5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Психиатрия_Национальное_руководство_Александровский
.pdfФармакогенетическое тестирование может помочь прогнозировать эффективность и безопасность фармакотерапии, а значит, индивидуально подойти к выбору ЛС и режиму его дозирования (Середенин С.Б., 2004).
Механизм терапевтического эффекта большинства психотропных ЛС остается не до конца понятным. В основу нейрохимической теории положено их влияние на нейромедиаторные и нейрорецепторные системы головного мозга, т.е. влияние на уровень концентрации в синапсе основных медиаторов: дофамина, серотонина,
норадреналина, гистамина, ГАМК и ацетилхолина. Препарат может быть агонистом рецептора, взаимодействие с которым приводит к специфическому биологическому эффекту, либо антагонистом, если он при связывании с рецепторами не вызывает их стимуляцию нейромедиаторами. Например,
большинство антипсихотиков способны блокировать дофаминовые D2-рецепторы.
Бензодиазепины являются агонистами рецепторного комплекса, объединяющего бензодиазепиновые и рецепторы ГАМК. Часть ЛС оказывают эффект через иные механизмы, нежели взаимодействие с нейрорецепторами. Например, в эффектах лития имеет значение его способность блокировать активность инозил-1-
фосфатазы, что ведет к снижению концентрации нейронального инозитола,
участвующего в регуляции чувствительности нейронов. Приведенное объяснение,
как препарат воздействует на синапс, упрощено, поскольку в клинической практике известны случаи, когда результаты применения сходных по механизму действия препаратов различны.
Безопасность. Опасные для жизни осложнения при лечении психотропными ЛС -
редкость и возникают главным образом при нарушениях рекомендуемого режима терапии. Большинство психотропных средств имеют высокий терапевтический индекс. Высокий терапевтический индекс (например, у галоперидо-ла) означает,
что препарат можно назначать с широкой вариативностью дозы. Напротив, у лития он низкий, поэтому для предотвращения серьезных нежелательных лекарственных реакций (побочных эффектов) необходим постоянный контроль за содержанием препарата в крови. Степень безопасности ЛС (особенно при передозировке) -
важный показатель при его выборе. Соблюдение режима дозирования,
изложенного в инструкции по медицинскому применению препарата и апробированного в клинических исследованиях, а также изучение фармакогене-
тических особенностей конкретного пациента позволяют в большинстве случаев индивидуализированно провести ПФТ и избежать нежелательных эффектов.
1631
Понятие спектра клинической (психотропной) активности лекарственного
препарата и основные принципы проведения ПФТ. С клинической точки зрения между современными психотропными средствами существуют очевидные различия. Одни препараты оказывают исключительно симптоматическое действие.
Например, снотворные вызывают сон, а ß-адреноблокаторы блокируют вегетативные проявления тревоги. Другие препараты воздействуют на группу взаимосвязанных симптомов - психопатологические синдромы, такие как тревога,
депрессия, мания, бред, галлюцинации и др. Третьи способны изменять течение заболевания. Например, нейролептики могут замедлять темп прогредиентности шизофрении и сглаживать проявления дефицитарной симптоматики; нормоти-мики могут предотвращать развитие новых аффективных фаз при биполярном расстройстве. Однако ни один из психотропных препаратов не обладает полностью излечивающим или патогенетическим действием. Очевидно, что первично-
каузальная терапия большинства психических болезней, например, эндогенных психозов, невозможна до выяснения их этиологии. Психотропные средства не оказывают специфического воздействия на традиционные нозологические формы болезни, а влияют лишь на различные психопатологические синдромы или симптомы-мишени. Следствием такого воздействия является разрушение устой чивых внутренних связей синдрома с последующей редукцией разнообразных сопутствующих симптомов, например, бреда. Тем не менее применение современной ПФТ позволяет рассчитывать на достижение достаточно глубокого и далеко идущего терапевтического эффекта. Можно думать, что психотропные средства, воздействуя на те или иные стороны психофизического состояния (прежде всего, на эмоциональную сферу), помогают личности
(укрепляют ее компенсаторные резервы и возможности) в борьбе с чужеродными ей психическими переживаниями, а также при социальной адаптации.
Все психотропные средства имеют ряд свойств, которые выявляются в наиболее типичной форме как у больных независимо от клинической картины, так и у здоровых. Именно эти собственно психотропные свойства препарата являются его постоянной характеристикой, определяют его терапевтическую активность. Если собственно психотропные и другие свойства препарата можно выявить путем вычленения из клинической картины психоза фармакогенной симптоматики, то спектр его психотропной активности устанавливается по преимущественному тропизму к тем или иным психопатологическим синдромам.
1632
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
По психотропному действию различают препараты в основном затормаживающего или стимулирующего действия. Главное клиническое влияние препаратов направлено на психопатологические синдромы с противоположным знаком, т.е. для психолептиков это состояния, сопровождающиеся возбуждением, а для психо-
аналептиков - состояния, сопровождающиеся заторможенностью. Несоблюдение этого элементарного принципа адекватности показаний к ПФТ может привести к ухудшению состояния больного.
Седативные и активирующие компоненты собственно психотропного действия не всегда выступают в чистом виде. Часто они сочетаются с дополнительными характеристиками препарата. Существуют нейролептики и транквилизаторы
(психолептики), у которых основное затормаживающее действие сочетается со своеобразным активирующим, и наоборот, среди психоаналептических средств существуют антидепрессанты с седативным компонентом. Это не меняет основного направления психотропной активности препарата, но существенно его трансформирует.
Следующим параметром, формирующим индивидуальный спектр психотропной активности препарата, является так называемое общее и избирательное антипсихотическое действие.
Под общим антипсихотическим действием понимают глобальное,
недифференцированное, инцизивное (по определению французских авторов, в
буквальном переводе означающее «режущее» или «проникающее»), общее редуцирующее влияние на психоз, сравнимое с терапевтическим действием шоковых методов. Этот глобальный эффект определяет силу психофармакотерапевтического воздействия препарата и подвергает целостной,
гармоничной и практически одномоментной редукции все многообразие психопатологических проявлений заболевания, а нередко приводит и к резкому обрыву психоза. Общее антипсихотическое действие ответственно также за замедление темпа прогредиентности психоза, а в благоприятных случаях - за переход к стационарному или регредиентному течению.
В большинстве случаев подтверждается четкая связь между основным психотропным эффектом препарата (глобальным антипсихотическим действием) и
его нейробиологическим механизмом действия. Снижая синаптическую активность, психотропные препараты могут оказывать антиманиакальное
(нейролептики, соли лития) или антипсихотическое действие с затормаживающим компонентом и вызывать развитие депрессии (седативные нейролептики,
1633
резерпин). Напротив, повышая синаптическую активность, психотропные средства способны оказывать антидепрессивное действие и даже вызывать маниакальные состояния
(антидепрессанты), оказывать психостимулирующие или дезингибирующие эффекты (амфетамины, некоторые нейролептики, дофаминергические стимуляторы).
Избирательное антипсихотическое действие - способность препарата элективно,
прицельно воздействовать на определенные психопатологические проявления или симптомы-мишени. С этим действием связаны клинически обоснованные показания к применению данного препарата.
Присущее всем психотропным средствам общее и избирательное антипсихотическое действие достаточно специфично адресуется к определенным уровням (регистрам) психических нарушений. Так, общее антипсихотическое действие нейролептиков проявляется, как правило, на психотическом уровне. При аффективных расстройствах наиболее эффективны антидепрессанты и нормотимики; при пограничных (тревожных) состояниях (невротический уровень)
наиболее эффективны транквилизаторы, обладающие собственным анксиолитическим действием. По-видимому, такая направленность отдельных классов психофармакологических препаратов к определенным уровням поражения психической деятельности связана с широтой их нейрохимического воздействия и вовлечением в патологический процесс различных структур головного мозга
(разных уровней психики) с преобладанием тех или иных нейромедиаторных систем. При усложнении синдрома и повышении регистра поражения психики происходит расширение диапазона вовлеченных в патологический очаг нейрохимически различных структур головного мозга, что требует применения ЛС с более широким влиянием на различные нейромедиаторные системы или использования полифармакотерапии.
Важную роль в формировании целостного клинического эффекта играет сома-
тотропная или нейротропная толерантность препарата, т.е. характер и выраженность возникающих побочных явлений и осложнений, которые в ряде случаев могут перекрывать положительное психотропное воздействие.
В соответствии с концепцией Г.Я. Авруцкого (1988), индивидуальный спектр психотропной активности препарата формируется в результате разного соотношения следующих основных элементов:
• собственно психотропного действия;
1634
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
•общего (глобального) антипсихотического действия;
•избирательного антипсихотического действия;
•специфического влияния на разные уровни психопатологических расстройств;
•сомато- и нейротропных особенностей действия.
Существуют и другие теории, объясняющие действие психотропных средств.
Согласно наиболее распространенной теории, действие психотропных средств адресуется прежде всего к патологически измененному аффекту - первичное эмо-
циотропное действие. Психофармакотерапевтическая блокада аффекта вызывает последовательную цепь вторичных антипсихотических эффектов. В зависимости от остроты состояния и уровня реактивности организма происходит обрыв психоза или постепенная редукция, например, галлюцинаторно-бредовых расстройств.
Кроме того, при реконвалесценции включаются заблокированные ранее аффектом компенсаторные и личностные механизмы. Можно выделить следующие основные компоненты клинического эффекта психотропных средств.
•Непосредственные быстрые (прямые) эффекты: седативный и психостимулирующий, суммарным результатом которых является уменьшение дезинги-бирующей аффективной выраженности психотических расстройств.
•Непосредственные отставленные (прямые) эффекты (блокада аффективных реакций): тимоаналептический, анксиолитический, антиманиакальный,
антипсихотический, антифобический, когнитотропный и др. Они проявляются вслед за прямыми эффектами и выражаются в ослаблении психопатологических симптомов, расслоении, фрагментации, распаде их связей с личностью и в последующем полном исчезновении. Эти эффекты развиваются через несколько недель непрерывной терапии, связаны с постепенной адаптационной перестройкой плотности и чувствительности рецепторов, а возможно, и с усилением процессов нейропластичности.
• Опосредованные (медленные или непрямые) эффекты: нормотимический,
антинегативный, противорецидивный, замедляющий темп прогредиентно-сти. Они приводят (при длительном применении психофармакологических препаратов) к
модификации экспрессии генов, активизации процессов ней-ропластичности с включением всех компенсаторных механизмов. Это проявляется в перестройке клинических проявлений болезни в целом, в предотвращении развития рецидивов,
изменении форм течения и повышении уровня социального функционирования больного.
1635
По-видимому, прямые эффекты являются преимущественно симптоматическими и адресуются к первичному патологическому аффекту, вслед за редукцией которого устраняется и другая сопутствующая продуктивная симптоматика. При этом чем больше эмоциональные возможности (резервы) психики больного, что обнаруживается в остроте и яркости аффективных переживаний, тем выраженнее фармакотерапевтический эффект и в отношении вторичных продуктивных расстройств, например, галлюцинаторно-бредовых. В случае ослабленных эмоциональных реакций (например, вследствие эмоционального уплощения у больных шизофренией) и снижения напряженности аффекта результаты ПФТ будут менее значительными. Реактивноличностная или эндогенноконституциональная симптоматика, а также конкретные
(содержательные) психопатологические формы психических расстройств,
связанные с нарушениями когнитивной сферы, вряд ли могут являться мишенью прямого воздействия медикаментозного лечения.
Вместе с тем следует отметить, что ПФТ является важнейшим, но не единственным средством современного лечения психических заболеваний. Терапевтическое воздействие будет не временным, симптоматическим, а приобретет патогенетическое значение и станет действительно рациональным при соблюдении следующих условий, отвечающих основным положениям биопсихосоциального подхода в психиатрии.
•Комплексности, которая предполагает постоянное сочетание психофармакологического лечения с психотерапией, социально-трудовой реадаптацией и мерами соматоневрологического лечебного воздействия.
•Клинической обоснованности и дифференцированности ПФТ как при выборе показаний, так и в динамическом плане исходя из повседневного анализа клинической картины, отражающей общие закономерности течения и прогноза заболевания у данного больного, а также всего комплекса психотропных,
нейротропных и соматотропных воздействий препарата, которые могут как способствовать, так и препятствовать терапевтическому эффекту.
• Непрерывности терапевтического воздействия с преемственностью между стационарным и амбулаторным этапами при особом его значении в тех случаях,
когда необходимо длительное и сочетанное медикаментозное и психо-
социотерапевтическое лечение больных.
Правильно установленный диагноз определяет выбор оптимального психотропного препарата. Ошибка, допущенная при диагностике, может привести
1636
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
не только к упущенным возможностям лечения, но и стать причиной ухудшения состояния. Неудача в лечении или экзацербация психических расстройств требуют повторной оценки диагноза вплоть до его пересмотра. Сразу после установления предварительного диагноза психического расстройства необходимо составить план терапевтических мероприятий, который должен включать, по крайней мере,
четыре основные задачи:
•быстрейшее купирование острой психопатологической симптоматики;
•полное устранение психопатологической симптоматики (долечивание),
стабилизацию состояния и достижение ремиссии;
•восстановление прежнего уровня психологической, социальной и трудовой адаптации (психотерапевтическую и социальную реабилитацию);
•предотвращение или снижение риска развития обострения или нового эпизода.
ПФТ следует основывать прежде всего на доступном практическому врачу клинико-психопатологическом методе исследования, который позволяет осуществить правильную диагностику - главный критерий успеха лечения.
Решающим фактором при назначении психофармакологического препарата того или иного класса является точная квалификация ведущего психопатологического синдрома. Нейролептические средства применяют в первую очередь при отчетливой выраженности психотической симптоматики (галлюцинации, бред,
растерянность, возбуждение и др.) как в рамках шизофрении, так и при маниях,
депрессиях или органических психозах. Антидепрессанты назначают при различных депрессивных и тревожных состояниях, нормотимические средства -
при циркулярных колебаниях аффекта, транквилизаторы - при разнообразных тревожных синдромах. Эффективность ПФТ больше при ярких, монолитных, четко очерченных синдромах. Атипичные картины, полиморфные состояния, как правило, хуже поддаются терапии.
Ввыборе препарата может помочь характеристика его основного терапевтического (собственно психотропного) действия. В случае преобладания возбуждения целесообразно применять нейролептики или антидепрессанты с седативными свойствами, при преобладании заторможенности, наоборот, следует выбирать препараты со стимулирующим эффектом.
Вдальнейшем анализ структуры синдрома позволяет более точно подобрать схему терапии в соответствии с его особенностями и избирательностью психотропного действия препарата. Основная линия дифференцированной (диагностически обоснованной) терапии может быть дополнена назначением симптоматических
1637
средств, например, для коррекции бессонницы, психомоторного возбуждения или тревоги.
Наличие интеркуррентных (соматических, инфекционных, эндокринных и др.)
заболеваний необходимо выяснять уже при первом обследовании больного.
Нередко такие заболевания влияют на формирование психопатологических симптомов, например, некомпенсированный тиреотоксикоз может привести к развитию депрессии. В этих случаях следует назначать те психотропные средства,
которые могут быть минимально опасны для обострения сопутствующей патологии.
Препарат следует подбирать с учетом эффективности предшествующего лечения больного (комплаенса, эффективности, профиля побочных эффектов). Если определенное ЛС вызывало хороший лечебный эффект, его стоит рекомендовать снова. Однако иногда по неясной причине ранее эффективное ЛС перестает помогать пациенту или его использование приводит к развитию серьезных побочных эффектов.
Помимо принципа клинической обоснованности или дифференцированности терапии, должен соблюдаться принцип ее динамичности. Для его выполнения врачу необходимо четко представлять цели каждого из этапов терапевтического процесса, например, идет ли речь о купировании или обрыве острого психотического состояния, о долечивании приступа и достижении ремиссии или о профилактической (противорецидивной) терапии. В острой фазе заболевания суточную дозу, как правило, увеличивают до тех пор, пока не будет достигнут терапевтический эффект. При этом темп наращивания дозы зависит от применяемого препарата, его переносимости, латентного периода до начала развития эффекта, а также от характера заболевания и индивидуальной чувствительности. Например, постоянные побочные явления, возникающие при применении небольших доз, могут указывать на замедленный метаболизм и возможность достижения терапевтического эффекта при использовании этих доз.
ПФТ в силу неравномерности своего воздействия на отдельные компоненты статуса может приводить к расслоению симптоматики, развитию так называемых переходных синдромов или достаточно сложных психопатологических картин, с
трудом поддающихся клинической интерпретации. Анализ состояния осложняется также привнесением побочных соматовегетативных и неврологических расстройств, переплетающихся с основной психопатологической симптоматикой. В
результате назначенная вначале терапия может перестать быть адекватной и даже
1638
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
привести к утяжелению состояния. Именно поэтому новые условия психофармакотерапевтического воздействия требуют особо тщательного соблюдения динамического подхода как одного из обязательных компонентов достижения терапевтического эффекта. Существенно облегчает его проведение регулярное документирование состояния больного в истории болезни или использование специальных шкал квантифицированной оценки, позволяющих наглядно отслеживать изменения выраженности тех или иных симптомов. Важно выделить 2-3 ведущих симптома (симптомы-мишени), которые в наибольшей степени дезадаптируют больного, и за их терапевтической динамикой следует наблюдать особенно пристально.
Достаточно трудной задачей является вопрос о прекращении лечения после купирования острого состояния. Предварительные оценки делаются в начале терапии при составлении плана лечения, учитывают диагноз, тяжесть состояния,
длительность предшествующих обострений. Препараты следует отменять постепенно, плавно снижая дозу и иногда оставляя прием препарата 2-3 раза в неделю. Это позволяет избежать появления эффектов отмены транквилизаторов и антидепрессантов, а также предотвратить развитие раннего рецидива эндогенных психозов. Рецидив, возникший на этапе постепенной отмены препарата, не обязательно поддается лечению прежней схемой. Состояние больного следует оценивать еще в течение 6-12 нед после полного окончания терапии, так как некоторое количество ЛС может долгое время присутствовать в организме и препятствовать развитию рецидива.
Эффективная терапевтическая доза препарата зависит от психического состояния больного, особенностей метаболизма конкретного ЛС, коморбидных заболеваний, сопутствующей фармакотерапии и предшествующего лечения. Дозы ЛС, используемые в клинической практике для лечения того или иного психического расстройства, нередко отличаются от тех, которые были установлены для их купирования в ходе предварительного клинического изучения. Известно,
что выраженность лечебного эффекта психотропных средств не всегда зависит от концентрации препарата в плазме крови. Именно поэтому при проведении ПФТ необходим индивидуальный подбор не только конкретного психотропного препарата, но и его дозы. Иногда целесообразно применение максимальных доз,
рекомендуемых в инструкции к препарату (так называемое лечение высокими дозами), что, конечно, требует тщательной оценки ожидаемых выгод и риска. Это предупреждение особенно относится к препаратам, у которых побочные эффекты
1639
нарастают с увеличением дозы. Время для приема препарата определяют с учетом периода его полувыведения (отрезка времени, необходимого для снижения концентрации препарата в крови на 50% в результате элиминации) и профиля побочных эффектов. Частота приема ЛС - менее определенный показатель. Это связано с тем, что большинство рекомендаций об однократном приеме психотропных препаратов, а не дробными дозами в течение дня, основано на измерениях их концентрации в плазме, а не с тем, насколько ими заняты рецепторы мозга. Однако результаты специальных исследований указывают на существенные расхождения между показателями фармакодинамики в головном мозге и содержанием препаратов в плазме крови, а поэтому ориентация только на плазменную кинетику может привести к серьезным ошибкам в расписании приема ЛС. Здесь целесообразно сослаться на приведенные выше данные о том, что фармакодинамические эффекты психотропных препаратов не всегда коррелируют с фармакокинетическими показателями, например, максимальной концентрацией препарата в плазме крови, временем ее нарастания, периодом полувыведения и т.д.
Побочные эффекты (нежелательные лекарственные реакции) - сопутствующий фактор риска при любой фармакотерапии. Их возникновение обусловлено в основном блокирующим влиянием на различные рецепторы центральной и периферической нервной системы, которое значительно различается у отдельных препаратов, и индивидуальной чувствительностью организма.
Побочные эффекты различаются по своей способности снижать комплаенс и наносить вред здоровью пациента. Так, даже совсем не опасные для жизни
(например, экстрапирамидный тремор, сальность кожи, выраженная потливость и др.) могут приводить к социальной изоляции больного и снижать качество его жизни. Другие, как правило, редкие, могут иметь серьезные медицинские последствия: остановку сердца (тиоридазин), агранулоцитоз (клозапин) или эксфолиативную сыпь (карбамазепин). Именно поэтому врач должен оценивать соотношение пользы и риска при выборе не только тактики лечения, но и конкретного ЛС. При описании побочных эффектов часто оперируют следующими понятиями.
• Неблагоприятные побочные реакции, зависящие от дозы (тип А), обусловлены фармакологическими свойствами и токсичностью самого лекарственного препарата и/или его метаболитов (прогнозируемые неблагоприятные побочные реакции). Они предсказуемы (на основании знаний о механизме фармакологического действия ЛС), зависят от дозы препарата, для них характерна невысокая летальность.
1640
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/