5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Психиатрия_Национальное_руководство_Александровский

холинолитическое влияние становится ощутимым. Помимо уменьшения дофаминблокирующего действия на D2-рецепторы нигро-стриальной области и нивелирования ЭПС, сильное холинергическое влияние может обусловливать ухудшение когнитивных функций, в том числе мнестические расстройства, а также периферические побочные эффекты (сухость слизистых оболочек, нарушение аккомодации зрения, запоры, задержка мочи, спутанность сознания и т.д.).

Достаточно сильное блокирующее воздействие нейролептики оказывают на гистаминовые рецепторы 1-го типа, с чем связывают, прежде всего, выраженность седативного эффекта, а также увеличение массы тела вследствие усиления аппетита. Антиаллергическое и противозудное действие нейролептиков также связывают с их антигистаминными свойствами.

Помимо дофаминблокирующего, антисеротонинергического, холинолитиче-ского и антигистаминного эффектов, большинство антипсихотиков обладают адренолитическими свойствами, блокируя как центральные, так и периферические адренорецепторы.

29.4.2. Фармакологическая классификация антипсихотиков В публикациях приводятся данные о силе связывания (аффинитете) отдельных

препаратов с различными видами нейрорецепторов (Мосолов С.Н. 1996, 2012;

Аведисова А.С., 2005; Ray W.A. et al., 2001). По нейрохимическому профилю действия типичные и атипичные антипсихотики, из числа преимущественно используемых в клинической практике, можно условно разделить на шесть групп

(табл. 29.3).

Таблица 29.3. Характеристика профилей действия антипсихотических препаратов на рецепторы мозга (Мосолов С.Н., 2004, 2012)

1661

Примечания: D - дофаминовые; 5HT - серотониновые; a1 - адреналовые; M -

мускариновые; H1 - гистаминовые рецепторы. «-» - отсутствие активности; «±» -

активность сомнительна; «+» - слабая активность; «+ (+)» - «++» - слабая или умеренная активность; «+++» - выраженная активность; «++++» - максимальная активность; «?» - отсутствие данных.

Первая группа - избирательные блокаторы D2- и D3-рецепторов из групп производных бензамида и бутирофенона. В небольших дозах, главным образом за счет блокады пресинаптических D3-рецепторов, они активируют передачу импульсов и оказывают стимулирующее (дезингибирующее) действие. В больших дозах - блокируют D2-рецепторы во всех областях мозга, что клинически проявляется выраженным антипсихотическим эффектом, а также ЭПС и эндокринными (ГП) побочными расстройствами.

Вторая группа - высокоактивные блокаторы D2-рецепторов, а также ЛС, слабо или умеренно блокирующие 5HT2а- и 5HT1а-рецепторы, т.е. в основном пиперазиновые производные фенотиазина или близкие к ним по стереохимиче-ской структуре тиоксантены. Они, как и препараты первой группы, оказывают, прежде всего, ярко выраженное антипсихотическое (инцизивное) действие, а также вызывают ЭПС и

1662

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ГП. В малых дозах - оказывают умеренно активирующее (психостимулирующее)

действие.

Третья группа - поливалентные седативные антипсихотики,

недифференцированно блокирующие большинство нейрорецепторов. Эти ЛС оказывают выраженное блокирующее действие на дофаминовые рецепторы и дают сильные адренолитический и холинолитический эффекты. К их числу относится

большинство седативных антипсихотиков (прежде всего, алифатические и пиперидиновые производные фенотиазина), а также близкие к ним по стереохимической структуре тиоксантены. В спектре психотропной активности препаратов преобладают как ярко выраженный первичный седативный эффект,

развивающийся независимо от применяемой дозы, так и умеренный антипсихотический эффект. ЛС данной группы из-за резко выраженного холинолитического действия вызывают слабые или умеренно выраженные ЭПС и нейроэндокринные побочные эффекты, но часто приводят к развитию ортостатической гипотонии и других вегетативных реакций вследствие выраженной блокады α1-адренорецепторов.

Четвертая группа - антипсихотики сбалансированного действия, т.е. в одинаковой степени блокирующие D2- и 5HT2а-рецепторы (последние в несколько большей степени) и в умеренной степени - α1-адренорецепторы. К данной группе относят представителей нового поколения атипичных антипсихотиков, имеющих различную химическую структуру. Нейрохимический механизм действия определяет их избирательное влияние прежде всего на мезолимбические и мезокор-

тикальные области мозга. Наряду с отчетливым антипсихотическим эффектом,

отсутствием или слабой выраженностью ЭПС, слабой или умеренной ГП и умеренными адренолитическими свойствами эти ЛС способны корригировать негативную симптоматику путем опосредованной стимуляции дофаминергической передачи в коре мозга.

Пятая группа - поливалентные атипичные антипсихотики трициклической дибензодиазепиновой или близкой к ней структуры. Так же как и препараты третьей группы, они недифференцированно блокируют большинство нейрорецеп-

торов. Однако 5HT2а-рецепторы блокируются сильнее, чем D2- и D4-рецепторы,

особенно расположенные в нигростриальной области. Это определяет фактическое отсутствие или слабое экстрапирамидное действие и отсутствие связанных с усилением выработки пролактина нейроэндокринных побочных явлений при

1663

отчетливом антипсихотическом эффекте и способности уменьшать выраженность негативной симптоматики. Кроме того, все препараты этой группы обладают выраженными адренолитическими и антигистаминными свойствами, что определяет седативный и гипотензивный эффекты. Клозапин и оланзапин оказывают достаточно выраженное блокирующее влияние также на мускариновые рецепторы и приводят к развитию холинолитических побочных эффектов.

Шестая группа включает пока единственный атипичный антипсихотик арипи-

празол, который сравнительно недавно появился на отечественном психофармакологическом рынке. Этот препарат - частичный агонист D2-

рецепторов, причем выступает в роли функционального антагониста при гипердофаминергическом состоянии и в роли функционального агониста при гиподофаминергическом профиле. Такой уникальный рецепторный профиль арипипразола делает возможным снизить риск появления ЭПС и ГП при его применении. Кроме того, арипипразол выступает в роли частичного агониста

5HT1а-рецепторов и одновременно он же антагонист 5HT2а-рецепторов.

Предполагают, что подобное взаимодействие с рецепторами ведет в целом к сбалансированному функционированию серотониновой и дофаминовой систем,

поэтому механизм действия арипипразола можно обозначить как стабилизирующий дофаминово-серотониновую систему.

29.4.3. Фармакокинетика антипсихотиков

Фармакокинетика производных фенотиазина. Эти ЛС имеют высокое связывание с белками плазмы крови. Максимальная концентрация в крови обнаруживается через 2-4 ч после приема внутрь и через 30-60 мин при внутримышечном введении. Выводятся главным образом почками и частично с желчью.

Фармакокинетика производных тиоксантена. Равновесная концентрация в сыворотке достигается у большинства пациентов при приеме этих средств внутрь на 5-7-е сутки.

Фармакокинетика производных бутирофенона. Особенностью их фарма-

кокинетики является хорошая всасываемость из желудочно-кишечного тракта. Эти ЛС проявляют антагонизм по отношению к психостимуляторам, потенцируют действие наркозных, снотворных средств, наркотических анальгетиков, алкоголя и других препаратов, угнетающих ЦНС.

В табл. 29.4 и 29.5 отражены показатели фармакокинетики (табл. 29.4) и диапазон используемых доз (табл. 29.5) при назначении АПП.

1664

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Таблица 29.4. Фармакокинетические параметры антипсихотиков I поколения

Окончание табл. 29.5

1665

До 10 мг однократно с возможным В/м, в/в

повторным одно-/двукратным введением через 30-40 мин

Ниже в таблицах приведены данные, отражающие показатели фармакокине-тики и используемые дозы при проведении ПФТ атипичными антипсихотиками (табл.

29.6, 29.7).

Таблица 29.6. Фармакокинетические показатели атипичных антипсихотиков

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

1667

антипсихотиками пролонгированного действия приведены в табл. 29.8, 29.9.

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

29.4.4. Клиническое применение антипсихотиков

Эффективность глобального антипсихотического воздействия любого нейролептика оценивают с помощью так называемогохлорпромазинового эквивалента, который принимают за единицу.

Например, хлорпромазиновый эквивалент галоперидола равен 50. Это означает, что антипсихотическая эффективность 1 мг галоперидола сравнима с 50 мг хлор-

промазина. На основе этого показателя разработана классификация (табл. 29.10),

которая предусматривает выделение ЛС, обладающих высокой (хлорпромазино-

вый эквивалент >10), средней (хлорпромазиновый эквивалент = 1-10) и низкой

(хлорпромазиновый эквивалент = 1) антипсихотической активностью.

Таблица 29.10. Общая активность антипсихотиков

Активность Препараты

Высокопотентные Галоперидол, трифлуоперазин, флупентиксол, зуклопентиксол, рисперидон,

палиперидон

Среднепотентные Сульпирид, перфеназин, клозапин, оланзапин, амисульприд, арипипра-зол,

кветиапин, зипрасидон

Низкопотентные Хлорпротиксен, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, перициазин,

промазин

29.4.5. Терапевтическая активность антипсихотиков

I поколения

Антипсихотики из данной группы на протяжении почти полувека широко использовались в клинической ПФТ. Классификационные рубрики этих ЛС,

которые включены в Регистр ЛС России, приведены выше, в табл. 29.1.

К числу основных показаний к назначению АПП относятся следующие.

• Купирование психомоторного возбуждения и нарушения поведения, которые обусловлены выраженной психотической симптоматикой. В этих случаях показано применение пероральных или парентеральных форм препаратов, обладающих антипсихотическим действием, как глобальным (хлорпрома-зин, левомепромазин,

1669

тиопроперазин®, зуклопентиксол), так и избирательным, в виде воздействия на галлюцинаторно-параноидные расстройства (галоперидол, трифлуоперазин).

• Противорецидивная (профилактическая) терапия. С этой целью назначают депонированные формы препаратов, особенно у больных с плохим медикаментозным комплаенсом, либо небольшие или средние дозы препаратов для получения дезингибирующего (антинегативного) эффекта, из числа тех средств,

высокие дозы которых применяются для купирования острых психотических нарушений (флупентиксол, зуклопентиксол). При этом виде терапии рекомендовано также назначение так называемых малых нейролептиков

(тиоридазина, перициазина, алимемазина, сульпирида), психотропная активность которых состоит из воздействия на проявления депрессивного полюса и диссомнические расстройства. • Преодоление терапевтической резистентности к атипичным антипсихотикам при купировании острых психотических состояний. С

этой целью применяют, как правило, парентеральные формы традиционных антипсихотиков, обладающих глобальным (хлорпромазин, левомепромазин и др.) и

селективным (галоперидол, трифлуоперазин) антипсихотическим действием. Побочные эффекты АПП указаны в табл. 29.11 (адаптировано из руководства Энна С.Д., Койла Дж.Т., 2007). Эти ЛС вызывают различные побочные эффекты, характер которых зависит от особенностей фармакологического профиля каждого препарата. Антипсихотики с более выраженным холинолитическим действием чаще вызывают нарушения аккомодации, запоры, сухость во рту,

задержку мочи. Седативный эффект более свойственен антипсихотикам с выраженным антиги-стаминным действием, а ортостатическая гипотензия -

средствам, блокирующим α1-адренорецепторы. Побочные эффекты в половой сфере преимущественно связаны с холино- и адреноблокирующими свойствами этих препаратов, а также с увеличением секреции гормона пролактина вследствие дофаминергической блокады (аменорея или дисменорея, галакторея, набухание и болезненность грудных желез).

Таблица 29.11. Основные побочные эффекты антипсихотиков I поколения

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/