5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Психиатрия_Национальное_руководство_Александровский

применение классических нейролептиков, обладающих, помимо негативного сома-

тотропного действия, собственным депрессогенным эффектом, может приводить к хронификации аффективно-бредовых расстройств и быстрой инвалидизации пациентов. В связи с этим в фокусе особого внимания в настоящий момент находятся препараты новых поколений, среди которых важное место занимают АВП.

Исследования последних лет показывают, что спектр клинического действия АВП при БАР близок с спектру действия нормотимиков. Их способность предотвращать развитие аффективных фаз подтверждена в ряде РКИ [56, 96-105]. Одновременно подавляя развитие симптоматики обоих полюсов, и прежде всего маниакального,

они, как и нормотимики, не вызывают инверсии фазы, при этом каждый из них обладает более или менее выраженным купирующим действием при мании или депрессии. Одновременно с этим АВП обладают доказанной антипсихотической эффективностью, что выгодно отличает их от нормотимиков. Однако, несмотря на несомненную перспективность использования АВП при БАР, для доказательства их профилактической эффективности и уточнения особенностей клинического действия необходимы дальнейшие исследования.

Лечение БАР, как и лечение РДР, подчиняется трем обязательным этапам терапии:

•купирующая терапия, целью которой является достижение ремиссии;

•поддерживающая (продолженная) терапия, направленная на предотвращение рецидива симптоматики текущего острого эпизода и борьбу с резидуаль-ными симптомами;

•профилактическая терапия, целью которой является предотвращение развития повторных аффективных фаз.

В отличие от тактики терапии РДР, при котором решение вопроса о проведении многолетней профилактической терапии зависит от частоты и тяжести возникающих у пациента депрессий, при БАР назначение препаратов,

направленных на предотвращение развития рецидивов заболевания, должно начинаться сразу после установления диагноза. Это связано с тем, что для БАР характерна значительная частота рецидивирования. Повторные аффективные эпизоды при БАР развиваются в среднем с интервалом 17-30 мес (Angst J., Sellaro, 2000). Большинство пациентов с БАР на протяжении жизни переносят множественные эпизоды мании и депрессии. Несмотря на отсутствие возможности в начале заболевания предсказать его дальнейшее течение, известно, что даже при адекватной терапии почти половина больных переживают повторный эпизод в

731

ближайшие два года, а у большинства течение заболевания прогрессирует в ближайшие пять лет (Gin S., Malhi

G.S. et al., 2015).

Вторичная профилактика аффективных фаз БАР, т.е. длительная противореци-

дивная терапия, является наиболее важной задачей в комплексе лечебных мероприятий этого заболевания. Правильно подобранная профилактическая терапия позволяет существенно нивелировать проявления болезни, сократить частоту и тяжесть фаз, удлинить ремиссии, уменьшить частоту и сроки госпитализаций, сократить смертность, в том числе связанную с суицидами, и

поддержать достаточно высокий уровень социальной адаптации пациентов. Для достижения этой цели недостаточно проведения купирующей терапии эпизодически возникающих у пациента аффективных фаз. Глобальное влияние на течение заболевания может оказать лишь терапия, направленная на предотвращение рецидивов, уменьшение фазообразования и удлинение эутимных периодов, а именно вторичная профилактическая терапия.

Несмотря на значительный арсенал средств, которые используются в настоящее время для предотвращения рецидивов БАР, методики их дифференцированного использования и индивидуализации терапии недостаточно разработаны. Тем не менее очевидно, что успех многолетней непрерывной профилактической терапии,

эффективность которой оценивается не ранее чем через год после назначения препарата, во многом зависит именно от возможности индивидуального выбора препарата с учетом особенностей течения заболевания и соматоневрологического состояния пациента.

Хорошо известно, что профилактическая терапия проводится с использованием препаратов нормотимического действия. Несмотря на пополнение в последние годы этой группы АВП, наиболее часто используемыми в практике остаются лития карбонат и нормотимики-антиконвульсанты - вальпроевая кислота, карбама-зепин и ламотриджин. Их эффективность подтверждена не только результатами исследований, но и многолетней клинической практикой.

Еще один антиконвульсант - топирамат - скорее можно отнести к экспериментальным препаратам, так как имеются лишь ограниченные данные о результатах клинических исследований его профилактических свойств (Frye M.A. et al.,

2000; McElroy S.L. et al., 2000; Eads L.A., Kramer T., 2000; Ghaemi S.N. et al., 2001; Vieta E., Torrent C. et al., 2002; Vieta E., Ros S. et al., 2002; Maidment I.D., 2001).

732

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Ранее проведенные исследования некоторых блокаторов кальциевых каналов

(Пантелеева Г.П., Раюшкин В.А., Снедкова Л.В., 1995) подтвердили их способность сокращать частоту и длительность аффективных фаз, однако они не нашли широкого применения в практике в связи с плохой переносимостью.

Доказательная база исследований традиционно использующихся нормотими-ков различна, однако их результаты показывают, что, во-первых, профилактическая терапия любым нормотимиком приблизительно одинаково, на 40-60%, сокращает среднегодовую длительность фаз и их частоту, во-вторых, что нормоти-мики,

обладая разным спектром соматотропного действия, сопоставимы по общей эффективности.

Для лития карбоната проведено значительное число плацебо-контролируе-мых исследований. Однако большинство из ранних исследований лития карбоната

(Baastrup P.C., Schou M., 1967; Coppen A., Nogгuern R., Bailey J. et al., 1971; Cundall R.L., Brooks P.W., Murray L.G., 1972; Fieve R.R., Kumbaraci R., Dunner D.L., 1976;

Dunner D.L., Fleiss J.L., Fieve R.R., 1976), заложивших основу для его широкого клинического использования на протяжении десятилетий, не удовлетворяют современным требованиям к методологии, за исключением исследования Prien R.F.

с соавт. (1973), а их результаты могут переоценивать пользу клинического использования лития карбоната (Maj M. et al., 1998) и недостаточно учитывать негативные стороны его длительного влияния на организм в целом (Gitlin M., 1999). В то же время в трех из четырех более поздних плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях, проведенных в 1990-х гг., в которых лития карбонат использовался как препарат сравнения, были получены высокодоказательные результаты его профилактического действия (Calabrese J. et al., 2003; Bowden C.L. et al., 2003; Weisler R.H. et al., 2011), и лишь в одном не было достигнуто статистических различий с плацебо, вероятнее всего, из-за методологических погрешностей (Bowden C.L. et al., 2000).

Проблемы, связанные с особенностями клинического действия лития карбоната,

такие как тесная связь эффективности терапии с уровнем его концентрации в крови

(Gelenberg A.J. et al., 1989), крайне узкий диапазон терапевтических и токсических доз, определяющий необходимость постоянного контроля концентрации препарата в крови, риск развития феномена «автоматического существо-

вания» (Arnold O.H., 1976) и риск так называемого эффекта отдачи, т.е. развития рецидива при отмене лития карбоната, наличие абсолютных противопоказаний к его назначению (нарушения функции щитовидной железы и почек), существенно

733

ограничивают возможности практического использования лития карбоната, что определяет целесообразность исследований нормотимических свойств других препаратов.

Доказательные исследования для вальпроевой кислоты были проведены лишь в последние 15 лет, несмотря на более чем тридцатилетнюю историю его эффективного клинического использования в качестве нормотимика, ставшую в ряде стран основанием для разрешения вальпроату натрия к медицинскому применению еще до проведения рандомизированных исследований (Bowden C.L. et al., 2000, 2012; Gyulai L. et al., 2003; McElroy S.L. et al., 2008; Мосолов С.Н. и др.,

2009; Tohen M. et al., 2003; Marcus R. et al., 2011; Мосолов С.Н., 1986, 1991, 1994; Calabrese J.R., Deluccni G.A., 1990; Guscott R., 1992; Sharma V. et al., 1993; Revicki

D.A. et al., 2005; Кузавкова М.В. и др., 2002;

Федотов Д.Д. и др., 2012).

Для карбамазепина, также широко использующегося для профилактики рецидивов БАР с 70-х гг. прошлого века, исследований его эффективности, предполагающих плацебо-контроль, рандомизацию и двойной слепой дизайн, не проводилось.

Несмотря на отсутствие доказательных исследований, обобщение данных многочисленных открытых исследований показывает, что карбамазепин обладает очевидным нормотимическим действием (Мосолов С.Н., 1986, 1991; Lusznat R.M.,

Murphy D.P., Nunn C.M., 1988; Placidi G.F. et al., 1986; Watkins S.E. et al., 1987; Takezaki H., Hanaoka H., 1971; Ballenger J.C., Post R.M., 1980; Okuma T., 1989;

Костюкова Е.Г. и др., 1991; Кузавкова М.В. и др., 2001). По общей эффективности карбамазепин сопоставим с лития карбонатом и вальпроатом натрия (Мосолов С.Н., 1991; Мосолов и др., 2009; Костюкова Е.Г., 1989; Костюкова и др.,

1991).

Профилактическая эффективность ламотриджина была изучена в двух крупных слепых плацебо- и литий-контролируемых 18-месячных исследованиях (Bowden

C.L. et al., 2001; Bowden C.L. et al., 2002) и подтверждена объединенными анализами этих двух исследований (Goodwin G.M. et al., 2004; Calabrese J.R. et al.,

2006). Однако другой анализ с использованием современного статистического метода MOAT-BD (мультифакторный анализ эффективности терапии БАР) (Singh

V., Mintz J., Tohen M., 2012) показал, что ламотриджин не эффективен для профилактики мании и нет различий в группах по времени до наступления ремиссии после перенесенного депрессивного эпизода. В то же время три метаанализа пла-цебо-контролируемых исследований ламотриджина, проведенные

734

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

в последние годы, подтвердили его профилактическую эффективность при БАР

(Smith L.A. et al., 2007; Beynon S. et al., 2009; Vieta E., Grunze H., 2011).

Для других антиконвульсантов (окскарбазепина, фенитоина, габапентина и топирамата) имеются лишь единичные исследования или описания клинических случаев их использования в качестве средств профилактики рецидивов БАР.

Однако эти данные на сегодняшний день не могут оцениваться как достаточные для рекомендации этих препаратов к клиническому применению.

Таким образом, несмотря на различия в объеме и качестве исследований традиционно использующихся нормотимиков, их обобщенный анализ позволяет говорить об их в целом сопоставимой и достаточно высокой эффективности. Эти данные, несомненно, открывают широкую перспективу в возможностях терапии БАР, однако с практической точки зрения они являются недостаточными для выполнения основной задачи такой терапии - как можно более быстрого достижения эутимного состояния и как можно более длительного его поддержания. Сложность

состоит в том, что для оценки профилактического эффекта терапии любым нор-

мотимиком требуется период наблюдения не менее одного года с момента начала терапии, что во многих случаях приводит к необходимости длительного многолетнего подбора эффективного препарата. Каждый возникающий в этот период рецидив является не только существенным дезадаптирующим фактором, но и приводит к необратимым нейродегенеративным последствиям. Поэтому в отсутствие каких-либо практически значимых биологических маркеров эффективности терапии на современном этапе дифференцированный подход к выбору препарата для профилактики может основываться только на имеющихся представлениях о спектрах нормотимического и соматотропного действия препаратов и на клинических предикторах их эффективности, а имеющиеся в этой области данные требуют отдельного анализа.

Прежде всего следует отметить хорошо известные различия в эффективности лития карбоната и антиконвульсантов у больных с континуальным характером

аффективных расстройств, вызванных, в частности, фармакогенным

«раскачиванием» циркулярного аффекта, вследствие неоправданно массированного применения ТЦА, нейролептиков «биполярного» действия, резких отмен психотропных средств и т.д. Такие больные крайне трудны для терапии вследствие

735

преждевременной инвалидиза-ции. У больных с таким течением лития карбонат малоэффективен (Maj M., 2000; Solomon D.A. et al., 1995) в отличие от антиконвульсантов, которые способны прерывать континуальное течение циркулярных расстройств, в том числе феномен «быстрой цикличности», даже в случаях с предшествовавшей резистентностью к лития карбонату. По сравнению с антиконвульсантами лития карбонат обладает также относительно плохой способностью предотвращать инверсию фазы. Для наиболее полного проявления его действия почти всегда требуется предварительное установление хотя бы небольшого стабильного эутимного периода (Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г.,

Кузавкова М.В., 2008).

В ранних пионерских исследованиях лития карбоната были получены такие неоспоримо важные для клинической практики данные, как прогностические факторы его эффективности. К ним относятся отягощенная БАР наследственность,

альтернирующее течение, отсутствие быстрых циклов, отсутствие алкогольной или лекарственной зависимости и особенно комплаентность. Эти предполагаемые прогностически благоприятные факторы должны учитываться при выборе лития карбоната для терапии (Grof P., 1979). Также в большинстве работ показана большая эффективность лития карбоната в отношении профилактики маниакальных фаз по сравнению с депрессивными (Cundall R.L. et al., 1972; Prien

R.F. et al., 1973; Bowden C.L. et al., 2000; Костюкова Е.Г., 1989; Кузавкова М.В., 2001; Prien R.F. et al., 1984; Мосолов С.Н., 1983, 1991, 1994; Secunda S.K. et al.,

1985), что позволяет дифференцированно подходить к первичному выбору нормотимического средства, ориентируясь на преобладающую симптоматику в течении заболевания. Для лития карбоната это больные с преобладанием маниакальной симптоматики в течении заболевания.

Спектр нормотимического действия вальпроевой кислоты аналогичен спектру лития карбоната: он в большей степени предотвращает развитие маниакальных фаз по сравнению с депрессивными (Bowden C.L. et al., 2000;

Calabrese J.R., Deluccni G.A., 1990; Кузавкова М.В., 2001; Мосолов С.Н., 1983,

1991; 1996). В отличие от лития карбоната, по результатам ряда открытых исследований, препарат вальпроевая кислота эффективен при быстроцикли-

ческом течении БАР (Мосолов С.Н., 1985, 1986, 1992; Calabrese J.R., Deluccni G.A., 1990; Emrich H.M., Dose M., Von Zerssen D., 1985; McElroy S.L. et al., 1994; Calabrese J.R. et al., 2001).

736

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Анализируя эффективность карбамазепина в специфических подгруппах больных,

в которых карбамазепин может быть особенно полезен, авторы выделяют больных с частичным эффектом лития карбоната или с быстроциклическим течением

(Denicoff K.D. et al., 1997), пациентов с коморбидными органическими

(неврологическими) заболеваниями (Schneck C.D., 2002) и больных ШАР

(Goncalves N., Stoll K.-D., 1985; Elphick M., 1985; Greil W. et al., 1997). В то же время он имеет отличающийся от вальпроевой кислоты и лития карбоната спектр нормотимического действия, так как его влияние более полно проявляется в отношении редукции депрессий по сравнению с маниями (Мосолов С.Н., 1991, 2008; Вовин Р.Я. и др., 1984; Костюкова Е.Г., 1989 и др.).

Профилактическое действие ламотриджина проявляется в отношении фаз обоих полюсов, хотя в отношении депрессий оно более выражено, чем в отношении маний. В сравнении с лития карбонатом ламотриджин обладает более выраженным эффектом по предотвращению развития депрессивных фаз. В отношении профилактики маниакальных фаз, напротив, лития карбонат проявляет более отчетливый эффект по сравнению с ламотриджином. При быстроциклическом течении БАР эффективность ламотриджина была показана в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (Calabrese J. et al., 2003).

Эффект монотерапии ламотриджином был выше при БАР-II по сравнению с его эффектом при БАР-I.

Учитывая, что вальпроевая кислота оказывает большее профилактическое действие на маниакальную симптоматику, рекомендуется назначать его в качестве препарата первого выбора больным с БАР-I, у которых в течении заболевания преобладает маниакальная симптоматика, т.е. маниакальные фазы являются более дезадаптирующими по сравнению с депрессивными. Для тех больных с БАР-I, у

которых преобладают депрессивные фазы, или у больных с БАР-II целесообразно в качестве препарата первого выбора использовать ламо-триджин. При наличии психотических симптомов в структуре аффективных эпизодов профилактическую терапию следует проводить вальпроатом натрия (Мосолов С.Н. и др., 2008;

Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., 2008; Мосолов С.Н., 1991, 1994; Костюкова Е.Г. и

др., 2012, 2014 и др.). Топирамат может использоваться в качестве альтернативы в случае неэффективности или непереносимости предшествующей терапии вальпроатом натрия, а также в связи с его несколько худшей переносимостью по сравнению с другими препаратами (Федотов Д.Д.

и др., 2012).

737

При выборе нормотимика для длительной профилактической терапии необходимо также учитывать спектр его наиболее частых побочных эффектов, избегая назначения тех препаратов, которые могут усугубить уже имеющиеся соматические проблемы пациента. Так, вальпроевую кислоту следует назначать с осторожностью пациентам с избыточной массой тела, а ламотриджин - больным,

склонным к аллергическим реакциям. Применение топирамата при профилактике БАР может быть оправданно у больных БАР с повышенной массой тела (Федотов Д.Д. и др., 2012). Меры предосторожности и противопоказания к применению лития карбоната, карбамазепина, вальпроевой кислоты и ламотриджина указаны в табл. 12.9.

Как уже упоминалось выше, до настоящего времени не существует каких-либо биологических маркеров эффективности нормотимиков, которые могли бы быть внедрены в практику в целях индивидуализации первичного выбора препарата

Таблица 12.9. Меры предосторожности и противопоказания к применению лития карбоната, кapбaмaзeпинa, вaльпpoeвoй кислоты и лaмoтpиджинa

ккapбaмaзeпинy или (острые и хронические

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

739

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/