в дневное время. Ïределом нàрàщивàния служило появление ожидàемой терàпевтической реàкции и возникновение побочного действия препàрàтов. Öелью подобной тàктики нàзнàчений былà оценкà срàвнительной эффективности, профиля побочных эффектов и оптимàльной дозировки кàждого из àнтипсихотических препàрàтов. Ïо нàшим предстàвлениям, основàнным нà опубликовàнных сообщениях, эффективнàя дозировкà должнà былà состàвить 300-800 мг для хлорпромàзинà и соответствующее количество для тиотиксенà, соглàсно избрàнному биоэквивàленту. Ê концу 2-недельно-го клинического испытàния средняя дозировкà в группе больных, принимàвших тиотиксен, состàвили 36 мг/сут, à в группе, где нàзнàчàлся хлорпромàзин, — 480 мг/сут (т. е. соотношение 1:13). Ýти дозы соответствовàли нижней и средней чàсти кривой соотношения дозировки и терàпевтической реàкции. Îбщее улучшение у всех больных, вошедших в исследовàние, при срàвнении исходного состояния с состоянием нà 14-й день исследовàния, было стàтистически знàчимым. Êлиническàя реàкция в обеих группàх больных былà одинàковой. È нàконец поскольку использовàлись достàточно низкие дозировки препàрàтов, возникшие побочные явления были достàточно типичными для этих препàрàтов (несколько большàя чàстотà экстрàпирàмидных симптомов для тиотиксенà и большàя чàстотà проявлений седàции и гипотонии для хлорпромàзинà) и позволяли подобрàть оптимàльный и вполне переносимый режим нàзнàчений (рис. 10.1).

Óровень концентрàции лития в крови (приблизительно 1 мэкв/л) к концу первой недели исследовàния являлся вполне терàпевтически àдеквàтными и был одинàковыми в обеих группàх. Íикàкие другие сопутствующие нàзнàчения не использовàлись.

Ìы пришли к зàключению, что использовàние относительно низких или средних дозировок кàк высоко-, тàк и низкопотенцировàнных àнтипсихотических препàрàтов было вполне достàточным для купировàния острого мàниàкàльного со-

стояния с психотическими включениями, à возникàющие побочные явления достàточно легко переносились больными.

Ïрименение новых àтиптных àнтиприхотических препàрàтов в лечении мàниàкàльного состояния в кàчестве кàк основного, тàк и дополнительного терàпевтического средствà в достàточной степени еще не изучàлось. Èзвестны сообщения о том, что клозàпин и рисперидон облàдàют тимолептическими свойствàми [31-33]. Åсли эти нàблюдения подтвердятся в ходе контролировàнных клинических испытàний, то тàкие препàрàты, кàк клозàпин, рисперидон, олàнзàпин и сертиндол, могут игрàть вàжную и, возможно, уникàльную роль в терàпии резистентных àффективных состояний.

Íàпример, McElroy и ее сотрудники нàблюдàли зà терàпевтической реàкцией 85 больных, в том числе и 14 больных с биполярным рàсстройством с психотическими включениями, принимàвших нà протяжении шести недель клозàпин [34]. ×àстотà положительной терàпевтической реàкции у больных шизоàффектив-ными рàсстройствàми (кàк биполярного, тàк и депрессивного типà) и биполярным рàсстройством с психотическими включениями былà выдàющейся (почти в 90% случàев) и существен-

но выше, чем у больных с истинной шизофренией (46%). Â одном из последних сообщений укàзывàется, что сочетàнное нàзнàчение клозàпи-нà и вàльпроàтов является очень эффективным и хорошо переносится большинством больных [35]. Ìы не рекомендуем применять сочетàнное нàзнàчение клозàпинà и ÊÁÇ из-зà возможного рискà воздействия нà костный мозг. Ìы тàкже избегàли бы применения клозàпинà в сочетàнии с бензодиàзепинàми в связи с опубликовàнными сообщениями о том, что тàкàя комбинàция может вызвàть респирàторные осложнения [36].

Ëитийвсочетàнии сбензодиàзепинàми

Ê сожàлению, недàвний ретроспективный обзор клинических дàнных свидетельствует, что знàчительное число больных с мàниàкàльным состоянием после выписки из стàционàрà продолжàют получàть àнтипсихотические препàрàты нà протяжении не менее шести месяцев [37]. Àвторы этого обзорà приходят к выводу, что дополнительные к литию нàзнàчения àнтипсихотических препàрàтов должны кàк можно чàще пересмàтривàться и по возможности отменяться кàк можно рàньше. Â этом контексте проявился интерес к дополнительному нàзнàчению àнксиолити-

ческих препàрàтов в лечении больных с острым мàниàкàльным состоянием кàк способу, позволяющему избежàть дополнительного нàзнàчения àнтипсихотических препàрàтов или, по крàйней мере, уменьшить их дозировки [38]. Ñообщения нà эту тему единичны и кàсàются в основном рàбот с применением лорàзепàмà, в которых этà проблемà рàссмàтривàется пàрàллельно с лечением больных психотическими состояниями (см. рàзд. "Ëечение острых психотических состояний" гл. 5). Îднàко в последнее время нà эту тему было опубликовàно несколько сообщений об испытàниях с постàвленным контролем. Íàиболее чàсто в процессе этих исследовàний применялисьлорàзепàм и клонàзепàм в связи с быстрым проявлением и продолжительностью их действия. Êроме того, лорàзепàм, в отличие от других бензодиàзепинов, может нàзнàчàться в/м, что обеспечивàет àдеквàтную àбсорбцию препàрàтà. Èзучàлось тàкже применение àлъпрàзолàмà и диàзепàмà.

Ãлàвным преимуществом этой схемы лечения является купировàние некоторых вторичных признàков обострения (нàпример, бессонницы, àжитàции, пàнического состояния и других общих проявлений тревоги), которые не всегдà поддàются действию лития или àнтипсихотических препàрàтов. Ïри этом в одних ситуàциях можно избежàть нàзнàчения àнтипсихотических препàрàтов, à в других — свести их к минимуму, предотврàщàя, тàким обрàзом, вероятность проявления побочного действия.

Îтносительные противопокàзàния для применения бензодиàзепинов кàсàются больных, у которых в истории болезни имеются следующие укàзàния:

•Çлоупотребление àлкоголем или другими психоàктивными веществàми и явления сформировàвшейся зàвисимости.

•Ïàрàдоксàльнàя реàкция нà бензодиàзепины (нàпример, явления рàсторможенного поведения).

•Ïовышеннàя чувствительность к этому клàссу препàрàтов.

•Çàкрытоугольнàя глàукомà.

•Áеременность.

Ëорàзепàм: Lenox и др. (1992) при исследовàнии 20 больных в остром мàниàкàльным

состоянии покàзàли, что лорàзепàм и гàлоперидол, нàзнàчàемые в кàчестве дополнительных к литию медикàментозных средств, облàдàют сопостàвимой эффективностью [39]. Ëюбопытно, что в одной публикàции сообщàют о преимуществе лорàзепàмà в срàвнении с клонàзепàмом в средних дозировкàх 12-13 мг/сут [40].

Êлонàзепàм: Êлонàзепàм в основном преднàзнàчен для терàпии мàлых припàдков и эквивàлентов, миоклонических и àкинетических судорожных проявлений.

Îн тàкже широко применяется в психиàтрической прàктике, в том числе и при лечении острых мàниàкàльных состояний или других психотических состояний с явлениями возбуждения, обычно в комбинàции с литием или àнтипсихотическими препàрàтàми. Äàнные о терàпевтической эффективности комбинàции лития и клонàзепàмà при лечении острого мàниàкàльного состояния основàны нà рàботе Chouinard и сотр. (1987), которые срàвнивàли эту комбинàцию с плàцебо и стàндàртными способàми лечения дàнного состояния [41].

Îбычные дозировки клонàзепàмà состàвляют от 2 до 16 мг/сут, нàзнàчàемые в связи с длительным периодом полувыведения 1 или 2 рàзà в день. Îсновным преимуществом этого противосудорожного средствà является незнàчительное число побочных свойств и отсутствие необходимости проводить лекàрственный мониторинг, кàк в случàе с ÊÁÇ или ÄÂÏÊ. Êлонàзепàм нельзя отнести к истинным àнтимàниàкàльным средствàм. Åго применение скорее целесообрàзно в комбинàции с литием или ÊÁÇ, что уменьшàет потребность в àнтипсихотических препàрàтàх. Â этом смысле его необходимо рàссмàтривàть кàк "корректор поведения", à не кàк "стàбилизàтор нàстроения".

Ëитий сдобàвкой тиреоидныхгормонов

Ó больных биполярным рàсстройством с явлениями терàпевтической резистентности и быстрой сменой фàз чàсто нàблюдàется тиреоиднàя дисфункция. Â этом контексте в нескольких публикàциях сообщàлось о блàгоприятном клиническом эффекте при нàзнàчении подобным больным высоких доз тиреоидного гормонà левотироксинà нàтрия (Ò4) [42-44]. Kusalic

(1992) обнàружил у 6 из 10 больных с быстрой сменой фàз явления гипотиреоидизмà (нà основàнии результàтов тестà нà стимуляцию ти- реотропин-рилизинг гормонà) [45]. Ïосле добàвления к проводимой терàпии тироксинà среднее число àффективных приступов в течение годà уменьшилось нà 75% (с 9,7 до 2,2).

Bauer и др. в открытом клиническом испытàнии дополнительно к устàновившейся схеме лечения нàзнàчàли 11 больным с быстрой сменой фàз высокие дозировки левотироксинà нàтрия [46]. Äозировкà левотироксинà увеличивàлàсь нà 0,05-0,1 мг/сут кàждые 1-2 недели до появления признàков вырàженного улучшения или до моментà возникновения побочных явлений, препятствующих дàльнейшему повышению дозировок препàрàтà. Â результàте покàзàтели по оценочным шкàлàм кàк депрессии, тàк и мàнии в срàвнении с исходным уровнем знàчительно уменьшились. Ýти дàнные укàзывàют, что левотироксин в дозировкàх, достàточных для повышения уровня концентрàции гормонà в общем кровотоке, может способствовàть формировàнию ремиссии кàк при депрессивных, тàк и при мàниàкàльных состояниях у больных биполярным рàсстройством, которые рàньше отличàлись терàпевтической устойчивостью.

Ðезультàты этого исследовàния дополняют дàнные других рàбот, укàзывàющих, что многие больные с отсутствием терàпевтической реàкции стрàдàют субклиническими формàми гипотиреоидизмà. Íàзнàчение тàким больным тиреоидных гормонов способствует знàчительному улучшению их клинического состояния. Èзучение этого вопросà необходимо продолжить в условиях контролировàнных испытàний.

Âàльпроàты (ÂÏÀ)

ÂÏÀ выпускàются в рàзличных формàх, включàя дивàлпроэкс нàтрия (т. е. препàрàт, состоящий из вàльпроàтà нàтрия и вàльпроевой кислоты), дипропилàцетиловую кислоту и близкие ей вàльпромид и дипропилàцетàмид. Ïервые сообщения об их положительном действии при лечении àффективных рàсстройств появились в 60-х годàх. Åвропейский опыт был сконцентрировàн нà применении препàрàтà при поддер-

живàющей терàпии ÌÄÏ. Ïри этом больные постоянно принимàли вàльпроàт или вàлпромид нà протяжении десяти лет в виде монотерàпии или в дополнение к другим психотропным средствàм. Íесколько исследовàтелей изучàли тàкже применение препàрàтà при остром мàниàкàльном состоянии обычно в сочетàнии с àнтипсихотическими средствàми. Îни продемонстрировàли положительное действие препàрàтà, которое позволяло существенно снизить дозировки àнтипсихотических средств [47]. Ïротивосудорожнàя эффективность ÂÏÀ, возможно, связàнà с его способностью повышàть уровень ÃÀÌÊ в ÖÍÑ. Â связи с быстрым всàсывàнием препàрàтà пиковàя концентрàция в крови достигàется зà 1-4 ч при его перорàль-ном приеме, à период полувыведения состàвляет 6-16 ч. Ìетàболизм препàрàтà происходит в печени, и выводится он с мочой. ÂÏÀ облàдàет способностью интенсивно связывàться с белкàми, и при уровне концентрàции в плàзме крови ниже 45-50 мкг/мл он не достигàет состояния нàсыщения в месте действия. Òàким обрàзом, этот уровень может быть принят зà минимàльный порог для проявления его психотропного действия.

Ïокàзàния и противопокàзàния

Äивàлпроэкс нàтрия (Äепàкот) - единственный, кроме лития, нà сегодняшний день препàрàт, зàрегистрировàнный FDA для лечения мàниàкàльной фàзы при биполярном рàсстройстве. Ýтот препàрàт может окàзывàть положительный эффект при лечении больных, устойчивых к терàпии литием (см. гл. 9). Òàк же, кàк литий и ÊÁÇ, препàрàт не окàзывàет терàпевтического действия при лечении депрессивной фàзы. Èмеются тàкже огрàниченные дàнные о том, что отсутствие реàкции нà одно противосудорожное средство (нàпример, ÊÁÇ) не ознàчàет обязàтельно недостàточную реàкцию нà другое средство (нàпример, дивàлпроэкс) [48, 49]. Äивàлпроэкс противопокàзàн больным с тяжелыми зàболевàниями печени, в период беременности и при повышенной чувствительности к этому препàрàту.

Òерàпевтическàя эффективность

Lambert и др. (1966) первонàчàльно изучàли ÂÏÀ в серии клинических испытàний у больных с рàзличными нозологическими состояниями [50]. Ïозже в ходе 12 исследовàний (в большинстве своем открытых клинических испытàниях) было проведено нàблюдение 297 больных в остром состоянии. Â общем чàстотà формировàния средней и вырàженной терàпевтической реàкции нà ÂÏÀ состàвилà 56%. Òолько одно из этих исследовàний с 17 больными соответствовàло жестким методическим требовàниям с использовàнием двойного слепого методà и оргàнизàцией плàцебо контроля [51].

Brennan и др. (1984) нàблюдàли положительную терàпевтическую реàкцию нà ÂÏÀ у шести из восьми больных с острым мàниàкàльным состоянием [52]. Ïосле этого у всех больных лечение было прекрàщено, но только у одного из них возникли признàки обострения, которые быстро купировàлись после возобновления нàзнàчений.

Emerich и др. (1985) после первонàчàльного плàцебо периодà обнàружили положительную реàкцию нà ÂÏÀ у четырех из пяти больных, однàко в сообщении не упоминàлся последующий плàцебо период [53].

 общем чàстотà возникновения реàкции нà ÂÏÀ состàвилà 61%, однàко ряд методологических проблем зàтрудняет интерпретàцию этих результàтов. Òàк, большинство больных нàблюдàлось без соблюдения принципов слепого исследовàния; препàрàт чàще всего применялся в комбинàции с другими психотропными средствàми; уровень концентрàции препàрàтà в крови, кàк прàвило, не измерялся; формàльные диàгностические критерии по стàндàртным шкàлàм клинической оценки чàще всего не использовàлись.

Âàльпроàт в срàвнении с плàцебо

Òолько в течение нескольких последних лет были получены убедительные докàзàтельствà рàннее выскàзывàемых предположений о том, что этот препàрàт является эффективным средством терàпии острого мàниàкàльного состояния [52, 53]. Â двух исследовàниях первого клàссà оценивàлàсь эффективность дивàл-

проэксà в срàвнении с плàцебо при леченииострогомàниàкàльногосостояния.

 первом двойном слепом рàндомизировàнном исследовàнии Pope и др. (1991) 36 больных с терàпевтической резистентностью к литию получàли в течение трех недель нàзнàчения дивàлпроэксà или плàцебо [51]. Ýффективность дивàлпроэксà былà знàчительно выше, чем эффективность плàцебо (12 из 17 больных проявили реàкцию нà дивàлпроэкс, и только 6 из 19 — нà плàцебо). Âысокий уровень концентрàции препàрàтà в крови нà рàнних этàпàх лечения (2-6 день) являлся предиктором положительной терàпевтической реàкции, à быстрàя сменà фàз, вырàженнàя эйфория или дисфория, укàзàния нà àффективные рàсстройствà в семейном àнàмнезе, тяжесть мàниàкàльного состояния и ÝÝà нàрушения не могут быть предикторàми реàкции [54].

 ходе второго исследовàния Bowden и др. (1994) получили нàиболее четкие в нàстоящее время докàзàтельствà терàпевтической эффективности дивàлпроэксà при лечении острого мàниàкàльного состояния.  своем мультицентровом исследовàнии они проводили лечение 179 больных с использовàнием дивàлпроэксà и срàвнивàли полученные результàты с действием плàцебо и лития. Èсследовàние проводилось с использовàнием двойного слепого методà и рàндомизировàнным нàзнàчением терàпии [55]. Çнàчительное улучшение состояние больных нàблюдàлось:

•Ó 48% в группе больных, принимàвших дивàлпроэкс (n=69).

•Ó 49% в группе больных, принимàвших литий (п= 36).

•Ó 25% в группе больных принимàвших плàцебо (п=74).

Òàким обрàзом, терàпевтический эффект в обеих группàх с àктивными лекàрственными препàрàтàми был знàчительно выше, чем в группе плàцебо (/?=0,004 для дивàлпроэксà; р= 0,025 для лития). Â срàвнении с плàцебо нàибольший эффект у больных в группе с нàзнàчениями дивàлпроэксà нàблюдàлся в отношении симптомов повышенного нàстроения, утрà-

ты потребности в сне, чрезмерной деятельности, двигàтельной гиперàктивности, à в группе с нàзнàчениями лития нàибольшее улучшение отмечàлось в плàне чрезмерной деятельности и двигàтельной гиперàктивности. Òàкже необходимо отметить, что терàпевтический эффект дивàлпроэксà был одинàков у больных кàк с быстрой сменой фàз, тàк и с обычной периодичностью болезненных состояний. Òерàпевтическàя реàкция нà этот препàрàт в одинàковой степени проявлялàсь кàк у больных, рàннее устойчивых к терàпии литием, тàк и больных, положительно реàгировàвших нà нàзнàчения лития. Â некоторых случàях в течение первых десяти дней дополнительно в плàне неотложной терàпии нàзнàчàлись хлорàлгидрàт или лорàзепàм. Îкончàтельнàя оценкà состояния больных проводилàсь нà третьей неделе исследовàния, когдà никàкие дополнительные средствà не применялись. È нàконец, только в группе с нàзнàчениями лития процент больных, прервàвших лечение в связи с возникновением побочных явлений, был существенно выше по срàвнению с группой с нàзнàчением плàцебо.

Áлàгодàря этим двум исследовàниям эффективность дивàлпроэксà при лечении острых мàниàкàльных состояний в нàучном смысле к нàстоящему времени получилà нàиболее объективные докàзàтельствà по срàвнению с другими способàми терàпии, включàя использовàние лития.

Ìы провели метà-àнàлиз (по методикàм Mantel-Haenszel и Hedges and Oklin) этих двух исследовàний срàвнительной эффективности дивàлпроэксà и плàцебо (тàбл. 10.5).

Èз 175 исследовàнных больных 84 получàли нàзнàчения дивàлпроэксà и 91 — плàцебо. Òочкой отсчетà реàкции мы считàли снижение покàзàтелей по шкàле мàнии нà 7 единиц и больше. Óлучшение состояния нàблюдàлось у 65% больных, принимàвших дивàлпроэкс, по срàвнению с 32% — принимàвших плàцебо (среднее квàдрàтическое отклонение рàвно 18,3; р=0,00002). Ñтàтистическàя вероятность того, что дивàлпроэкс превосходит плàцебо, состàвилà 0,0004. Ðезультàты этих двух исследовàний сопостàвимы друг с другом, и в кàждом из них метà-àнàлиз демонстрирует вырàженное рàзличие между плàцебо и лекàрственным средством.

 других сообщениях укàзывàется, что дивàлпроэкс тàкже может быть эффективен при лечении больных, резистентных к терàпии литием. Íàпример, Calabrese и др. в процессе лон-гитудинàльного открытого клинического исследовàния нàзнàчàли дивàлпроэкс 101 больному с быстрой сменой фàз и устàновили, что предикторàми блàгоприятной àнтимàниàкàльной реàкции является снижение чàстоты возникновения приступов и преоблàдàние непсихотических эпизодов в кàртине болезни [56]. Ðàрàtheodorou и Kutcher во время предвàрительного открытого испытàния нàзнàчàли дивàлпроэкс шести подросткàм с биполярным рàсстройством. Ó пяти из них нàступило знàчительное улучшение состояния, à у одного отмечàлось некоторое улучшение [57, 58].  ходе нескольких последних открытых испытàний было покàзàно, что этот препàрàт эффективен и хорошо переносится при лечении больных пожилого возрàстà, à тàкже при нàзнàчении больным с сопутствующей àлкогольной или токсикомàни-