5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

при шизофрении, тàк и при àффективных зàболевàниях, интерес к невропàтологии эмоционàльных рàсстройств длительное время был знàчительно ниже, чем к тàковой при шизофрении. Jeste, Lohr и Goodwin (1988), проведя обзор исследовàний нейроàнàтомических нàрушений при основных формàх психических рàсстройств, не обнàружили существенных рàзличий в этих нàрушениях при шизофрении и àффективной пàтологии [10]. Swayze и коллеги, используя методику ядерномàгнитного 'резонàнсà, обнàружили незнàчительное увеличение желудочков мозгà у мужчин, стрàдàющих биполярным рàсстройством, тогдà кàк у женщин эти рàзмеры не отличàлись от рàзмеров желудочков мозгà у здоровых людей [11]. Dupont и др. сообщили о подкорковых нàрушениях у некоторых больных биполярным рàсстройством [12]. Ïоследние исследовàния по оценке мозгового кровотокà не обнàружили корреляции между симптомàми мàнии и покàзàтелями общего мозгового кровотокà [13].

Íàиболее вàжным результàтом исследовàний явилось обнàружение связи между симптомàми вторичного мàниàкàльного состояния и повреждениями прàвого лобно-височного или левого теменно-зà- тылочного отделов мозгà. Ýти дàнные могут служить для дифференцировàния нейроàнàтомических и нейрофизиологических мехàнизмов, лежàщих в основе шизофрении и биполярного рàсстройствà.

Ýлектрофшиологические дàнные (методикà вызвàнных потенциàлов мозгà и компьютерноэлектроэнцефàлогрàфическое кàртировàние мозгà) чàстично свидетельствуют о существовàнии рàзличий между униполярным и биполярным рàсстройствàми, в чàстности, более чàстыми прàвосторонними нàрушениями у больных биполярным рàсстройством.

Ýффективность ÝÑÒ при мàниàкàльных состояниях не меньше, чем у противосудорожных средств (клонàзепàм, кàрбàмàзепин и дивàлпроэкс нàтрия). Ïосле курсà ÝÑÒ повышàется порог судорожной àктивности и уменьшàется вырàженность явления киндлингà. Ýффект киндлингà у животных появляется после действия повторяющихся подпороговых электрических

стимулов и приводит к спонтàнному рàзвитию судорожных явлений. Ýто особенно интересно, потому что киндлинг, рàзвивàющийся в мезолимбических структурàх нàпоминàет особенности течения биполярного рàсстройствà. Íàпример, Post и коллеги (1988) отметили сходство между повышением реàктивности нà подпороговые стимулы, с одной стороны, и естественным течением некоторых типов биполярного рàсстройствà с прогрессирующим ухудшением по мере нàрàстàния болезненной уязвимости к обычным жизненным событиям, с другой [14]. Â этом контексте Post и Weiss (1989) приводят доводы в пользу понимàния фàрмàкологической чувствительности кàк свойствà одного из этàпов болезни [15]. Èными словàми, применение рàзличных терàпевтических средств может прерывàть это естественное течение зàболевàния нà кàкой-либо из стàдий.

ТЕОРИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ РИТМОВ

Õронобиологические фàкторы являются теоретически вàжными моментàми, учитывàя циклическую природу пàтологических признàков при биполярном рàсстройстве. Goodwin отметил, что супрàхиàзмàтические ядрà гипотàлàмусà являются эндогенными водителями ритмà, зàдàвàя временные хàрàктеристики рàзличных функций ÖÍÑ. Äàлее, он выскàзàл предположение, что при биполярном рàсстройстве происходит нàрушение именно временной оргàнизàции функций ÖÍÑ [16]. Îднàко исследовàния в этом нàпрàвлении зàтруднены недостàтком лонгитудинàльных дàнных и взàимным нàложением внутренних и внешних ритмов, что может изменять периодичность нàступления фàзы болезни и àмплитуду ее вырàженности.

Îдним из нàиболее соответствующих этим предстàвлениям является докàзàтельство, что рàсстройство снà может предшествовàть нàступлению мàниàкàльной фàзы зàболевàния, à иногдà и провоцировàть ее. Èсследовàния циркàд-ного ритмà покàзàли, что многие элементы циклà снà в мàниàкàльном состоянии нàступàют знàчительно рàньше, чем в здоровом. ×àсто тàкàя болезненнàя переменà нàпоминàет сбой

ритмики (свободный ритм), возникàющий у здоровых людей при лишении их кàких-либо временных ориентиров. Äополнительно при этом можно отметить явление уплощения àмплитуды, удлинение циклà снà и бодрствовàния до 48 ч. Ëитий, кàк известно, зàмедляет цикл снà и бодрствовàния, в чàстности, при возникновении свободного ритмà, что чàстично модулируется нейромедиàторàми норàдренàлином, серотонином и àцетилхолином. Òàким обрàзом, регуляция циклà снà и бодрствовàния может быть использовàнà для предотврàщения мàниàкàльной фàзы и лечения депрессивной (см. тàкже рàзд. "Ýкспериментàльные методы биологической терàпии" гл. 8).

ßвление сезонной периодичности рàсмàтривàлось в гл. 6 и 8. Ýто пример еще одного хронобиологического ритмà, который зàключàется в повышении чàстоты возникновения депрессивных состояний и совершения суицидàльных попыток в весеннее время (с меньшим подъемом в осеннее время) и мàниàкàльных состояний в летние месяцы. Ýти нàблюдения легли в основу предвàрительных исследовàний о применении методов изменения светового и темперàтурного режимов в терàпии сезонных àффективных рàсстройств.

НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ ТЕОРИЯ

Ëитий действует нà эндокринную систему несколькими путями. Òàк, он может влиять нà процесс синтезà и высвобождения тестостеронà, что ведет к повышению уровня содержàния лютеинизирующего гормонà. Â теориях, объясняющих àнтимàниàкàльное действие лития, в первую очередь отмечàется влияние нà тиреоидную систему. Â чàстности, тиреоидные гормоны потенцируют р-норàдренергическую àктивность, à литий блокирует высвобождение этих эндокринных веществ, что, возможно, и состàвляет основу его стàбилизирующего нàстроение действия (гипотезà взàимодействия тиреоидинà и кàтехолàминовых рецепторов) [17,18]. Dinan и коллеги (1991) обнàружили знàчительное снижение àктивности гормонà ростà под действием дезипрàминà у семи больных биполярным рàсстройством в срàвнении с семью контрольными здоровыми лицàми. Ïо их пред-

положению это явление соответствует теоретическим предстàвлениям о снижении àктивности à2-норàдренергических рецепторов. Ýто же явление нàблюдàется и при депрессивном рàсстройстве. Ñледовàтельно, можно говорить о потенциàльно вàжном мàркере для выявления больных, подверженных клинически знàчимым колебàниям нàстроения [19].

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ГИПОТЕЗА

Ýто экспериментàльное нàпрàвление основàно нà докàзàтельстве тесного взàимодействия между иммунной системой и ÖÍÑ. Òàк, существуют дàнные об иммунологических нàрушениях, в чàстности, при депрессивном рàсстройстве, нàступàющих в результàте действия психогеннотрàвмирующих фàкторов. Kronfol и House изучàли рàзличные иммунные фàкторы у больных шизофренией и больных в мàнии в сопостàвлении с контрольной группой здоровых лиц [20]. Â целом они не обнàружили существенных рàзличий. Òем не менее они укàзàли нà снижение реàктивности лимфоцитов нà митогенные средствà у больных биполярным рàсстройством в срàвнении с больными шизофренией и контролем. Ñоглàсно их рàссуждениям, это может свидетельствовàть о нàрушении клеточного мехàнизмà иммунной реàкции. Ê недостàткàм дàнного исследовàния можно отнести незнàчительность выборки и возможное влияние нà результàты получàемых больными психотропных препàрàтов.

НАСЛЕДСТВЕННАЯ ТЕОРИЯ

Ñоглàсно предстàвлению о доминàнтном нàследовàнии, можно предположить, что риск зàболевàния биполярным рàсстройством состàвляет 15-35% для прямых родственников больного. Êонкордàнтность при àффективных рàсстройствàх по результàтàм близнецовых исследовàний проявляется в знàчительно более высокой чàстоте зàболевàния у монозиготных близнецов в срàвнении с дизиготными (тàбл. 10.1) [21]. Áиполярное рàсстройство встречàется чàще в семьях с укàзàнием нà это зàболевàние у кровных родственников, à униполярное рàсстройство — в семьях с укàзàнием нà него в семейном àнàм-

незе. Ñледовàтельно, эти двà вàриàнтà àффективных рàсстройств имеют сàмостоятельный хàрàктер нàследовàния. Äополнительно можно отметить, что у больных биполярным рàсстройством существует большàя нàследственнàя зàвисимость, чем у больных с униполярным рàсстройством [22, 23]. Òàким обрàзом, уровень зàболевàемости среди родственников пробàндов, стрàдàющих биполярным рàсстройством в 4-10 рàз выше, чем среди родственников пробàндов с униполярным рàсстройством. Êроме того, у знàчительной чàсти родственников пробàндов с биполярным рàсстройством рàзвивàется униполярное рàсстройство, однàко у родственников пробàндов с униполярным рàсстройством рàзвивàется преимущественно тоже униполярное рàсстройство.

Âместе с биполярным рàсстройством могут сочетàю нàследовàться следующие зàболевàния:

•Øизоàффективное рàсстройство.

•Öиклотимическое рàсстройство личности.

•Ãипомàния (без депрессии).

Äругой подход связàн с изучением уровня концентрàции лития в плàзме крови и в эритроцитàх. Ìехàнизм рàзнонàпрàвленного трàнспортà ионов лития и нàтрия является функцией клеточной мембрàны [24]. Íàрушение этой функции является нàследственным мàркером вероятности рàзвития биполярного рàсстрой-

ствà [25]. Ïри нàзнàчении препàрàтов лития уровень соотношения концентрàций лития и нàтрия остàется постоянным незàвисимо от изменения клинической симптомàтики и состàвляет 0,15-0,60 (в среднем 0,30) [26]. Ñуществует свидетельство того, что у больных биполярным рàсстройством и их кровных родственников среднее знàчение этого соотношения выше, чем у больных другими психическими зàболевàниями и у здоровых лиц [27, 28].

Âесьмà перспективными являются рàботы по изучению сцегшенности генов. Îднàко до нàстоящего времени не устàновлены гены, отвечàющие зà нàследовàние биполярного рàсстройствà. Ñуществуют укàзàния нà локàлизàцию предполàгàемых генов в X и 11 хромосомàх, однàко воспроизвести однокрàтно полученные результàты в последующих рàботàх по изучению сцепленности генов не удàвàлось [29-32]. Íекоторые современные исследовàния покàзывàют, что локусы в хромосомàх 18, 21 и Ñмогут быть связàны с нàследственной предрàсположенностью к биполярному рàсстройству [33-36].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Òрудно утверждàть, что все рàссмотренные фàкторы имеют отношение к терàпевтической эффективности лития, но в основном его действие нàпрàвлено нà подàвление процессов, которые

модулируются с помощью нейротрàнсмиттеров и нейрорецепторов (кàк прàвило, норàдренергических и серотонинергических). Íепонятно только, кàким обрàзом лекàрственные веществà влияют нà функции нейротрàсмиттеров, вызывàя нормотимический эффект. Åще более сложно объяснить, кàким обрàзом одно и то же биохимическое действие некоторых препàрàтов (нàпример, лития) влияет нà прямо противоположные клинические состояния.

ЛИТЕРАТУРА

1.Schildkraut JJ. The catecholamine hypothesis of affective disorders (a review of supporting evidence). Am J Psychiatry 1965;

122:509-522.

2.Bunney WE Jr, Davis JM. Norepinephrine in depressive reactions. Arch Gen Psychiatry 1965; 13: 483-494.

3.Pandey G, Davis JM. Treatment with antidepres-sants and down regulation of beta-adrenergic receptors. Drug Dev Research 1983; 3: 393-406.

4.Price LH, Charney DS, Delgado PL, Henenger GR. Lithium treatment and serotonergic function. Arch Gen Psychiatry 1989; 46:13-19.

5.Hanin I, Mallinger AG, Kopp V, Hemmelhoch JM, Neil JF. Mechanism of lithium-induced elevation in red blood cell choline content: an in vitro analysis. Comm Psychopharmac ol 1980; 4: 345355.

6.Janowsky D, El Yousef MK, Davis JM, et al. A cho-linergic- adrenergic hypothesis of mania and depression. Lancet 1972; 2(778): 632-635.

7.Manji HK, Potter WZ, Lenox RH. Signal transduction pathways: molecular targets for lithium's actions. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 531543.

8.Dubovsky SL, Murphy J, Thomas M, Rademacher J. Abnormal intracellular calcium ion

concentration in platelets and lymphocytes of bipolar patients. Am J Psychiatry 1992; 149:118120.

9. Meltzer HL Is there a specific membrane defect in bipolar disorders? Biol Psychiatry 1991;

30: 1071-1074.

10.Jeste DV, Lohr JB, Goodwin FK. Neuroanatomical studies of major affective disorders. A review and suggestions for further research. Br J Psychiatry 1988; 153:444459.

11.Swayze VW, Andreasen NC, Alliger RJ, et al. Structural brain abnormalities in bipolar affective disorder: ventricular enlargement and focal signal hyperintensities. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 1054-1059.

12.Dupont RM Jernigan TL, Butler N, Delis D, Hes-selink JR, Hundel W, Gillin Ñ Subcortical abnormalities detected in bipolar affective disorder using magnetic resonance imaging. Clinical and neuropsychological significance. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 55-59-

13.Silfverskiold P, Risberg J. Regional cerebral blood flow in depression and mania. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 253-259.

14.Post RN, Roy-Byrne PP, Uhde TW. Graphic representation of the life course of illness in patients with affective disorder. Am J Psychiatry 1988; 145: 844848.

15.Post RM, Weiss SRB. Sensitization, kindling, and anticonvulsants in mania. J Clin Psychiatry 1989; 50 (Suppl 12): 23-30.

16.Goodwin FK, Jamison KR. Manic Depressive Illness, New York: Oxford University Press 1990.

17.Whybrow PC, Prange AJ. A hypothesis

of thyroid-x catecholamine-receptor interaction: its relevance

to affective illness. Arch Gen Psychiatry 1981; 38:

106-113.

18.Joffe RT, Roy-Byrne PP, Udhe TW, et al. Thyroid function and affective illness: a reappraisal. Biol Psychiatry 1984; 19:1685-1691.

19.Dinan TG, Yatham LM, O'Keane V, Barry S. Blunting of noradrenergic-stimulated growth hormone release in mania. Am J Psychiatry 1991; 148:936-938.

20.Kronfol Z, House DJ. Immune function

in mania. Biol Psychiatry 1988; 24: 341343.

21. Davis JM, Noll KM, Sharma R. Differential diagnosis and treatment of mania. In: Swann AC, ed. Mania: new research and treatment. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1986:1-58.

22. Mendlewicz J, Fieve RR, Rainer JD, et al. Manicdepressive illness: a comparative study of patients with and without a family history. Br J Psychiatry 1972; 120: 523530.

23.Mendlewicz J, Rainer JD. Adoption study supporting genetic transmission in manic-depressive illness. Nature 1977; 268: 327-329.

24.Dorus E, Paney GN, Davis JM. Genetic determinant of

lithium ion distribution. 34. Arch Gen Psychiatry 1975; 32:1097-1102.

25.Dorus E, Pandey GN, Shaughnessy R, et al. Lithium abnormality across red cell membrane: a cell membrane abnormality in 35. manicdepressive illness. Science 1979; 205: 932-934.

26.Carver DL, Hitzemann R, Hirschowitz J. Lithium ratio in vitro. Arch Gen Psychiatry 36. 1984; 41: 497-505.

448 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàпии

27.Dorus Å, Ñох NJ, Gibbons RD, et al. Lithium ion transport and affective disorders within families of bipolar patients. Arch Gen Psychiatry 1983; 40: 545-552.

28.Gibbons RD, Dorus E, Ostrow DG, et al. Mixture distributions in psychiatric research. Biol Psychiatry 1984; 19:935961.

29.Risch N, Baron M. X-linkage and genetic heterogeneity in bipolar-related major affective illness: reanalysis of linkage data. Ann Hum Genet 1982; 46:153-166.

30.Baron M, Risch N, Hamburger R, et al. Genetic linkage between X-chromosome markers and bipolar affective disorders. Nature 1987; 326: 289-292.

31.Kelsoe JR, Ginns El, Egeland JA, et al. Reevaluation of the linkage relationship between chromosome 1 Ip loci and the gene for bipolar affective disor-

der in the Old Order Amish. Nature 1989; 342: 238-242.

32.Turner WJ, King S. Two genetically distinct forms of bipolar affective disorder. Biol Psychiatry 1981; 16:417439.

33.Berretini W. Diagnostic and genetic issues of depression and bipolar illness. Pharma-cotherapy 1995; 15 (6): 695-755.

34.de Bruyn A, Souesy D, Mendelbaum K, et al. Linkage analysis of families with bipolar illness and chromosome 18 markers. Biol Psych 1996; 39:679-688.

35.Vallada H, Craddock N, Vasques L, et al. Linkage studies in bipolar affective disorder with markers on chromosome 21. J Affective Disord 1996; 41:217-221.

36.Berrettini WH, Ferraro TN, Goldin LR, et al. A linkage study of bipolar illness. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 27-35.

Áиполярное рàсстройство, в чàстности острое мàниàкàльное состояние, является одним из нàиболее тяжелых болезненных состояний и предстàвляет дàже для нàиболее опытных врàчей сложную диàгностическую и терàпевтическую зàдàчу. Â ÑØÀ около 3 млн людей нàблюдàются врàчàми по поводу этого зàболевàния, однàко считàется, что еще несколько миллионов людей, стрàдàющих этим зàболевàнием, либо не обрàщàются (или не нàпрàвляются) к специàлистàм, либо лечàтся неàдеквàтно и неэффективно.

Ýто зàболевàние хàрàктеризуется рекуррентным течением и периодическим возникновением рецидивов. Òàк, в течение первого годà после перенесенного эпизодà болезни у половины больных возникàет повторный приступ мàнии, гипомàнии или депрессии [1]. Ôàкторàми, связàнными с повышенным риском возникновения повторного приступà, являются:

•×исло перенесенных приступов болезни.

•Îсобенности клинического состояния (нàпример, смешàнное состояние).

•Ñопутствующие личностные рàсстройствà

(нàпример, погрàничные, нàрцистические и истероидные личностные нàрушения).

•Òоксикомàническàя или àлкогольнàя зàвисимость.

Ìы сосредоточивàемся в основном нà обосновàнии фàрмàкологических и биологических способов лечения этого зàболевàния, однàко, придерживàемся мнения, что без использовàния хорошо продумàнных социàльно-психологических реàбилитàционных мероприятий окончàтельные результàты лечения окàзывàются ниже ожидàемых. Òàким обрàзом, оптимàльнàя схемà лечения предполàгàет использовàние следующих видов терàпии:

•Îсновных препàрàтов стàбилизàторов нàстроения (литий, дивàлпроэкс нàтрия, кàрбàмàзепин); àнтипсихотических препàрàтов; àнксиолитических препàрàтов; àнтидепрессàнтов.

•Ðàзличных комбинàций лекàрственных препàрàтов.

•Ýлектросудорожной терàпии.

• Èнтенсивных социàльно-психологических терàпевтических мероприятий (нàпример, семейнàя терàпия; групповàя терàпия; когни- тивно-поведенческàя терàпия; рàзличные реàбилитàционные прогрàммы).

Òàк же, кàк и в случàе нàблюдàемого сейчàс прогрессà в облàсти рàзрàботки новых àнтидепрессàнтов и àнтипсихотических препàрàтов, фàрмàкотерàпия биполярного рàсстройствà нàходится нà этàпе грàндиозных изменений. Äàнные об эффективности стàбилизàторов нàстроения при лечении биполярного рàсстройствà кàсàются следующих àспектов:

•Òерàпия острого состояния (обострения).

•Ïредотврàщение обострения в процессе терàпии текущего эпизодà болезни.

•Ïредотврàщение будущих приступов болезни.

Ìы предлàгàем обзор существующей литерàтуры по неотложной, поддерживàющей и профилàктической терàпии, àкцентируя внимàние нà результàтàх контролируемых исследовàний, срàвнивàющих рàссмàтривàемые терàпевтические средствà с плàцебо или стàндàртными способàми лечения. Â тех случàях, когдà это возможно, результàты обобщàются с использовàнием метà-àнàлизà (см. гл. 2).

ОСНОВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ СТАБИЛИЗАТОРЫ НАСТРОЕНИЯ

Ëитий

Ïокàзàния и противопокàзàния

 течение более чем 25 лет литий был стàндàртным лекàрственным препàрàтом в терàпии биполярного рàсстройствà прежде всего блàгодàря большому числу нàкопленных дàнных о его эффективности при поддерживàющем и профилàктическом лечении. Ýто является вàжнейшим сообрàжением с учетом рекуррентной природы рàссмàтривàемого зàболевàния. Òàким обрàзом, врàч, выбирàя схему àктивной терàпии, должен предстàвлять, что большинство больных нуждàется в достàточно продолжительном последующем приеме поддерживàющей терàпии.

 течение депрессивной фàзы больные чàсто нуждàются в дополнительном нàзнàчении 15^,

àнтидепрессивных препàрàтов. Ýто может усложнять процесс лечения, поскольку существует вероятность рàзвития у больного противоположной, мàниàкàльной фàзы, чàстой смены фàз или терàпевтической резистентности в рàмкàх текущей фàзы болезни [2, 3].

Ýффективность лития былà устàновленà в пределàх терàпевтического диàпàзонà уровня концентрàции препàрàтà в крови (кàк в смысле оптимàльной терàпевтической реàкции, тàк и минимàльных побочных явлений и токсических осложнений). Îптимизм по поводу терàпевтического действия лития несколько угàс в связи с тем, что у знàчительной чàсти больных терàпевтическàя реàкция нà него или отсутствует, или недостàточнà, à тàкже могут нàблюдàться явления непереносимости побочных свойств препàрàтà. Â этом контексте и с учетом тревожно высокого уровня суицидов среди нелеченных или недостàточно леченных больных биполярным рàсстройством возникàет потребность в других эффективных терàпевтических средствàх. È

нàконец, литий облàдàет слишком узким терàпевтическим индексом и многочисленными побочными свойствàми, которые огрàничивàют возможности его широкого применения, особенно при длительной поддерживàющей терàпии. Äействительно, 75% больных, принимàющих это средство, испытывàют побочные явления со стороны почек, желудочно-кишечной системы, тиреоидной системы и/или нервной системы [4].

Ëитий может тàкже использовàться при лечении больных в депрессивной фàзе биполярного рàсстройствà кàк в виде монотерàпии, тàк и в виде дополнения к применяемым àнтидепрессивным препàрàтàм. Òàкже его можно использовàть при лечении терàпевтически резидентных больных с мàниàкàльным состоянием в комбинàции с дивàлпроэксом нàтрия или кàрбàмàзепином (см. гл. 7).

Ýффективность

Ëитий в срàвнении с плàцебо

Schou (1954) в своей рàботе, стàвшей уже клàссической, описывàл течение болезни у нескольких больных биполярным рàсстройством и покàзàл, что нàзнàчение лития вызывàет фор-

мировàние ремиссии, резко меняя течение болезни [5]. Ðàботà этà не носилà системàтического хàрàктерà, хотя нескольким больным и нàзнàчàлось плàцебо, поэтому мы не можем ее включить в нàш метà-àнàлиз. Bunney, Goodwill, Davis и Fawcett (1968) сообщили о случàе лечения больного литием и плàцебо, соглàсно лон-гитудинàльной методике исследовàния типà À-Â-À. Ïри этом у больного при первонàчàльном нàзнàчении плàцебо терàпевтическàя реàкция не нàблюдàлàсь, зàтем при переключении нà литий его состояние существенно улучшилось, à после отмены лития у него возникли признàки обострения [6]. Îни тàкже описàли случàй другого больного, у которого не возникàло терàпевтической реàкции при продолжительном вводном 10-дневном периоде нàзнàчения плàцебо, зàтем проявилàсь положительнàя реàкция нà нàзнàчение лития и повторное обострение после прекрàщения его нàзнàчения. Â последующем Goodwill и др. (1969) дополнительно описàли еще двà клинических случàя с определенной терàпевтической реàкцией нà литий, четыре случàя с вероятной реàкцией нà литий, один — с сомнительной реàкцией и три случàя, в которых нàблюдàлось ухудшение симптомàтики при применении лития. Îднàко в этом исследовàнии не проводилось сопостàвление с контрольной группой [7]. Ýти клинические сообщения говорили в пользу терàпевтической эффективности препàрàтов лития.

Îпубликовàнные дàнные включàют мàтериàлы исследовàния 107 больных с использовàнием двойного слепого методà и рàндомизировàнного рàспределения нàзнàчений. Ñоглàсно результàтàм этих исследовàний, эффективность лития в лечении больных в период мàниàкàльного приступà былà выше эффективности плàцебо [8-10] (тàбл. 10.2).

Maggs (1963) провел двойное слепое рàндомизировàнное плàцебо контролировàнное исследовàние терàпевтического применения лития без сопутствующих нàзнàчений [8]. Îн подтвердил преимущество лития в срàвнении с плàцебо, однàко истинное рàзличие между лекàрственным препàрàтом и плàцебо им было покàзàно непрàвильно, тàк, при подсчете он не учитывàл тех больных, которые прервàли прием плàцебо в процессе исследовàния. Stokes (1971) тàкже провел 10-дневное с плàцебо контролем двойное слепое рàндомизировàнное исследовàние применения лития с использовàнием незнàчительных дополнительных дозировок àнтипсихотических препàрàтов. Îн переключàл кàждые 10 дней больных, не реàгирующих нà нàзнàчения, с àктивных лекàрственных препàрàтов нà плàцебо и нàоборот (не более 4 переключений). Îн тàкже пришел к выводу о преимуществе лития по отношению к плàцебо [9]. 10-дневный период, возможно, недостàточен для получения полной реàкции нà терàпию литием. Â 1976 г. Stokes использовàл тàкую же перекрестную методику исследовàния, но уже с нàзнàчением высоких и низких дозировок лития [10]. Îбобщàя дàнные двух своих исследовàний, он смог продемонстрировàть взàимоотношение между кàчеством формировàния ремиссии и терàпевтической реàкцией нà определенную дозировку препàрàтà (и достигнутый уровень концентрàции в крови). Ñовсем недàвно Bowden и коллеги в рàмкàх мультицентрового исследовàния дивàлпроэксà нàтрия провели срàвнение лития и плàцебо. Îни знàчительно увеличили число больных с обязàтельным контролем (110 больных: 74 — плàцебо, 36 — литий) [11]. Çнàчительным улучшением считàлось редуцировàние признàков мàниàкàльного состояния нà 50% по шкàле Ïризнàков àффективных рàс-