5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Психиатрия_Национальное_руководство,_2_е_изд_Александровский_Ю_А

Медицинские книги

@medknigi

данные показывают информативность различных фармакокинетических параметров как для оценки особенностей клинического действия препарата, так и для раннего прогноза эффективности.

Для карбамазепина и вальпроевой кислоты было показано, что равновесные концентрации препаратов и их метаболитов могут значительно варьироваться даже при точном соблюдении больными режима приема терапии и фиксированной дозе.

Анализ динамики метаболизма карбамазепина (метаболических индексов)

позволил статистически достоверно разделить больных с «быстрой» и «медленной» скоростью биотрансформации препаратов, которая в значительной степени влияет на общую эффективность профилактической терапии. Оказалось, что чем больше значения метаболических коэффициентов 10,11-эпокси-КРБ/ КРБ42 и 10,11-диол-

КРБ/КРБ у больных, т.е. чем выше индивидуальная скорость метаболизма, тем ниже ожидаемый эффект профилактической терапии, и таких пациентов следует отнести к группе потенциальных нон-респондеров. При медленном индивидуальном метаболизме карбамазепина, сопровождающемся, соответственно,

продолжительным удержанием высоких концентраций препарата в крови после приема последней дозы, эффект профилактической терапии выше. Кроме того,

была обнаружена положительная корреляция между степенью выраженности побочных эффектов и концентрацией 10,11-эпокси-КРБ в плазме крови

(Kudryakova T.B., Kostyukova E.G. et al., 1992; Mosolov S.N. et al., 2001; Кузавкова М.В. и др., 2002), что согласуется с данными литературы о токсичности 10,11-

эпоксид-КРБ и его роли в развитии побочных эффектов при назначении карбамазепина.

Исследование влияния концентрации вальпроата натрия на эффект профилактической терапии не выявило статистически значимых связей, однако было показано, что у больных, которые плохо реагировали на профилактическую терапию, достоверно чаще определялись высокие концентрации вальпроата натрия в крови, что, вероятно, связано с низким уровнем метаболических процессов в печени.

Очевидно, что уточнение и дальнейшая разработка в широкомасштабных исследованиях методов биологического прогноза эффективности профилактической терапии БАР могли бы иметь высокую практическую значимость. Их перспективность заключается в возможности проведения раннего

42 КРБ - карбамазепин.

741

Медицинские книги

@medknigi

(в течение нескольких недель) фармакокинетического прогноза эффективности длительной терапии. Однако в настоящий момент имеющихся данных недостаточно для внедрения их в практику.

Все большее число доказательных исследований демонстрирует наличие нор-

мотимических свойств у АВП (Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н., 2013). Их способность купировать актуальную маниакальную и психотическую симптоматику и хорошая (в отличие от классических нейролептиков)

переносимость открывают широкую перспективу использования этой группы препаратов при длительной профилактической терапии, поскольку не менее чем у половины больных БАР I типа на разных этапах заболевания обнаруживается психотическая симптоматика (Keck P.E. et al., 2007).

Профилактический эффект в отношении рецидивов маниакальных фаз изучался для всех АВП. Доказательная база оказалась достаточной для регистрации оланзапина и арипипразола в качестве средств профилактики рецидивов маниакальных фаз после успешного купирования индексного эпизода мании при БАР, но не в отношении профилактики депрессий (Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н., 2012, 2013; Cipriani A. et al., 2010; Cruz N., Sanchez-Moreno J. et al., 2009; Keck P.E., 2006; Keck P.E. et al., 2007; Rendell J.M., Gijsman H.J. et al., 2003).

Профилактическое действие кветиапина оказалось более широким. Его эффективность доказана как для профилактики маний, так и для профилактики депрессий независимо от индексного эпизода (Nizar El-Khalili, 2012; Suppes T. et al., 2009; Suppes T. et al., 2010; Vieta E., Suppes T. et al., 2008, 2011), и кветиапин замедленного высвобождения разрешен к медицинскому применению по этим показаниям, в том числе и в нашей стране. Кроме того, плацебо-контролируемые исследования показали его эффективность при быстроциклическом течении БАР

(Vieta E. et al., 2007).

Таким образом, в настоящий момент имеется значительный арсенал средств

(включающий как традиционно применяемые нормотимики, так и АВП) для дифференцированного подхода к выбору препарата с учетом особенностей течения заболевания и соматоневрологического статуса пациента. Тщательная оценка анамнеза заболевания, как правило, позволяет выявить наиболее дезадаптирующие

(более длительные, более тяжелые или сопровождающиеся развитием психотической симптоматики) фазы. Несмотря на ограниченность имеющейся

742

Медицинские книги

@medknigi

информации о различиях в спектре нормотимической активности препаратов, ее можно рассматривать как «ориентир» при первичном выборе нормотимика

(табл. 12.10).

Также, учитывая длительный (практически пожизненный) период проведения профилактической терапии, представляется очень важной возможность выбора из этого арсенала средства, которое в наименьшей степени вызывает у пациента физический дискомфорт и не ухудшает его соматического состояния. Это позволяет не только проводить безопасную терапию, но и повышает комплаентность, так как в периоды ремиссий пациенты, особенно трудоспособные,

часто отказываются от препаратов, нарушающих их самочувствие и работоспособность. Тактика проведения профилактической терапии рецидивов БАР подчиняется последовательному выбору терапевтических шагов в зависимости от эффективности и переносимости первоначально назначенного препарата (см. подробно в разделе «Тактика и этапы профилактической

(противорецидивной) фармакотерапии БАР»).

В практике такой подход может сократить сроки подбора препарата и повысить общую эффективность терапии. В то же время такой подход, несомненно,

нуждается в дальнейшей разработке, а также в проведении целенаправленных клинических исследований по поиску биологических маркеров эффективности и безопасности терапии.

Правильно подобранная терапия обеспечивает нивелирование проявлений болезни,

а психообразовательные мероприятия, проводимые на фоне фармакотерапии,

обучают пациента регистрировать ранние проявления рецидива и своевременно обращаться за медицинской помощью, что позволяет купировать обострения амбулаторно, возможно, даже без утраты в эти периоды трудоспособности. Таким образом, если и не удается полностью прекратить фазообразование, в значительном числе случаев адекватная терапия с использованием препаратов нормотимического действия позволяет перевести заболевание на амбулаторный уровень, сократить число госпитализаций и, таким образом, существенно уменьшить ущерб социальной адаптации пациента, вызванный очередным обострением болезни, а

также сократить связанные с заболеванием финансовые расходы, которые несет и семья пациента, и общество в целом. Поскольку все нормотимики затрагивают большинство нейромедиаторных систем, что может негативно отражаться на деятельности тех или иных систем организма, крайне важно исполь-

743

Медицинские книги

@medknigi

Таблица 12.10. Ориентиры для первичного выбора нopмoтимикa в начале

профилактической терапии биполярного аффективного расстройства

Медицинские книги

@medknigi

Медицинские книги

@medknigi

746

Медицинские книги

@medknigi

нормо-тимики имеют определенную избирательность купирующего действия в отношении маниакальной и депрессивной симптоматики.

Лития карбонат и вальпроевая кислота обладают отчетливым антиманиакальным эффектом. При этом купирующее антиманиакальное действие этих препаратов имеет ряд недостатков (Мосолов С.Н., 1983; Bowden C.L., 1998; Bowden C.L. et al., 2000, 2010; McElroy S.L. et al., 1989; Pope H.G. et al., 1991 и др.). Так, недостатками лития являются отсутствие седативного эффекта, позволяющего купировать психомоторное возбуждение; риск развития токсических реакций, побочных эффектов и осложнений; необходимость постепенной титрации дозировки под контролем концентрации препарата в крови, что бывает затруднительно в случае развернутого маниакального синдрома с характерным снижением комплаентно-сти больного.

Антиманиакальное купирующее действие вальпроевой кислоты сопряжено с необходимостью применения методики «быстрого насыщения», которая предполагает быстрое наращивание высокой терапевтической дозировки, что часто затрудняется развитием нежелательных явлений терапии, прежде всего тошноты и рвоты, препятствующих дальнейшему использованию адекватных доз препарата.

Купирующее антидепрессивное действие лития карбоната и вальпроевой кислоты не столь очевидно. Антидепрессивное действие лития развивается значительно медленнее, чем антиманиакальное. При назначении лития в период депрессивной фазы для достижения отчетливого клинического эффекта требуется в среднем 6-8

нед, поэтому монотерапия литием в остром периоде депрессивной фазы в большинстве случаев оказывается недостаточной. Контролируемые исследования эффективности вальпроата при биполярной депрессии ограничены, клинически он представляется менее эффективным при лечении депрессии по сравнению с манией

(Ушкалова А.В. и др., 2012; McElroy S.L. et al., 1989). Возможности этих препаратов при лечении депрессивной фазы ограничиваются необходимостью титрации дозировок, которая увеличивает длительность купирующей терапии. При этом ни один из нормотимиков не обладает антипсихотическим действием и не может быть использован в качестве монотерапии при купировании аффективных фаз с психотической симптоматикой.

Купирующее антидепрессивное и антиманиакальное действие двух других традиционно применяющихся нормотимиков - ламотриджина и карбамазепина не доказано плацебо-контролируемыми исследованиями (Kravitz H.M., Fawcett J.,

1987; Okuma T., 1984; Suppes T. et al., 2009; Yatham L.N. et al., 2013 и др.), хотя

747

Медицинские книги

@medknigi

действие ламотриджина в отношении симптоматики депрессивной фазы имеет большую доказательную базу по сравнению с другими нормотимиками.

Купирующим эффектом в отношении симптоматики маниакальной фазы он не обладает (Singh V. et al., 2012. Эффективность карбамазепина при купировании маниакальных состояний существенно уступает эффективности лития, а его антидепрессивное действие выражено в меньшей степени, чем антиманиакальное

(Мосолов С.Н., 1994, 1996).

Таким образом, монотерапия традиционно используемыми нормотимиками может обеспечить профилактику аффективных фаз обоих полюсов и купирование острых маниакальных состояний (литий, вальпроевая кислота). Однако в случае развития депрессий или психотической симптоматики в структуре фазы возникает необходимость дополнительного использования антипсихотиков или антидепрессантов.

Известно, что применение антидепрессантов при купировании биполярной депрессии связано с высоким риском инверсии фазы, т.е. развитием гипоманиа-

кального или маниакального состояния (Мосолов С.Н. и др., 2008; Ушкалова А.В. и

др., 2012; Peet M., 1994 и др.]. Фармакогенная инверсия фазы считается неблагоприятным фактором, утяжеляющим общее течение БАР. По современным представлениям, число предшествующих эпизодов может быть связано с большим риском последующих обострений (Мосолов С.Н. и др., 2008; Ehnvall A., Agren H., 2002; Post R. et al., 1992, 2002), т.е. «фаза провоцирует фазу». Особенно это касается ТЦА, которые провоцируют инверсию фазы при БАР в 11-74% случаев

(Goodwin F.K., Jamison K.R., 1990; Prien R.F. et al., 1973, 1984). При этом частота инверсий имеет дозозависимый характер и тем выше, чем выше уровень применяемых дозировок.

Применение антипсихотиков при наличии психотической симптоматики в структуре аффективного эпизода неизбежно. Особенно часто эта необходимость возникает при развитии маниакальных состояний, так как приблизительно в 50%

случаев они сопровождаются бредовой симптоматикой и в 15% случаев -

галлюцинаторной (Goodwin F.K., Jamison K.R., 1990). Назначение больным БАР мощных классических нейролептиков само по себе способствует развитию затяжных состояний с нивелированием аффективного радикала и формированием застывшей, не подвергающейся трансформации маниакально-бредовой структуры или вызывает инверсию аффекта с затяжными адинамическими депрессиями.

Кроме того, показано, что больные БАР более чувствительны к развитию

748

Медицинские книги

@medknigi

экстрапирамидных побочных эффектов классических нейролептиков (Мосолов С.Н., 2008; Ahlfors U.G. et al., 1981; Goswami U. et al., 1998). ЭПС, вызванная применением классических нейролептиков у больных БАР, часто является основной причиной их инвалидизации.

Фармакологические свойства АВП позволяют теоретически обосновать возможность их использования при БАР. Так, данные ПЭТ показывают нарушения мозговой функции в области базальных ганглиев, префронтальной коры и лобных долей в периоды клинических проявлений мании и депрессии (Soares J.C.,

Mann J.J., 1997).

Последние ПЭТ-исследования показали, что восстановление плотности и чувствительности серотониновых рецепторов головного мозга клинически определяет купирующий и профилактический эффекты в отношении депрессивных симптомов (Meyer J.H. et al., 2001; Yatman L.N. et al., 2001).

Существуют также доказательства наличия антиманиакального эффекта у препаратов, селективно блокирующих D2-дофаминовые рецепторы, в частности у пимозида (Мосолов C.Н., 1983). Современные ПЭТ-исследования показали, что уменьшение дофаминовой нейротрансмиссии при лечении вальпроатом связано с редукцией маниакальной симптоматики (Yatman L.N. et al., 2002). Известно, что

5HT2-рецепторы оказывают ингибирующее действие на высвобождение дофамина,

поэтому блокада 5HT2-рецепторов атипичным антипсихотиком приводит к повышению высвобождения дофамина в различных областях головного мозга.

Увеличение содержания дофамина во фронтальной коре может помочь при купировании депрессивных симптомов, в то время как увеличение содержания

дофамина в лимбической области может привести к усилению маниакальной симптоматики, если не заблокировать D2-рецепторы, как это происходит в случае применения антипсихотиков (Карлссон А., Лекрубье И., 2004). Таким образом,

антидепрессивный и антиманиакальный эффекты АВП отчасти объясняются особенностями их фармакологического действия.

Возможность купирования острой аффективной или аффективно-бредовой симптоматики АВП активно изучается. При купировании маниакальных состояний АВП в настоящее время уже широко используются, а результаты значительного числа проведенных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, а

также менее сложных по дизайну открытых клинических исследований доказали эффективность каждого из АВП (клозапина, рисперидона, оланзапина, кветиапина,

зипрасидона и арипипразола). Все они разрешены к медицинскому применению в

749

Медицинские книги

@medknigi