5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Психиатрия_Национальное_руководство_Александровский

Новые исследования показали также, что недостаточность D1-рецепторов и нарушения межсинаптических связей в префронтальной коре связаны с гипофункцией глутаматных NMDA(N-метил-D-аспартат)-рецепторов.

В соответствии с этой гипотезой дофаминовые эффекты «идеального нейролептика», по мнению Карлссона, должны заключаться в повышении дофами-

нергической активности в мезолимбических путях для коррекции негативной симптоматики и когнитивных нарушений; в снижении дофаминергической активности в мезокортикальных путях для достижения антипсихотического эффекта и в слабом воздействии на нигростриальную и тубероинфундибулярную системы для минимизации экстрапирамидных побочных эфффектов и нейроэндокринных нарушений. Понятно, что добиться таких разнонаправленных эффектов у одного препарата практически невозможно. Тем не менее оказалось,

что антипсихотические средства неодинаково связываются D2-рецепторами в разных структурах головного мозга. Одни препараты обладают сильным сродством и блокируют рецепторы на длительное время, другие, напротив, быстро высвобождаются из мест связывания. Если это происходит на уровне нигростриальной области и блокада D2-рецепторов не превышает 70%, то экстрапирамидные побочные эффекты (паркинсонизм, дистония, акатизия) либо не развиваются, либо выражены незначительно. Антипсихотики, обладающие

антихолинергической активностью, реже вызывают экстрапирамидную

симптоматику (ЭПС), поскольку холинергическая и дофаминергическая системы находятся в реципрокных отношениях и блокада

мускариновых рецепторов I типа приводит к активизации дофаминергической передачи. На таком же механизме действия основана способность центральных антихолинергических препаратов (тригексифенидила, биперидена) корригировать нейролептические экстрапирамидные нарушения. Некоторые препараты при применении в малых дозах способны блокировать пресинаптические D2/3-

рецепторы и парадоксально облегчать дофаминергическую нейропередачу, в том числе на корковом уровне. В клинической картине это проявляется в виде дезин-

гибирующего или активирующего эффекта.

Атипичные антипсихотики могут также блокировать 5HT2-серотониновые рецепторы, с чем связывают их способность уменьшать выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений у больных шизофренией, поскольку серотониновые рецепторы II типа расположены преимущественно в коре головного мозга (особенно во фронтальных областях) и их блокада приводит к

581

опосредованной стимуляции дофаминергической передачи. Помимо указанных,

нейролептические средства связываются со множеством других центральных и периферических рецепторов (табл. 11.9), что коррелирует с различными клиническими (как положительными, так и отрицательными) эффектами.

Например, выраженность антигистаминной блокады ассоциируется с повышением массы тела и сонливостью, адренолитическое действие - с седацией и ортостатической гипотензией, антихолинергическое - с запорами, нарушением аккомодации, сухостью во рту, задержкой мочеиспускания и одновременно с уменьшением частоты и выраженности ЭПС. Клинические последствия связывания с некоторыми другими рецепторами недостаточно ясны до сих пор (например, D1, D2, 5HT1, 5HT6 5HT7 глутаматные, NMDA-рецепторы). Считается, что блокада

5HT1-рецепторов активирует дофаминергическую нейропередачу и, следовательно,

уменьшает выраженность депрессии, негативной симптоматики и когнитивных нарушений, а блокада 5HT7-рецепторов участвует в регуляции сна, процессов памяти и обучения, терморегуляции. Улучшение когнитивных функций также происходит при воздействии на 5HT6-рецепторы и адренорецепторы II типа.

Сравнительные профили нейроре-цепторного связывания современных антипсихотических препаратов позволяют условно разделить антипсихотические препараты на 6 групп, подробное описание которых дано в главе 29.4 (табл. 29.3).

Таким образом, современный уровень знаний о нейрохимических механизмах действия антипсихотиков позволяет предложить новую, более патогенетически ориентированную фармакодинамическую классификацию этой группы психотропных средств (табл. 11.9), которая в значительной степени может предсказать спектр психотропной активности, переносимость и вероятные лекарственные взаимодействия того или иного препарата. Другими словами,

профиль нейрохимической активности препарата в существенной мере определяет особенности клинического действия, которыми нужно руководствоваться при выборе того или иного нейролептика у конкретного больного.

Данная классификация имеет большое значение для практики, так как позволяет прогнозировать эффективность и переносимость той или иной группы антипси-

хотиков и на этом основании проводить дифференцированный выбор терапии.

Однако эта классификация не лишена недостатков. При схожести профилей биохимической активности с клинических позиций вряд ли правомерно отнесение к одной группе сульпирида, амисульприда и галоперидола в силу различий величины антипсихотического эффекта и риска экстрапирамидных расстройств,

582

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

или клозапина и кветиапина - из-за выраженного различия антипсихотического эффекта. Эти особенности клинического действия препаратов связаны с другими индивидуальными фармакодинамическими параметрами. На эффективность и переносимость, помимо специфичности рецепторного связывания, влияют порог занятости числа

рецепторов (клинический эффект наступает при блокаде более 60-70% рецепторов),

рецеп-торная активность (агонизм-антагонизм) и сила аффинитета к рецепторам в разных структурах мозга, которая определяется временем диссоциации

(освобождения) молекулы препарата из мест рецепторного связывания (рис. 11.3).

Таблица 11.9. Клинико-нейрохимическая классификация антипсихотических

препаратов

583

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

риск ЭПС,

нейроэндокринных,

метаболических и вегетативных побочных эффектов

Рис. 11.3. Фармакологические факторы, влияющие на клиническую эффективность антипсихотической терапии. ГЭБ - гематоэнцефалический барьер Например, сульпирид в небольших дозах связывается преимущественно с пре-

синаптическими D3-рецепторами, которые усиливают выброс дофамина и вызывают парадоксальный дезингибирующий, активирующий эффект, а кветиапин слабо блокирует D2-рецепторы и быстро высвобождается из мест связывания, что в клинике проявляется относительно слабым антипсихотическим эффектом и полным отсутствием ЭΠС. Кроме того, аффинитет отдельных рецепторов к D2-

рецепторам в различных структурах мозга может различаться. Имеет значение и доступность препарата для связывания с рецепторами, которая коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови и цереброспинальной жидкости (см. рис. 11.3). В частности, рисперидон и его метаболит (палиперидон) плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, и чтобы обеспечить эффективную блокаду D2-

рецепторов в лимбических структурах, его концентрация в крови должна быть выше, чем у других препаратов, что повышает вероятность блокады этих рецепторов в гипофизарной области, которая, как известно, находится за пределами гематоэнцефалического барьера и непосредственно омывается кровью.

С этим, в частности, связывается повышенный риск развития ГΠ.

585

Разнообразные клинические проявления шизофрении, по-видимому, не являются следствием поражения какого-либо одного нейробиологического субстрата, а

связаны с вовлечением в патогенез множества нейрональных путей с различными нейромедиаторными и нейрорецепторными механизмами. Πоскольку каузальной терапии шизофрении не найдено, воздействие на те или иные сферы психопатологической симптоматики более эффективно с помощью применения либо препаратов с широким мультирецепторным механизмом действия, либо комбинированной терапии, более прицельно влияющей на затронутые нейрорецепторные системы (Мосолов С.Н., 2010).

В спектре клинической активности антипсихотиков выделяют несколько определяющих параметров:

•глобальное антипсихотическое (инцизивное) действие - способность препарата равномерно редуцировать различные проявления психоза и препятствовать прогредиентности заболевания;

•первичное седативное (затормаживающее) действие, необходимое для быстрого купирования галлюцинаторно-бредового или маниакального возбуждения,

сопровождается глобальным депримирующим действием на ЦНС, в том числе явлениями брадипсихизма, нарушениями концентрации внимания, снижением вигилитета (уровня бодрствования) и гипнотическим действием;

•избирательное (селективное) антипсихотическое действие связано с преимущественным воздействием на отдельные симптомы-мишени, например бред, галлюцинации, расторможенность влечений, нарушения мышления или поведения; обычно развивается вторично вслед за глобальным антипсихотическим эффектом;

•активирующее (растормаживающее, дезингибирующее и антиаутистиче-ское)

антипсихотическое действиеобнаруживается прежде всего у больных

шизофренией с негативной (дефицитарной) симптоматикой;

•когнитотропное действие - способность некоторых атипичных антипсихо-тиков улучшать высшие корковые функции (память, внимание, исполнительскую деятельность, коммуникативные и познавательные процессы);

•депрессогенное действие - способность некоторых, преимущественно седа-

тивных, антипсихотиков при длительном применении вызывать специфические

(заторможенные) депрессии; некоторые препараты (например, кве-тиапин,

арипипразол, сертиндол, зипрасидон, тиоридазин, флупентиксол, сульпирид)

586

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

обладают определенной способностью редуцировать депрессивную симптоматику у больных шизофренией;

• неврологическое (экстрапирамидное) действие связано с влиянием на экстрапирамидную систему; проявляется неврологическими нарушениями - от острых (пароксизмальных) до хронических (практически необратимых);

неврологическое действие минимально у атипичных антипсихотиков;

• соматотропное действие связано в основном с выраженностью адренолити-

ческих, антигистаминных и антихолинергических свойств препарата; проявляется в нейровегетативных и эндокринных побочных эффектах, в том числе гипотензивных реакциях, ГП и метаболических нарушениях.

Наибольшее значение при выборе нейролептика имеет соотношение глобального антипсихотического действия с первичным седативным. На этом основании выделяют:

• группу седативных антипсихотиков (левомепромазин, хлорпромазин, про-мазин,

хлорпротиксен, алимемазин, перициазин и др.), которые независимо от дозы быстро вызывают определенный затормаживающий эффект;

• препараты с мощным глобальным антипсихотическим действием, или инци-

зивные антипсихотики (галоперидол, зуклопентиксол, пипотиазин, тио-

проперазин®, трифлуоперазин, флуфеназин), которым при применении в малых дозах свойственны активирующие эффекты, а с увеличением дозы возрастают и их купирующие психотическую (галлюцинаторно-бредовую) и маниакальную симптоматику свойства.

Дезингибирующие антипсихотики (сульпирид и др.), преимущественно (т.е. в

большом диапазоне доз) обладающие растормаживающим, активирующим действием.

Отдельную группу в силу особого механизма действия и спектра психотропной активности составляют так называемыеатипичные антипсихотики, или антипсихотики второго поколения (АВП) (клозапин, оланзапин, рисперидон,

кветиапин, арипипразол, сертиндол, палиперидон, амисульприд, зипрасидон,

азенапин и др.), которые, в отличие от традиционных нейролептиков или антип-

сихотиков первого поколения (АПП), обладая отчетливым антипсихотическим эффектом, не вызывают или вызывают дозозависимые экстрапирамидные расстройства и способны корригировать негативные и когнитивные нарушения у больных шизофренией. Наиболее выраженным глобальным антипсихотическим

587

эффектом среди атипичных антипсихотиков обладают клозапин, оланзапин и рисперидон. Клозапин обычно рассматривается как препарат резерва и применяется преимущественно в случаях резистентности к другим антипсихотическим средствам. Внутримышечное введение оланзапина и зипрасидона применяется для купирования выраженного психомоторного возбуждения при шизофрении и маниакальных состояниях. Седативное действие наиболее выражено у клозапина, кветиапина и оланзапина, дезингибирующая активность - у сертиндола, ари-пипразола, палиперидона, азенапина и амисульприда (при применении в дозах до 300 мг/сут). Кветиапин показан также для лечения депрессивных состояний при биполярном аффективном расстройстве,

при генерализованном тревожном расстройстве; кветиапин и арипипразол используются также как средство для усиления действия антидепрессантов при резистентных депрессиях. Клозапин применяется также у больных с повторными суицидальными попытками для коррекции и профилактики суицидоопасного поведения. Другими словами, второе поколение антипсихотических средств представляется неоднородной группой препаратов, существенно различающихся как по механизму действия, так и по спектру клинической активности.

Дифференцированный подход к назначению осуществляется с учетом клинической картины, индивидуальной переносимости и в соответствии со спектром психофармакологического действия и побочных эффектов антипсихотического препарата.

При шизофрении антипсихотики могут применяться как курсом для купирования острого психоза, так и длительно в целях непрерывного подавления продуктивной симптоматики при хроническом течении психоза или для профилактики рецидивов и сдерживания темпа прогредиентности, а также для коррекции негативных

(дефицитарных) расстройств.

Существенно облегчает проведение длительной амбулаторной терапии применение пролонгированных форм антипсихотиков (галоперидола деканоат, зукло-

пентиксола деканоат, флуфеназина деканоат, флупентиксола деканоат, рисперидон микросферы, палиперидона пальмитат). Пролонгированные формы позволяют обеспечить максимальную непрерывность терапевтического воздействия,

надежный контроль их приема в случае несоблюдения больными режима терапии,

а также более низкие суммарную дозу препарата и стоимость лечения.

Назначение антипсихотических препаратов в сочетании (особенно вместе с атипичными антипсихотиками) не рекомендуется (во всех современных

588

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

клинических руководствах рекомендуется проведение монотерапии), поскольку возрастает риск развития побочных явлений и преждевременной смертности вследствие лекарственных взаимодействий. Однако в некоторых клинических ситуациях, например при сочетании галлюцинаторно-бредовой симптоматики с некупируемым возбуждением, иногда допустимо назначать в виде короткого курса два нейролептика: один - с седативным эффектом, другой - с мощным антипсихотическим (например, галоперидол с левомепромазином, хлорпротик-

сеном или хлорпромазином), или сочетание инцизивного антипсихотика с анк-

сиолитиком (например, галоперидол с бромдигидрохлорфенилбензодиазепином

(Феназепамом♠) или лоразепамом). Существуют и другие клинические показания для совместного назначения антипсихотиков и психофармакологических препаратов других классов, например антидепрессантов при развитии депрессии.

Однако в этом случае требуется более тщательный и частый мониторинг физического состояния больных.

Дозы антипсихотика подбирают индивидуально. При отсутствии ургентных показаний (например, острый психоз или сильное возбуждение) дозу обычно повышают постепенно до достижения терапевтического результата. Вначале вводят небольшую тестовую дозу (например, 25-50 мг хлорпромазина), при отсутствии в течение 2 ч аллергических или других реакций (повышение температуры тела, острые дискинезии) дозу постепенно увеличивают.

При замене одного антипсихотика другим следует руководствоваться следующими примерными эквивалентами доз для приема внутрь (так называемые хлор-

промазиновые или аминазиновые эквиваленты) (табл. 11.10).

Таблица 11.10. Спектр психотропной активности, дозы и хлорпромазиновые эквиваленты антипсихотических средств

589

Окончание табл. 11.10

Примечание. ++++ - сильное (максимально выраженное) действие, +++ -

выраженное, ++ -

умеренное, + - слабое, --действие отсутствует. Препараты упорядочены по степени убывания седативных свойств и нарастанию активирующих.

590

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/