5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Психиатрия_Национальное_руководство_Александровский

типичного антипсихотика); обычно это делается за неделю до последней инъекции применяемого антипсихотика пролонгированного действия или вместо него.

Таблица 11.14. Примерные дозы и длительность действия антипсихотиков пролонгированного действия

Препарат

Верифицированных дифференцированных показаний к назначению препаратов пролонгированного действия не существует. Однако зуклопентиксол более показан при возбуждении и агрессивности, в то время как флупентиксол может усиливать эту симптоматику. Частота экстрапирамидных расстройств при использовании пролонгированных форм типичных антипсихотиков такая же, как при использовании непролонгированных препаратов. В наибольшей степени экстрапирамидные побочные явления выражены при применении флуфеназина декано-ата и галоперидола деканоата. При назначении рисперидона конста и палипери-дона пальмитата ЭПС развивается значительно реже. Препараты палиперидона не имеют клинически значимого печеночного метаболизма, поэтому их можно применять вместе с препаратами, метаболизируемыми изоферментами системы цитохрома Р450.

КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИИ В проведении медикаментозной терапии шизофрении выделяют 3 этапа.

Первый этап - купирующая терапия - начинается сразу же после постановки предварительного диагноза и заканчивается установлением клинической ремиссии,

т.е. продолжается до существенной или полной редукции психоза. При адекватной антипсихотической фармакотерапии этот этап может продолжаться от нескольких недель до нескольких месяцев (для достижения полного терапевтического контроля состояния обычно требуется 4-8 нед). Основными задачами являются

601

редукция тяжести психоза, коррекция нарушений поведения и сопутствующих симптомов (возбуждения, агрессии, суицидальных тенденций, катато-нических и аффективных симптомов). Эффективность фармакотерапии тем выше, чем больше выражены признаки остроты психоза (острое начало, психомоторное возбуждение, напряженные аффекты - тревога, страх, экстаз, растерянность,

депрессия, агрессивность, яркие галлюцинаторно-бредовые переживания, острый чувственный бред, нарушения сна, негативизм, расстройства сознания, грубые нарушения социальной адаптации), изменчивость, калейдоскопичность симптоматики и динамическая нестабильность состояния в целом. Эффективность ниже при постепенном развитии заболевания, наличии в преморбидном периоде личностных изменений, негативной симптоматики и когнитивных нарушений, при систематизированном интерпретативном бреде, гебефренической симптоматике,

отсутствии признаков критического отношения к болезни, пассивности поведения,

при застывших, малоподвижных формах с редукцией динамического потенциала и снижением реактивности.

Второй этап - долечивание или стабилизация - заключается в продолжении эффективной антипсихотической терапии вплоть до достижения ремиссии с полной или значительной редукцией продуктивной симптоматики; воздействии на негативную симптоматику и когнитивные нарушения; восстановлении, по возможности, прежнего уровня социальной адаптации больного. Этап может продолжаться от 3 до 9 мес (в среднем около 6 мес) от начала острой фазы заболевания. Обычная схема предполагает постепенное уменьшение дозы антипсихотика после установления ремиссии. Важно раннее выявление возможного рецидива и своевременное усиление антипсихотической терапии. При персистировании резиду-альной негативной симптоматики необходимо ослабление седативного влияния препаратов, применявшихся в остром периоде, и

подключение антипсихотических средств с дезингибирующей активностью c

целью создания оптимального лекарственного режима для проведения психотерапии, налаживания интерперсональных связей и социально-трудовой реабилитации.

С учетом того что шизофрения обычно характеризуется хроническим и рецидивирующим течением, у большинства больных требуется переход к третьему этапу - длительной амбулаторной или противорецидивной терапии, которая направлена на удержание стабильной ремиссии, предотвращение развития новых психотических эпизодов (приступов) и замедление темпа прогредиентности

602

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

заболевания. Этот этап, прежде всего, определяется спонтанными тенденциями течения процесса и частотой приступообразования. Обычно после двух и более психотических эпизодов терапия проводится неопределенно долго, но не менее 1-2

лет, чтобы можно было оценить ее эффективность. Этап включает сохранение достигнутой редукции позитивной симптоматики (симптоматической ремиссии),

влияние на негативные и когнитивные расстройства, обеспечение противорецидивного эффекта, формирование приверженности терапии, а также поддержание доприступного уровня социального функционирования и качества жизни пациента.

Лечение проводят с учетом психопатологической структуры обострения

(приступа), которая определяет выбор базового антипсихотического препарата, а

также особенностей терапевтической или спонтанной трансформации синдрома в процессе лечения, с чем может быть связана замена или присоединение других методов терапии. Выбор препарата осуществляют с учетом спектра психотропной активности нейролептика и характера возникающих побочных эффектов, а также противопоказаний к применению и возможных лекарственных взаимодействий

(Мосолов С.Н., Цукарзи Э.Э., Капилетти С.Г., 2012). Режим дозирования, средние и максимально допустимые суточные дозы и возможный путь введения конкретного антипсихотика зависят от характера и выраженности психопатологической симптоматики, соматического состояния и возраста больного.

В случае развития острого психоза (обострения, рецидива или экзацербации процесса) с актуализацией и генерализацией психотической симптоматики, нарас-

танием ее выраженности, явлениями страха, тревоги, выраженным психомоторным возбуждением, агрессивностью, враждебностью следует прибегать к назначению нейролептиков с выраженным седативным компонентом действия (клозапин,

оланзапин, хлорпромазин, левомепромазин, хлорпротиксен и др.), в том числе парентерально.

При преобладании в структуре психоза галлюцинаторно-параноидных расстройств

(психические автоматизмы, псевдогаллюцинации, бред воздействия,

преследования) предпочтение отдают нейролептикам с выраженными антигаллюцинаторным и антибредовым эффектами (галоперидол, трифлуоперазин,

рисперидон).

При полиморфизме психопатологических расстройств с симптоматикой более глубоких регистров (кататонической, гебефренной) и серьезной дезорганизацией всей психической деятельности, речевой разорванностью, грубыми нарушениями

603

поведения необходимо назначение нейролептиков с мощным общим антипсихотическим (инцизивным) действием, таких как оланзапин, клозапин,

зуклопентик-сол (Fenton M., Coutinho E., Campbell C., 2004).

При купировании повторных эпизодов (рецидивов) выбор антипсихотической терапии должен основываться на предыдущем опыте лечения с учетом эффективности и переносимости прежних методов терапии, лекарственной формы препарата, наличия коморбидных психических и соматических расстройств, а

также потенциальных лекарственных взаимодействий с сопутствующей терапией

(Мосолов С.Н. и соавт., 2003; Hasan A. et al., 2012). К сожалению, доказательных исследований по изучению дифференцированного воздействия различных антип-

сихотиков на отдельные клинические синдромы и формы течения шизофрении не проводилось. Большая часть их была проведена на пациентах с параноидной формой шизофрении. Однако имеются отдельные доказательные данные по лечению больных с кататонией (кататонической формой шизофрении), большим удельным весом депрессивной, негативной симптоматики (резидуальная и простая форма шизофрении), а также при терапевтической резистентности. Доказательных исследований по терапии гебефренной и других рано начавшихся (ядерных)

формах шизофрении не проводилось. Тем не менее имеется экспертное мнение о преимуществе в данных случаях АПП и АВП, обладающих более мощным глобальным антипсихотическим эффектом (галоперидол, зуклопентиксол,

клозапин, оланзапин, рисперидон). В целом все АВП и АПП могут быть терапией выбора у пациентов с острым психотическим эпизодом (рис. 11.4) (категория доказательности A) (Leucht S., Corves C., Arbter D., 2009; Мосолов С.Н., Цукарзи Э.Э., Алфимов П.В., 2014). АВП характеризуются меньшим риском развития неврологических (экстрапирамидных) побочных эффектов, в особенности -

поздней дискинезии и ЗНС. Более того, у АВП существуют определенные преимущества в отношении лучшей комплаентности и преждевременного прекращения терапии (категория доказательности B/С) (Johnsen E., Jorgensen H.A., 2008).

Необходимость смены препарата рассматривается только после того, как терапия настоящим антипсихотиком, в случае отсутствия противопоказаний и хорошей переносимости, была проведена в течение как минимум 4-6 нед в оптимальной терапевтической дозировке (категория доказательности C) (Tandon R. et al., 2008).

В качестве промежуточного шага при отсутствии терапевтического эффекта целесообразно повышение дозы антипсихотика до максимально разрешенной в

604

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

действующей на территории РФ инструкции к препарату. Достаточно часто проведение антипсихотической терапии сопровождается развитием ЭПС. В этом случае необходимо применение терапевтических мероприятий по ее купированию.

При персистировании ЭПС в дальнейшем, несмотря на ее коррекцию,

целесообразен перевод на другой антипсихотик с более благоприятным профилем

неврологической переносимости (см. рис. 11.4).

Рис. 11.4. Алгоритм биологической терапии обострения шизофрении АПП -

антипсихотики первого поколения, АВП - антипсихотики второго поколения , ЭСТ

- электросудорожная терапия

605

В случае достижения терапевтического эффекта при приеме АΠΠ без развития выраженных побочных явлений не рекомендуется смена АΠΠ на АВΠ (категория доказательности C). В то же время при неэффективности АΠΠ целесообразен перевод на терапию АВΠ (категория доказательности B) (см. рис. 11.4). Πри неэффективности второго курса антипсихотического препарата психотическая симптоматика расценивается как терапевтически резистентная с необходимостью проведения специальных лечебных мероприятий.

Терапевтически резистентная шизофрения диагностируется при отсутствии уменьшения выраженности психопатологической симптоматики и/или иных ключевых симптомов на фоне терапии двумя антипсихотиками различных химических классов (как минимум один из антипсихотиков должен быть АВΠ) в

рекомендуемых терапевтических дозировках на протяжении как минимум 6-8 нед каждым препаратом. Первым шагом при указании на терапевтическую резистентность должен быть контроль приема терапии, в том числе, при возможности, путем определения концентрации ЛС в плазме крови. У пациентов с терапевтически резистентной шизофренией клозапин должен быть рассмотрен в качестве средства первой линии выбора (категория доказательности B) (см. рис.

11.4) (Wahlbeck K. et al., 1999; Данилов Д.С., 2010). Целевая дозировка клозапина распределяется в диапазоне 100-900 мг/сут (категория доказательности B/C) (Lewis S.W. et al., 2006). Пациенты, получающие терапию клозапином, требуют контроля гематологических и кардиологических побочных эффектов, а также изменений на ЭЭГ (снижение порога судорожной готовности). Комбинирование клозапина с другим АВП [предпочтительно амисуль-придом (С), рисперидоном (C),

арипипразолом (D)] может иметь преимущества в сравнении с монотерапией

(McEvoy J.P. et al., 2006).

В определенных случаях при отсутствии эффекта терапии могут быть использованы другие терапевтические альтернативы, такие как иные АВП,

стратегии аугментации (антидепрессанты, нормотимики) с учетом ключевых симптомов, комбинированная терапия антипсихотиками с ЭСТ, а также применение ТМС (особенно при преобладании вербального псевдогаллюциноза)

или плазмафереза (ПФ) для преодоления явлений адаптации к ранее эффективной антипсихотической терапии. Однако доказательства эффективности данных стратегий ограничены (категория D). Также в качестве одного из «последних» терапевтических вариантов, возможно применение инсулинокоматозной терапии.

Необходимо отметить ограниченность доказательных данных об эффективности

606

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

инсулинокоматозной терапии, особенно в сравнении с другими противорезистентными методиками (категория доказательности С).

Малоизученными являются аспекты безопасности инсулинокоматозной терапии,

особенно отдаленные (категория доказательности D).

Некоторые АВП могут иметь преимущество над другими АВП и АПП в отношении общей эффективности и в отдельных клинических ситуациях (рис. 11.5) (категория доказательности B/C). Например, у больных с первым эпизодом шизофрении

(манифестный приступ) aнтипсихотическая терапия должна проводиться с большой осторожностью ввиду высокого риска развития ЭПС. В связи с этим оптимальным является постепенная титрация дозы антипсихотика со стремлением использовать минимально возможную эффективную дозировку. У таких пациентов эффективная терапевтическая доза антипсихотика может быть ниже в сравнении с хроническими больными (категория доказательности A). Препаратами первого выбора могут быть как АПП, так и АВП (категория доказательности A). В связи с меньшим риском развития экстрапирамидных симптомов в случае первого эпизода шизофрении предпочтение в первую очередь должно быть отдано АВП (категория доказательности C). Особое внимание на этом этапе заболевания должно уделяться созданию оптимального лекарственного режима для проведения психотерапевтических и социально-реабилитационных мероприятий, а также для формирования приверженности к терапии.

При терапии негативных симптомов шизофрении следует дифференцировать первичные и вторичные негативные симптомы (Мосолов С.Н., 2001). Невозможно сделать выводы об общем превосходстве АВП над АПП в отношении терапии вторичных негативных симптомов, однако некоторые АВП имеют преимущество в отношении терапии первичных негативных симптомов (категория доказательности

B). Имеются достаточные данные об эффективности амисуль-прида и оланзапина

(категория доказательности A) и некоторые данные об эффективности кветиапина и зипрасидона (категория доказательности B) в терапии больных шизофренией с преимущественно негативной (первичной) симптоматикой (см. рис. 11.5)

(Kirkpatrick B. et al., 2006). АПП также эффективны в терапии

вторичных негативных симптомов, за исключением связанных с ЭПС (категория доказательности A), при этом нет достаточных данных об их эффективности у больных с преобладанием первичной негативной симптоматики. Имеются ограниченные и, в целом, противоречивые данные об эффективности некоторых антидепрессантов (преимущественно СИОЗС) при их комбинированном

607

назначении с антипсихотиками (категория доказательности D). Более убедительные результаты получены при применении миртазапина в комбинации как с АПП, так и с АВП (категория доказательности B).

Наличие когнитивных нарушений является основной преградой для социальной и профессиональной реабилитации больных шизофренией (Swartz M.S. et al., 2007).

Когнитивный дефицит наиболее выражен у пациентов с отчетливой дефицитарной симптоматикой и при поздних дискинезиях (Rund B.R., 1998). Антипсихотические препараты обладают небольшой либо умеренной эффективностью в отношении когнитивных нарушений (категория доказательности B) (Мосолов С.Н., Кабанов С.О., Сулимов Г.Ю., 2002; Mishara A.L., Goldberg T.E., 2004). Результаты сравнения АПП и АВП являются противоречивыми (Davidson M. и соавт., 2009). В некоторых исследованиях приводятся данные о превосходстве АВП, в то время как в других -

об отсутствии отличий. Тем не менее ни в одном из исследований нет данных о преимуществе АПП, в связи с чем может быть рекомендовано назначение АВП с некоторыми ограничениями доказательных данных (категория доказательности C) (см. рис. 11.5). Имеются данные об эффективности некоторых ингибиторов холинэстеразы (донепезил и галантамин) при их присоединении к антипсихотику

(категория доказательности C).

Депрессивные симптомы могут встречаться на всех этапах шизофрении, а именно в продромальной фазе, в структуре психоза и после наступления ремиссии, в виде резидуальных постприступных симптомов. Депрессивные симптомы необходимо дифференцировать от побочных эффектов антипсихотической терапии (в первую очередь - от нейролептической дисфории, акинезии и акатизии) и первичных негативных симптомов шизофрении (рис. 11.6). Однако первым диагностическим шагом в данном случае является выявление возможных проявлений психоза,

которые могут обусловливать депрессию. В этом случае единственным терапевтическим выбором должно быть усиление антипсихотической терапии. Еще одним первостепенным диагностическим шагом является определение суицидального риска. Оно включает в себя направленное клиническо-

анамнестическое обследование с последующим выявлением и динамической оценкой факторов риска суицида (например, по Колумбийской шкале суицидального риска). При выявлении факторов риска суицидального поведения,

особенно при сопряженности их с имеющейся психотической симптоматикой,

целесообразна замена антипсихотика на клозапин (категория доказательности В) (см. рис. 11.5) (Wahlbeck K. et al., 1999).

608

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Также необходимо выявить возможную связь депрессии с реактивными механизмами и дезадаптацией. В данном случае показано проведение психотерапии и реабилитационных мероприятий. Показанием к коррекции терапии в первую очередь является длительность и тяжесть депрессивных симптомов (см.

рис. 11.6). Преимущественно может быть рекомендован перевод на некоторые АВП, в большей степени обладающие эффективностью по отношению к депрессивной симптоматике (категория доказательности B/C). Назначение антидепрессантов ограничивается преимущественно так называемыми постпсихотическими депрессиями при неэффективности других терапевтических мероприятий. Предпочтительно назначение СИОЗС, а при их неэффективности -

селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина

(СИОЗСН) и ТЦА (категория доказательности B/C) (Whitehead C. et al., 2003). При терапевтической рефрактер-

Рис. 11.5. Алгоритм выбора антипсихотиков в отдельных клинических сценариях ности депрессивной симптоматики необходимо проведение противорезистентных мероприятий (категория доказательности С/D) (см. рис. 11.6).

609