5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Психиатрия_Национальное_руководство_Александровский

2. Мазо Г.Э., Незнанов Н.Г. Терапевтически резистентные депрессии. СПб. :

Береста, 2012, 448 с.

3. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях.

М. : Медицинское информационное агентство, 2003. 432 с.

4.ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists.) Committee Opinion No. 343; psychosocial risk factors: perinatal screening and intervention // Obstet. Gynecol. 2006. Vol. 108. P. 469-477.

5.Deecher D., Andree T.H. et al. From menarche to menopause: Exploring the underlying biology of depression in women experiencing hormonal changes // Psychoneuroendocrinology. 2008. Vol. 33. P. 3-17.

6.Freeman E.W., Sammel M.D., Lin H., Nelson D.B. Associations of hormones and menopausal status with depressed mood in women with no history of depression // Arch. Gen. Psychiatry. 2006. Vol. 63. P. 375-382.

7.Jaspers L., Daan N.M.P., van Dijk G.M. et al. Health in middle-aged and elderly women: A conceptual framework for healthy menopause // Maturitas. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.maturitas.2015.02.010

8.Lancaster C.A., Gold K.J., Flynn H.A. et al. Risk factors for depressive symptoms during pregnancy: a systematic review // Am. J. Obstet. Gynecol. 2010 Jan. Vol. 202, N 1. P. 5-14.

9.Melville J.L., Gavin A., Guo Y., Fan M.Y. et al. Depressive disorders during pregnancy: prevalence and risk factors in a large urban sample // Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 116. P. 1064-1070.

10.Neves-e-Castro M., Birkhauser M., Samsioe G. et al. EMAS position statement: The ten point guide to the integral management of menopausal health // Maturitas. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.maturitas.2015.02.003

11.O’Hara M., Wisner K. Perinatal mental illness: definition, description and aetiology // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2014.Vol. 28, N 1. P. 3-12.

21.4. Терапия психических расстройств у беременных

А.Б. Шмуклер, Г.Э. Мазо, Л.Н. Горобец

В течение последних десятилетий существенно улучшилось качество оказания перинатальной помощи. В большей мере это относится к разработке специальных адресных мер, касающихся акушерских и соматических аспектов. При этом существенно меньше внимания уделяется вопросам курации женщин с психическими расстройствами в гестационный период.

1331

Вопросы использования психотропных средств в период беременности обсуждаются с самого начала их применения в психиатрии и не становятся менее актуальными. Считается, что 80-90% беременных женщин принимают ЛС, причем

10-35% используют психотропные препараты. Проблемы безопасности применения лекарственных, в том числе и психотропных, средств в гестационный период имеют разные аспекты: с одной стороны, учитывается степень риска их патогенного влияния на плод, с другой - выраженность патологических нарушений у будущей матери, обусловливающая необходимость их применения. Психические расстройства, манифестирующие или рецидивирующие в период беременности,

могут иметь серьезные последствия для женщин, быть причиной суицида,

повышают риск кровотечений и гипертензивных расстройств, увеличивающих материнскую смертность[8]. Кроме того, последующее развитие ребенка зависит от психического состояния женщины в период беременности. Эмоциональное состояние матери оказывает существенное влияние на развитие нервной системы плода. Перинатальный стресс является риском развития у ребенка в последующем поведенческих, эмоциональных, когнитивных проблем, а также рассматривается в качестве предпосылок к формированию психических заболеваний в подростковом и взрослом возрасте. Общее правило при назначении психотропных препаратов в период беременности - применение ЛС только в случае, когда потенциальная польза от их применения оправдывает потенциальный риск для плода.

При назначении психотропных препаратов женщинам в период беременности необходимо учитывать изменения метаболизма ЛС в этот период. Замедленное опорожнение желудка и увеличение времени кишечной эвакуации может приводить к более медленному и более полному всасыванию препаратов. С другой стороны, возрастает объем плазмы (при физиологически протекающей беременности объем плазмы увеличивается на 50%), общее количество жидкости и жировой ткани тела, приводя к снижению содержания препаратов в крови.

Увеличивается почечный кровоток и уровень клубочковой фильтрации, что способствует увеличению клиренса не связанных с белками плазмы ЛС.

Отмечается снижение концентрации сывороточных альбуминов, прогрессирующее по мере увеличения срока беременности. Это приводит к уменьшению связывающей способности крови, которое отмечается после 15-й недели беременности и сохраняется вплоть до нескольких дней после родов, и

возрастанию фракции свободного препарата. Гормональная перестройка организма при беременности увеличивает метаболическую активность печени и может

1332

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

приводить к ускоренному разрушению лекарств. Увеличивается печеночный клиренс лекарственных препаратов.

В целом, однако, влияние медикаментозных средств на организм беременной женщины аналогичен действию препаратов вне гестационного периода. Поэтому основной риск применения лекарств в период беременности связан с влиянием на плод.

Психотропные средства, как и большинство лекарственных препаратов, проникают через плацентарный барьер. По сравнению с взрослым организмом у плода выше минутной объем сердца и мозговой кровоток, что вместе с более высокой проницаемостью гематоэнцефалического барьера приводит к более значительному влиянию на развивающийся мозг. Кроме того, у плода, но сравнению с взрослым организмом, ниже общее количество белков плазмы и их связывающая способность, уменьшена активность и концентрация микросомальных энзимов печени, где, главным образом, происходит метаболизм лекарственных препаратов,

а также замедлена экскреция большинства лекарств, происходящая через плаценту и фетальную мочу. Таким образом, плод более чувствителен к экзогенным агентам,

чем взрослый организм.

Влияние ЛС и, в частности, психотропных препаратов может проявляться различным образом. Различают: 1) эмбриотоксическое и эмбриолетальное действие

(лекарственные вещества могут приводить к повреждению, а зачастую и гибели зародыша); 2) тератогенный эффект, в результате которого возникают аномалии развития плода; 3) фетотоксическое действие, приводящее к морфофункциональным нарушениям плода. Эмбриотоксическое действие лекарственных препаратов обычно проявляется в первые 3 нед после оплодотворения, тератогенное - на 4-8-й неделе беременности, а фетотоксическое -

в поздние сроки беременности.

Кроме того, имеется ряд специфических особенностей влияния на плод психотропных средств. Так, у новорожденных может отмечаться так называемый поведенческий тератогенный эффект. Поведенческая тератогенность может выражаться в нарушении психомоторного развития, ухудшении возможностей адаптации к условиям окружающей среды, снижении способности к обучению и решению поставленных задач и другим тонким когнитивным и аффективным нарушениям. Функциональный тератогенный эффект может обнаруживаться в дозах ниже тех, которые приводят к морфологическим изменениям. Следует подчеркнуть, что изучение поведенческой тератогенности является весьма сложной

1333

задачей, поскольку в подобных исследованиях следует принимать во внимание не только используемые медикаментозные средства, но и генетические факторы, а

также влияние материнского организма, пораженного болезнью и подверженного влиянию неблагоприятных факторов внешней среды.

Антипсихотики легко проникают через плаценту и быстро обнаруживаются в тканях плода и амниотической жидкости. Однако, по заключению большинства авторов, они не вызывают значительных пороков развития у детей, рожденных от матерей, принимавших их во время беременности. Данные популяционных исследований (более 50 тыс. наблюдений) не обнаруживают статистически значимого увеличения частоты врожденных уродств у новорожденных в случаях лечения женщин в период беременности АПП, в том числе используемыми в качестве противорвотного средства. Считается, что тератогенный риск данной группы препаратов не превышает таковой в общей популяции.

Кроме тератогенного действия антипсихотиков указывается на возможность возникновения при их применении в поздние сроки беременности ряда функциональных нарушений. Так, сообщается о единичных случаях развития у новорожденных экстрапирамидных нарушений.

Считается, что хлорпромазин, угнетая ретикулярную формацию, может вызывать дыхательную недостаточность у детей, матери которых получали препарат на поздних сроках беременности. Этот эффект более вероятен при использовании высоких доз препарата (500 мг/день и выше). Описаны несколько случаев возникновения синдрома левоободочной кишки (функциональный парез кишечника) у новорожденных при применении их матерями в период беременности антипсихотиков. Этот эффект связывается с влиянием фенотиазинов на вегетативную нервную систему и угнетением перистальтики желудочно-

кишечного тракта.

Имеются сведения об изменении функции печени новорожденного при использовании антипсихотиков. У детей отмечается гипербилирубинемия,

желтушность и индуцирование ферментов, причем использование фенотиазинов в период родов увеличивает желтушность у недоношенных детей в отличие от доношенных.

Достаточно сложным является изучение отсроченных последствий применения антипсихотиков в период беременности. В целом сообщается об отсутствии различий в уровне IQ и нарушений поведения у детей дошкольного и младшего школьного возраста, подвергавшихся пренатальному воздействию фенотиазинов по

1334

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

сравнению с контрольной группой. Однако все авторы сходятся во мнении, что этот вопрос исследован недостаточно и требует дальнейшего изучения и более строгих методологических подходов.

При сравнении АПП (прометазин, хлорпромазин, прохлорперазин, галоперидол,

перфеназин, трифлуоперазин, локсапин, тиоридазин, флупентиксол, флуфеназин) и

АВП (клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипрасидон, арипипразол,

палиперидон) значимых различий в их тератогенности не выявлено.

Сравнение физиологических показателей детей, рожденных от больных шизофренией матерей, получавших АПП или АВП во время беременности, и

здоровых женщин не выявило различий в отношении низкого веса и недоношенности, хотя при использовании АПП с большей вероятностью случались преждевременные роды. С другой стороны, имеются данные, что при применении АВП возрастает вероятность повышенного веса у новорожденных и их функциональной переношенности. В целом, однако, доминирует мнение об отсутствии увеличения числа нарушений развития у детей, матери которых во время беременности принимали АВП, за исключением вероятности увеличения риска мальформаций при назначении АВП в I триместр беременности

(специфических нарушений в этих случаях не выявлено)[9].

В литературе[10] приводятся ряд наблюдений безопасного применения клозапина в

период беременности, в то же время сообщаются отдельные случаи гестационного диабета, различных аномалий развития и самопроизвольного прерывания беременности. В целом из 200 известных случаев применения клозапина в период беременности в 15 была выявлена различная патология у новорожденных, хотя и в этих наблюдениях однозначно определить ее генез затруднительно. Следует отметить, что при использовании препарата у животных в дозах, превышающих применяемые у человека в 2-4 раза, не было обнаружено каких-либо мальформаций у новорожденных. С учетом сказанного становится понятным отнесение клозапина,

согласно классификации FDA, к категории В[11].

Оланзапин, кветиапин, рисперидон, сертиндол и зипрасидон по этой же классификации отнесены к категории С. Исследования на животных не выявили очевидных доказательств тератогенного действия данных препаратов. Следует отметить, что у кветиапина по сравнению с другими антипсихотиками самая низкая проницаемость плацентарного барьера при отсутствии изменений в фармакокинетике в период беременности. Считается, что препарат не оказывает сколько-нибудь доказанного тератогенного действия, несмотря на единичные

1335

случаи патологии у новорожденных (8 из 227 наблюдений), которые, однако,

нельзя однозначно связать с его применением.

Количество наблюдений использования оланзапина у женщин в период беременности одно из самых высоких (419 чел.), однако фактически многие из них принимали и другие психотропные средства. В 26 наблюдениях были выявлены те или иные аномалии, причем в 4 случаях - дефекты нейрональной трубки; у

63 детей - перинатальные осложнения (в частности, сообщается об отдельных случаях возникновения гестационного диабета), однако указывается, что их частота не превышает вероятности регистрации в общей популяции.

Имеющиеся данные в отношении рисперидона не позволяют с определенностью констатировать тератогенный эффект препарата. Тем не менее приводятся отдельные наблюдения (15 из 321 случаев) органических и функциональных нарушений различной степени тяжести (в том числе гестационный диабет, синдром отмены) у новорожденных, матери которых принимали рисперидон во время беременности.

В отношении амисульприда, арипипразола, сертиндола и зипрасидона сообщения об их применении женщинами в период беременности весьма немногочисленны. В

частности, сообщается лишь несколько примеров применения женщинами в период беременности зипрасидона, без каких-либо нежелательных эффектов у новорожденного. Из трех случаев использования арипипразола в одном было выявлено преходящее нарушение сердечного ритма у новорожденного.

Антидепрессанты. Имеются отдельные сообщения о том, что при использовании женщинами в период беременности ТЦА у детей могут отмечаться врожденные скелетные аномалии, главным образом уродства конечностей. Однако, несмотря на наличие подобных данных, высказывается мнение, что ТЦА относительно безопасны, по крайней мере при применении в средних дозах в поздние сроки беременности, что подтверждается и популяционными исследованиями.

При использовании антидепрессантов в поздние сроки беременности у новорожденных могут отмечаться функциональные нарушения, связанные, в

частности, с холинолитическим действием препаратов. У детей могут наблюдаться задержка мочи, тахикардия, дыхательные нарушения, периферический цианоз,

повышение мышечного тонуса, тремор, клонические подергивания вплоть до судорог.

Появление антидепрессантов нового поколения поставило вопрос об их безопасном применении в гестационный период. По данным национальных регистра ряда стран

1336

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Северной Европы (Дания, Исландия, Норвегия, Швеция), СИОЗС в период зачатия и/или беременности принимали 3,3% женщин, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) - 0,5%[12]. Колебания приема препаратов составляли от 1,8% в Норвегии до 7,0% в Исландии. В период с 1995 по 2005 г.

использование антидепрессивной терапии при беременности увеличилось в три раза[13]. Это связано со взвешенной оценкой риска и пользы от приема антидепрессантов при беременности.

Согласно данным FDА, к категории D из антидепрессантов относятся ТЦА и пароксетин, следовательно, их применения при беременности необходимо по

возможности избегать. Учитывая, что именно I триместр беременности

представляет наибольшую опасность для формирования аномалий, у женщин,

имеющих репродуктивные планы, применение этих препаратов целесообразно ограничить. Все остальные современные антидепрессанты принадлежат категории

C, т.е. возможный положительный эффект от лечения дает основания для назначения препарата, несмотря на потенциальный риск[14].

"больших аномалий развития" и некардиальной патологии не было. Однако чаще выявлялось незаращение межжелудочковой перегородки - при лечении сертралином и циталопрамом.

Описаны единичные функциональные нарушения у новорожденных, матери которых во время беременности принимали СИОЗС или препараты двойного

дыхательные нарушения (7 случаев). Данная патология сохранялась, как правило,

на протяжении 2 дней ‚ 2 нед после родов (максимально - 1 мес у одного ребенка).

База данных побочных эффектов FDA содержит 210 случаев "поведенческих"

нарушений, потенциально связанных с применением ингибиторов обратного захвата серотонина[16]. Из них 57 определяются как "неонатальный синдром отмены" (еще 37 случаев с аналогичной симптоматикой связываются не столько с синдромом отмены, сколько являются проявлением острой токсической реакции):

35 матерей получали во время беременности пароксетин, 8 - сертралин, 5 -

циталопрам, 4 - флуоксетин, 3 - венлафаксин и 2 - флувоксамин. База данных ВОЗ

1337

содержит 80 подобных случаев (51 женщина получала пароксетин, 10 -

флуоксетин, 7 - сертралин и по 6 - циталопрам и венлафаксин).

Приведенные данные, безусловно, требуют внимания. Однако при их интерпретации следует учитывать, что для оценки степени риска развития описанной патологии необходимо представить частоту ее встречаемости, о чем,

опираясь на приводимые описания, судить трудно. Тем более неоднозначно выглядят высказываемые иногда рекомендации постепенного снижения дозы препарата вплоть до его полной отмены незадолго до родов, особенно с учетом высокой вероятности послеродовой депрессии, которая может развиться раньше,

чем скажется терапевтическое действие вновь назначенного в этот период лечения.

Нормотимики являются одними из наиболее тератогенных агентов (препараты лития, вальпроевой кислоты и карбамазепин относятся к категории D по классификации FDA - документированное неблагоприятное влияние на развитие плода). Однако целесообразность их применения женщинами в период беременности обусловлена высокой вероятностью обострения аффективных расстройств (может превышать 50%, а после родов достигать даже 70%), что создает угрозу для развития плода и обусловливает необходимость использования в этих случаях высоких доз психотропных средств.

Соли лития. Особенностью препаратов лития является то, что они не метаболизируются в организме. Их фармакокинетика определяется интенсивностью экскреции почками, уровень которой изменяется при беременности. Это приводит к необходимости модификации схемы использования препарата у беременных. Так, увеличение клиренса лития почками требует увеличения дозы препарата для поддержания его оптимальной концентрации в крови. В то же время резкое падение уровня гломерулярной фильтрации и клиренса лития после родов может привести к интоксикации.

Использование салуретиков или ограничение поступления натрия при лечении гипертензии либо водянки беременных может нарушить водно-электролитный баланс и также привести к интоксикации матери и плода.

Считается, что разовая доза лития для беременных не должна превышать 300 мг, а

уровень терапевтической концентрации в крови следует поддерживать за счет частоты приема. Контроль концентрации препарата в крови должен производиться еженедельно (после установления устойчивой концентрации в крови может осуществляться ежемесячно, однако с более частым контролем при изменении соматического состояния беременной и возвратом к еженедельным анализам в

1338

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

последний месяц беременности)[17]. В целом, однако, особенности использования солей лития в период беременности определяются, главным образом, риском патогенного влияния на плод.

Литий относительно легко проходит через плаценту и обнаруживается в крови плода. Данные о последствиях применения лития в период беременности у женщин наиболее систематизированы по сравнению с данными о других психофармакологических средствах. С целью такой систематизации был введен так называемый Литиевый регистр (Lithium Register). Показано, что уровень аномалий сердечно-сосудистой системы значительно выше в случаях употребления женщинами во время беременности лития, чем в общей популяции. То же относится и к аномалии Эбштейна (тяжелая трикуспидальная недостаточность): ее вероятность при пренатальном применении лития составляет 0,1%, что примерно в

20 раз выше вероятности заболевания в популяции.

Очевидно, что Литиевый регистр не содержит полных сведений по данному вопросу. Возможным является как отсутствие информации о детях, не имеющих патологии, так и сокрытие случаев уродств. Однако даже по имеющимся данным понятно, что назначение лития нежелательно в I триместр беременности. Тем не менее его использование в этот опасный период не может служить абсолютным показанием к аборту. В частности, для контроля за сердечно-сосудистой системой и диагностики аномалии Эбштейна может быть использовано ультразвуковое исследование.

Интоксикация новорожденного литием может проявляться в виде так называемого синдрома вялого ребенка. У детей отмечается снижение мышечного тонуса,

сонливость, поверхностное дыхание, цианоз, угнетение сосательного и хватательного рефлексов, а также отсутствие рефлекса Моро. Отмеченные явления могут сохраняться до 10 дней после родов.

По данным Литиевого регистра, в 39% случаев наблюдались преждевременные роды, в 36% - макросомия и в 8,3% - перинатальная смертность. Сообщается о возможности задержки моторного развития новорожденных, что, вероятно, связано с церебральной гипоксией, вызванной литиевой сердечной недостаточностью.

Вальпроаты. Вальпроевая кислота (Вальпроат натрия♠) оказывает значительно тератогенное действие, включая дефекты нейрональной трубки. С вальпроевой кислотой связывают такие аномалии развития, как spina bifida (20-кратное увеличение вероятности), гипоспадия (аномалии мочеиспускательного канала у мальчиков), черепно-лицевые и скелетные аномалии, патология сердечно-

1339

сосудистой системы. У детей могут отмечаться нарушения развития, в частности снижение "вербального интеллекта" нередко с коммуникативными проблемами,

аналогичными наблюдающимися при расстройствах аутистического спектра.

Согласно рекомендациям FDA, препараты вальпроевой кислоты должны применяться у беременных женщин с эпилепсией и биполярным расстройством только в случаях, когда другие методы лечения оказываются неэффективными[18].

В связи с указанными рисками женщин, планирующих беременность, необходимо предупреждать о возможных последствиях, а тех, кто получает препарат в период беременности, а также новорожденных следует брать под наблюдение. Доза препарата, превышающая 1000 мг в день, значительно увеличивает тератогенный риск, как и комбинация нескольких ЛС. Если избежать назначения препарата не представляется возможным, суточную дозу следует разделить на несколько приемов. Женщинам до и в период беременности показана заместительная терапия фолатами.

Риск нарушений развития при использовании женщинами в период беременности ламотриджина колеблется в пределах 1-4%. Речь идет, в первую очередь, о незаращении верхнего нѐба и верхней губы. Однако считается, что общий риск мальформаций при назначении в период беременности ламотриджина не превышает такового в общей популяции10. При этом не было выявлено негативных влияний препарата на интеллектуальное развитие детей, по крайне мере до 6-летнего возраста.

Карбамазепин может вызывать spina bifida и гипоспадию, врожденные заболевания сердца и расщепление нѐба. Новорожденным и женщинам, получавшим перед родами карбамазепином, из-за риска неонатальных кровотечений рекомендуется профилактическое применение витамина К.

Рассматривая приведенные выше сведения, следует, однако, учитывать данные о высоком риске возникновения у беременных повторных аффективных фаз

(двукратное увеличение по сравнению с продолжавшими прием профилактической терапии). Причем в этих случаях срок до возникновения обострения симптоматики в период беременности в 4 раза короче, а ее длительность - в 5 раз больше, что также может негативно сказаться на развитии плода.

Транквилизаторы довольно широко применяются не только в психиатрической,

но и в собственно акушерской практике. Они легко проходят через плацентарный барьер. Так, после внутривенного введения диазепама роженицам он обнаруживается в крови плода через 5 мин, причем в концентрации более высокой,

1340

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/