5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Психиатрия_Национальное_руководство,_2_е_изд_Александровский_Ю_А

принимающие такую комбинированную терапию, чаще давали ответ на 1-4-й

неделях лечения, по сравнению с пациентами на монотерапии антидепрессантами

(Furukawa T.A. et al., 2001). Пользу от добавления анксиолитиков следует взвешенно рассматривать с учетом рисков развития зависимости, нарушений памяти и поведенческой токсичности. Бензодиазепины не следует назначать пациентам, злоупотреблявшим ранее или злоупотребляющим в настоящее время ПАВ и склонных к формированию зависимости. Следует ограничивать максимальную продолжительность применения бензодиазепинов у депрессивных пациентов 4-6 нед.

Помимо ЭСТ в последнее время широкое распространение для лечения депрессий получили и другие методы электростимуляции мозга (см. рис. 12.8), наиболее изученным из которых является ТМС. Опубликовано большое число работ,

посвященных применению ТМС с различными параметрами стимуляции при депрессии, как в качестве монотерапии, так и для усиления эффекта антидепрессантов (например, с СИОЗС - Conca A. et al., 1996; Poulet E. et al., 2004; Rumi D.O. et al., 2005; Rossini D. et al., 2005; Bretlau L.G. et al., 2008 и др.).

Высокочастотная импульсная или циклическая, транскраниальная магнитная стимуляция (rTMC) (5-20 Гц) обычно оказывает умеренный стимулирующий эффект, а низкочастотная (1 Гц) - успокаивающий, противотревожный. Наиболее распространенным вариантом при терапевтически резистентной депрессии является высокочастотная унилатеральная rTMC с наложением на проекцию левой дорсолатеральной префронтальной коры. В сравнении с ЭСТ процедура менее эффективна, но значительно лучше переносится больными (Нельсон А.И., 2005;

Ильин С.А. и др., 2008; Цукарзи Э.Э. и др., 2015) и лучше корригирует когнитивные нарушения (Пуговкина О.Д. и др., 2006). Кроме редко возникающей умеренной головной боли и дискомфорта в месте стимуляции, никаких побочных эффектов после 2-недельного курса ТМС не возникает. В редких случаях описывались спровоцированные ТМС эпилептические судороги (Loo C.K. et al., 2008). Метаанализы контролируемых исследований (в сравнении с процедурой псевдо-ТМС) стабильно показывают небольшой положительный эффект 2-недель-

ного курса ТМС (Kozel F.A., George M.C., 2002; Martin J.L. et al., 2003; Mosimann U.P. et al., 2004; Herrmann L.L., Ebmeier K.P., 2006). Однако неоднородность терапевтических групп, их небольшие выборки больных и различающийся дизайн исследований на настоящем этапе не позволяют с уверенностью говорить о полностью доказанной эффективности этого метода (С3).

680

Медицинские книги

@medknigi

Стимуляция блуждающего нерва предполагает непрямую стимуляцию мозга через блуждающий нерв. Небольшой генератор имплантируется слева над ключицей и с помощью электрода подключается к левому вагусу. Генератор посылает в нерв ритмические электрические импульсы в течение 30 с каждые 5 мин. Данные нескольких РКИ (George M.S. et al., 2005; Rush A.J. et al., 2005; Nahas Z. et al., 2007;

Nierenberg A.A. et al., 2008) и последующего метаанализа (Daban C. et al., 2008) не обнаружили различий в эффективности через 10 нед применения метода стимуляции блуждающего нерва по сравнению с имитацией воздействия, но показали более высокую эффективность через год терапии. Несмотря на отсутствие убедительных доказательств эффективности стимуляции блуждающего нерва при терапевтически резистентных депрессиях (D4), в 2005 г. метод был разрешен к применению в США. К недостаткам метода следует отнести его инвазивный характер и ряд побочных эффектов (охриплость голоса, стимуляция кашлевого рефлекса и др.).

DBS предполагает стереотаксическое размещение миниатюрных электродов в определенных нейроанатомических областях мозга под контролем нейровизуали-

зации. Электроды подключаются к проводнику, который соединен с имплантированным под кожу грудной клетки генератором высокочастотных электрических импульсов. При терапевтически резистентных депрессиях целевыми зонами для билатерального размещения электродов являются подмозолистая часть поясной извилины, чечевидное ядро, а также корковая зона Бродмана 25 (BA25).

Исследования на небольших группах больных показали эффективность DBS как в остром, так и отдаленном периодах депрессии (D4) (Kopell B.H. et al., 2004; Giacobbe P., Kennedy S.H., 2006; Lozano A.M. et al., 2008; Schlaepfer T.E. et al., 2008

и др.). К недостаткам метода относятся инвазивность хирургической процедуры,

ограниченная доступность и высокая стоимость методики, а также неопределенность в том, какие параметры стимуляции являются оптимальными.

Имеются немногочисленные данные и об экспериментальном применении при терапевтически резистентных депрессиях и других новых методов электростимуляции мозга (см. рис. 12.8). В частности, магнито-конвульсивная терапия является вариантом импульсной rTMC с усилением мощности,

необходимым для провокации эпилептиформного припадка. При сопоставимой эффективности магнито-конвульсивная терапия приводит к менее выраженным по сравнению с ЭСТ когнитивным и мнестическим нарушениям (D4) (Lisanby, 2001;

Higgins E.S., George M.S., 2008). К другим неинвазивным экспериментальным

681

Медицинские книги

@medknigi

методикам относятся также транскраниальная прямая электростимуляция ТПЭСМ

(D4) (Shiozawa P.

et al., 2014; Tortella G. et al., 2015; Tortella G. et al., (Higgins E.S., George M.S., 2008; Bersani F.S. et al., 2013).

Среди других нелекарственных методов терапии для усиления эффекта антидепрессантов следует отметить светотерапию (В3) (при сезонном аффективном расстройстве, так называемых зимних депрессиях) (Tuunainen A. et al., 2004; NICE, 2009; Симуткин Г.Г., 2014; Мосолов С.Н., 2014), депривацию сна (С3) (WirzJustice A., van den Hoofdakker R.H., 1999; Giedke H. et al., 2003; Симуткин Г.Г.,

2014), физические упражнения (C3) (Mead G.E. et al., 2008), рефлексотерапию (D) (Портнов Ф.Г., 1980; Ernst E., 2009), разгрузочно-диетическую терапию (D) (Николаев Ю.С. и др., 1979; Теренковский Д.И., 1982; Авруцкий Г.Я., Недува А.А.,

1988; Подкорытов В.С., 2003), внутривенное лазерное облучение крови - ВЛОК (D) (Вернекина Н.С. и др., 1994; Сайкин М.А. и др., 1998; Мосолов С.Н. и др., 1999),

облучение крови ультрафиолетом (D) (Кекелидзе З.И. и др., 1993), нормо-

барическую гипоксию (D) (Каримулаев И.А. и др., 2002), ПФ (D) (Малин Д.И.,

Костицын Н.В., 1993; Малин Д.И., 1997) и др.

На любом этапе лечения дополнительное воздействие всегда может оказать подключение адекватной психотерапии (В3), которая больше фокусируется на текущих проблемах пациента и включает элементы психообразования (Frank E. et al., 2000). Это особенно важно у пациентов с недостаточной комплаентностью

(Rush A.J., Thase M.E., 1999). Наиболее изученные и эффективные при депрессии формы психотерапии - это КПТ, поведенческая и межличностная

(интерперсональная) терапия (Segal Z.V. et al., 2001). Несмотря на частое использование психотерапии во время лечения антидепрессантами, свидетельства в поддержку данного подхода неоднозначны (Jundal, Thase M.E., 2003; de Jonghe F. et al., 2004).

В случае неэффективности всех перечисленных этапов, и особенно курса ЭСТ,

следует думать об абсолютной резистентности и переходить к пятому этапу,

включающему длительные курсы не использованных ранее антидепрессантов,

новые варианты комбинированной терапии, включая сочетание ингибиторов пресинап-тического захвата с ИМАО, и другие противорезистентные мероприятия,

в том числе новые методы электростимуляции мозга. При достижении эффекта необходимо продолжать эффективную терапию еще на протяжении 6-9 мес,

добиваясь

682

Медицинские книги

@medknigi

при этом полной редукции резидуальной симптоматики и достижения стабильной ремиссии (B3) (Rush A.J., Kupfer D.J., 2001; Geddes J.R. et al., 2003 и др.). 12.2.2.

Продолженная и профилактическая терапия Продолженная терапия в настоящее время считается обязательным этапом даже

при единичном депрессивном эпизоде и следует за купирующей терапией. Ее целью является предотвращение рецидива перенесенного депрессивного эпизода.

Риск обострений среди пациентов, не получающих поддерживающей ПФТ в первые полгода после прекращения симптомов депрессии, в среднем равен 50%.

Адекватная по срокам и дозе фармакотерапия снижает угрозу рецидива депрессии до 10% (Thase M.E., 2003). Максимальная эффективность терапии на данном этапе обнаружена при использовании эффективного в купирующий период антидепрессанта с сохранением прежней дозы (Frank E. et al., 1990; Kupfer D.J. et al., 1992).

Хронический рецидивирующий характер течения РДР определяет необходимость проведения вторичной профилактики рецидивов заболевания. В настоящее время под профилактическим эффектом подразумевается способность ряда препаратов при длительном непрерывном приеме подавлять развитие рецидива или уменьшать выраженность очередной аффективной фазы. ПФТ была и остается до настоящего времени единственным эффективным методом предотвращения рецидивов РДР.

Целесообразность профилактической терапии при РДР на современном этапе обосновывается следующими фактами (Montgomery S.A. et al., 1989; Kupfer D.J., 1991, 1992; Hirschfeld R.M., 2001):

•около 50-80% пациентов с депрессивным расстройством отмечают в течение жизни повторное обострение;

•риск обострений нарастает с возрастом и пропорционален числу перенесенных эпизодов;

•с увеличением числа эпизодов длительность ремиссий сокращается;

•имеются данные об эффективности антидепрессантов в целях профилактики депрессивных эпизодов;

•терапевтический ответ на антидепрессивную терапию может ослабевать с увеличением числа перенесенных эпизодов;

•с каждым эпизодом нарастает инвалидизация и снижается качество жизни пациентов.

Современный этап изучения длительной терапии РДР предъявляет высокие

требования к терминологии, используемой при ее описании и анализе результатов.

683

Медицинские книги

@medknigi

Работа по созданию единого терминологического языка в области профилактики РДР завершилась к началу 90-х гг. (Montgomery S.A. et al., 1989; Franк, 1991;

Kupfer D.J., 1991).

Неполная ремиссия - период, во время которого отмечается значительное улучшение, но симптомы (не достигающие синдромального единства)

сохраняются.

Полная ремиссия - отсутствие каких-либо признаков аффективного расстройства на протяжении 6 мес.

Выздоровление - ремиссия длительностью более 6 мес, но также ограниченная во времени.

Обострение - возобновление симптоматики до уровня значительной степени выраженности в период ремиссии (до выздоровления).

Повторный эпизод - развитие нового депрессивного эпизода после выздоровления от предыдущего.

ВОЗ рекомендует назначать профилактическую терапию больным, у которых было два тяжелых депрессивных эпизода в течение последних 5 лет, и продолжать ее не менее двух лет после исчезновения всех симптомов депрессивного расстройства (ВОЗ, 1989).

До введения в клиническую практику антидепрессантов нового поколения для предотвращения рецидивов РДР использовались препараты нормотимическо-го действия. Несмотря на эффективность противорецидивного действия солей лития при РДР в нескольких РКИ (Prien R.F. et al., 1973; Fieve R.R. et al., 1976), а также положительные результаты ряда открытых исследований карбамазепина, в

настоящее время более изученными и признанными для профилактики РДР препаратами являются антидепрессанты. В рекомендациях Всемирной федерации общества биологической психиатрии (WFSBP) предложено использование карбамазепина при непереносимости антидепрессантов и лития (Bauer et al., 2002).

Также карбамазепин может быть использован для интенсификации профилактической терапии при неэффективности монотерапии антидепрессантами

(Bauer et al., 2002).

Уже первые исследования противорецидивной эффективности ТЦА (амитрипти-

лин, имипрамин, нортриптилин (Prien R.F. et al., 1973; Coppen A. et al., 1978; Frank E. et al., 1990; Kupfer D.J. et al., 1992) при РДР показали их преимущество перед плацебо. Способность достоверно уменьшать риск рецидива депрессии выявлена также у препаратов тетрациклической структуры с различным механизмом

684

Медицинские книги

@medknigi

действия - мапротилина (Rouillon F. et al., 1991) и миансерина (Kishimoto A. et al., 1994). В то же время препятствием для длительного использования гетероциклических антидепрессантов является почти неизбежное развитие у больных побочных эффектов, ограничивающее возможность применения адекватных доз препаратов.

Современные подходы к проведению профилактической терапии РДР предполагают непрерывное длительное (не менее 3-5 лет) применение антидепрессантов в стандартной дозе, оказавшейся эффективной в период купирования депрессивной фазы. При этом показано, что снижение дозы уменьшает эффективность профилактической терапии (Frank E. еt al., 1990). В

связи с этим при использовании для профилактики РДР ТЦА возникает дилемма:

низкие дозы ТЦА обладают слабой профилактической активностью, а

нежелательные явления, возникающие при использовании высоких доз ТЦА, часто приводят к прекращению пациентами приема профилактической терапии.

В отличие от ТЦА антидепрессанты нового поколения обладают хорошей переносимостью во всем диапазоне дозировок, что является важным их преимуществом при проведении длительной терапии. Противорецидивная эффективность препаратов этой группы при РДР изучена в многочисленных слепых плацебо-кон-тролируемых и сравнительных зарубежных исследованиях,

обзор которых можно найти в наших прежних работах (Мосолов С.Н., 2012).

При продолженной и профилактической терапии РДР применяются различные стратегии (Altamura C.A. et al., 1993).

1.Активная терапевтическая стратегия - продолжение фармакотерапии антидепрессантом (нормотимиком) в полной терапевтической дозе (рекомендована при частом рецидивировании, значительной тяжести депрессивных эпизодов и относительном соматоневрологическом благополучии пациентов).

2.Продолжение фармакотерапии антидепрессантом (нормотимиком) в

редуцированной дозе (рекомендуется при более благоприятной форме течения РДР. Очевидно, что в ряде случаев эффективная терапевтическая доза оказывается достаточно высокой, что сопровождается побочными эффектами. Известно, что большинство ТЦА при длительном применении обладают кардиотоксическим действием, многие антидепрессанты гепатотоксичны, так что вопрос о целесообразности длительной терапии в больших дозах у некоторых категорий пациентов (пожилых, соматически неблагополучных) иногда решается в пользу уменьшения дозы антидепрессанта. Стратегия может использоваться у пациентов с

685

Медицинские книги

@medknigi

нетяжелыми формами депрессии (легкий депрессивный эпизод) или нечастыми депрессиями (2 и менее депрессивных эпизода за 5 лет).

3. Прекращение фармакотерапии антидепрессантом (нормотимиком) по завершении долечивающей терапии (4-6 мес) с ранним началом лечения при первых признаках новой фазы (может использоваться у пациентов с нетяжелыми формами депрессии (легкий депрессивный эпизод) или нечастыми депрессиями (2

и менее депрессивных эпизода за 5 лет).

Одним из наиболее важных в области долгосрочной терапии РДР является вопрос показаний для прекращения профилактической терапии. Исходя из данных некоторых длительных (3-5 лет) исследований пациентов с диагнозом РДР (Frank

E. et al., 1990; Kupfer D.J. et al., 1992), отменять поддерживающую терапию вообще не следует. При плановом окончании профилактической терапии или вынужденном преждевременном прекращении (из-за плохой комплаентности или соматических причин) рекомендуется отмена препарата путем поэтапного снижения дозы.

Период снижения дозы должен занимать не менее 4-6 мес, что связано с возможностью развития симптомов отмены. Обычно они транзиторны и быстро купируются при повторном назначении антидепрессанта. Риск их развития тем выше, чем больше выражены антихолинергические свойства препарата, выше используемая доза и чем длительнее период приема. Среди антидепрессантов новой генерации симптомы отмены наиболее характерны для венлафаксина и СИОЗС с коротким периодом полувыведения (например, пароксетина) и менее характерны для флуоксетина (Tint A. et al., 2007). Резкая отмена ТЦА может вызвать холинергический феномен «отдачи» (гриппоподобное состояние, миал-гия,

схватывающие боли в животе).

Больные, получающие длительную профилактическую терапию, нуждаются в регулярном наблюдении врача с целью выявления ранних признаков рецидива и своевременного их купирования, мониторирования возможных побочных эффектов терапии и соблюдения режима приема лекарств, проведении психотерапевтических мероприятий, направленных на мотивирование пациента к продолжению лечения, а

также на оказание помощи в случае возникновения психотравмирую-щих ситуаций

(схема 1).

Схема 1. Основные правила вторичной профилактической терапии (адаптировано из Malhi G.S. et al., 2009).

• Обсудить с пациентом преимущества и недостатки длительной терапии в сравнении с риском рецидива.

686

Медицинские книги

@medknigi

•Установить контакт с пациентом с целью выявления первых признаков рецидива и своевременного их купирования; разработать программу здорового образа жизни для снижения риска рецидива.

•Помогать пациенту в планировании и выполнении реабилитационных мероприятий.

•Пересматривать лечебный план в случае возникновения коморбидных заболеваний и психосоциальных стрессов.

•Проводить активное динамическое наблюдение с целью раннего выявления рецидива депрессивной симптоматики.

•Использовать психотерапевтические методики для профилактики рецидивов.

•Проводить профилактическую фармакотерапию:

‛антидепрессанты снижают риск развития и тяжесть рецидивов депрессии, но даже при непрерывном приеме антидепрессанта может развиться рецидив;

‛при лечении антидепрессантами необходимо поддерживать ту дозу, которая оказалась эффективной в период купирующей терапии; ‛ монотерапия лития карбонатом может использоваться при непереносимости антидепрессантов

(например, нарушения сексуальной сферы); необходим регулярный мониторинг и контроль концентрации лития в крови. • ЭСТ имеет ограниченные доказательства эффективности при профилактике рецидивов РДР (Frederikse M. et al., 2006),

однако в ряде исследований она была сопоставима с эффектом нортриптилина и лития карбоната и превосходила плацебо (Gagne G.G. Jr et al., 2000; Kellner C.H. et al., 2006).

Несмотря на значительный прогресс тимоаналептической терапии РДР,

сохраняется ряд серьезных препятствий для успешной фармакотерапии на всем протяжении заболевания. По-прежнему не решена проблема резистентности к терапии антидепрессантами, следствием которой является увеличение числа пациентов с хронифицированным течением заболевания. Нерешенной проблемой является и отставленный эффект большинства антидепрессантов (4-6 нед).

Недостаточно разработан и дифференцированный подход к выбору антидепрессанта при проведении терапии. Индивидуализация терапии или дифференцированный подход к ее выбору для каждого конкретного пациента является важной и сложной актуальной задачей. Несмотря на то что депрессия является одним из наиболее благоприятно протекающих психических заболеваний и имеет тенденцию к спонтанному разрешению, использование самых

687

Медицинские книги

@medknigi

современных возможностей терапии даже при установленном и верифицированном диагнозе позволяет добиться полноценной ремиссии только у 60-70% пациентов.

Принимая во внимание сложность и недостаточную изученность этиопато-генеза депрессии, гетерогенность депрессивных состояний и индивидуальные особенности каждого пациента, неудивительно, что препараты с доказанным тимоаналептическим действием оказываются недостаточно эффективными у значительной части больных. Возможно, дифференцированный подход к их назначению поможет улучшить результаты терапии. Обеспечить точность такого дифференциально-диагностического подхода могли бы лишь биологические маркеры эффективности, например фармакокинетические, учитывающие особенности метаболизма пациента, или фармакогенетические данные. Однако до настоящего времени, несмотря на интенсивные исследования, проводящиеся в этой области, возможность использования их результатов для оптимизации терапии депрессии остается делом будущего (Möller H.-J., 2009).

Как видно из результатов метаанализов, описанных выше, антидепрессанты нового поколения в целом сопоставимы по эффективности. А сделанные в ряде исследований попытки установить различия влияния курсовой терапии препаратов на различные составляющие депрессивного синдрома или на депрессии разной типологии не увенчались успехом. Очевидно, что в настоящее время только тщательный клинический анализ каждого конкретного случая и дифференцированный выбор препарата могут повысить индивидуальную эффективность лечения.

Традиционно зарубежными и отечественными авторами предлагается индивидуальный выбор препарата в зависимости от тяжести депрессии,

специфических особенностей пациента, его анамнеза, психопатологического статуса, предиспози-ции к развитию тех или иных побочных эффектов терапии и других медицинских аспектов. Однако в исследованиях, проведенных за рубежом,

отсутствует анализ динамики терапии различными антидепрессантами, который касался бы начальных этапов терапии. Отечественный опыт показывает, что при выборе антидепрессанта комплексный анализ клинической ситуации в динамике терапии с включением в него представлений о спектрах тимоаналептического и соматотропного действия препаратов, наряду с общепринятыми ориентирами, во многих случаях

позволяет сократить период «подбора» адекватной терапии и сроки достижения ремиссии.

688

Медицинские книги

@medknigi

Для решения всех проблем, имеющихся в области терапии РДР, необходимо не только продолжение фундаментальных исследований патогенеза депрессии и создание новых, более совершенных препаратов, удовлетворяющих всем клиническим требованиям терапии РДР, но и проведение исследований, направленных на разработку дифференцированных подходов к применению уже имеющихся антидепрессантов.

Список литературы

1. Авруцкий Г.Я., Мосолов С.Н., Шаров А.И. Сравнительная эффективность тимо-

аналептической терапии депрессивных и депрессивно-бредовых состояний при фазно-протекающих психозах // Соц. и клин. психиатрия. 1991. № 1. С. 84-91.

2.Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. М.: Медицина, 1981. С. 345.

3.Авруцкий Г.Я., Недува А.А., Мощевитин С.Ю. и др. Применение электросудорожной терапии (ЭСТ) в психиатрической практике : методические рекомендации. М., 1989. 42 с.

4.Алфимов П.В., Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н. Современные методы преодоления терапевтической резистентности при рекуррентной депрессии // Биологические методы терапии психических расстройств (доказательная медицина - клинической практике). М.: Социально-политическая мысль, 2012. С. 438-473.

5.Быков Ю.В., Беккер Р.А., Резник М.К. Депрессии и резистентность : практическое руководство. М.: РИОР; ИНФРА-М, 2013. 373 с.

6.Вернекина Н.С., Картелишев А.В., Игельник М.В. Лазеротерапия в комплексном лечении психически больных // Соц. и клин. психиатрия. 1994. № 4. С. 125-130.

7.Вертоградова О.П., Петухов В.В. Затяжные депрессии (закономерности формирования, прогноз, терапия) // Соц. и клин. психиатрия. 2005. № 4. С. 18-23.

8.Вовин Р.Я., Аксенова И.О. Затяжные депрессивные состояния. Л. : Медицина,

1982. 191 с.

9.Ильин С.А., Цукарзи Э.Э., Мосолов С.Н. Сравнительная эффективность и переносимость циклической транскраниальной магнитной стимуляции и электросудорожной терапии при затяжных, терапевтически резистентных депрессиях // Соц. и клин. психиатрия. 2008. № 2. С. 73-80.

10.Каримулаев И.А., Калинин В.В., Мосолов С.Н. Применение метода адаптации к

периодической нормобарической гипоксии в лечении фармакорезистентных

689

Медицинские книги

@medknigi