5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Психиатрия_Национальное_руководство,_2_е_изд_Александровский_Ю_А

Окончание табл. 11.10

Примечание. ++++ - сильное (максимально выраженное) действие, +++ -

выраженное, ++ -

умеренное, + - слабое, --действие отсутствует. Препараты упорядочены по степени убывания седативных свойств и нарастанию активирующих.

590

Медицинские книги

@medknigi

Приведенные дозы и хлорпромазиновые эквиваленты используют при перо-

ральном приеме препаратов, в случае парентерального введения дозу следует уменьшить в среднем в 2 раза. Подбор более высоких доз должен проводиться в специализированных учреждениях. Приведенные хлорпромазиновые эквиваленты не могут быть экстраполированы на максимальные дозы препаратов.

Использование высоких доз, превосходящих рекомендуемые, не обнаружило прироста терапевтической эффективности, но может приводить к увеличению числа побочных эффектов. Низкие дозировки (меньше 300 мг хлорпромазинового эквивалента в сутки) обычно не обеспечивают достижение желательного терапевтического эффекта, а дозировки, превышающие 900 мг хлорпромазинового эквивалента, не дают увеличения эффективности в сравнении с использованием средних дозировок (категория доказательности A).

Согласно концепции хлорпромазиновых эквивалентов, которые, в целом,

соответствуют силе связывания препарата с D2-рецепторами, все нейролептики представляются взаимозаменяемыми и делятся на низкопотентные, требующие применения высоких терапевтических доз и имеющие маленький хлорпромази-

новый эквивалент (к ним относятся преимущественно седативные нейролептики), и

высокопотентные, при применении которых аналогичный антипсихотический эффект достигается с использованием более низких дозировок. В эту группу попадают преимущественно мощные, инцизивные нейролептики, имеющие соответственно высокий хлорпромазиновый эквивалент и способные предотвращать прогрессирование шизофренического процесса.

При переходе с типичного антипсихотика на атипичный обычно проводят постепенную отмену старых препаратов с «наложением» по времени новой тера-

пии. Седативные антипсихотики с выраженным антихолинергическим действием отменяют медленнее, чем инцизивные препараты. В среднем дозу снижают на 30-

50% каждые 3 дня.

Πри проведении терапии и подборе доз имеют значение некоторые фармакоки-

нетические параметры, которые для нового поколения антипсихотических средств приведены в табл. 11.11. Большинство антипсихотиков при пероральном приеме быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта и подвергаются экстенсивному печеночному метаболизму различными изоэнзимами цитохрома Р450. Πрепараты, ингибирующие эти субстраты (например, большинство селективных ингибиторов реаптейка серотонина), могут повышать концентрацию антипсихо-тика в плазме крови. Πосле глюкуронирования в печени метаболиты

591

Медицинские книги

@medknigi

выводятся с мочой и калом. Единственными препаратами среди атипичных антипсихотиков, которые подвергаются незначительному метаболизму в печени и выводятся почками в неизмененном виде, являются амисульприд и палиперидон.

Как правило, активное вещество обладает высокой липофильностью и легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Πериод полувыведения основных нейролептиков (галоперидол, хлорпромазин) составляет около суток, пик концентрации в плазме крови достигается через 3-4 ч, метаболизм осуществляется преимущественно изо-энзимами 2D6 и 3А4.

Таблица 11.11. Фармакокинетика атипичных антипсихотиков

UGT - уридинглюкуронозилтрансфераза.

Отмена антипсихотических препаратов должна проводиться постепенно под тщательным контролем врача во избежание риска развития синдрома отмены или обострения симптоматики.

592

Медицинские книги

@medknigi

Наиболее частыми и тяжелыми побочными эффектами антипсихотической фармакотерапии являются экстрапирамидные. Риск их развития выше при лечении нейролептиками из группы пиперазиновых фенотиазинов и бутирофенонов. Их легко распознать, а возникновение весьма трудно предвидеть, так как оно связано с дозировкой, особенностями самого препарата и индивидуальной чувствительностью больного. Клиническими формами экстрапирамидных нарушений являются:

• паркинсонические симптомы (например, тремор, мышечная ригидность, в том числе симптом «зубчатого колеса», двигательная заторможенность, гипоми-мия),

которые могут нарастать постепенно;

• дистоническая симптоматика (гиперкинезы лица и туловища, например тор-

тиколлис, окулогирный криз), которая может наблюдаться уже после приема первых доз;

•акатизия (неусидчивость), которая может быть ошибочно расценена как усиление психомоторного возбуждения вследствие основного заболевания;

•поздняя дискинезия, развивающаяся, как правило, при длительном применении инцизивных нейролептиков.

Паркинсоническая симптоматика исчезает после отмены препарата или может быть уменьшена назначением центральных холинолитических средств, так называемых корректоров нейролептической терапии (табл. 11.12).

Использование этих препаратов для профилактики экстрапирамидных расстройств при антипсихотической терапии необоснованно и не рекомендуется, так как экстрапирамидные расстройства развиваются не у каждого больного (Rummel-

Kluge C. et al., 2012). Кроме того, антипаркинсонические препараты могут способствовать развитию поздней дискинезии и ухудшать ее течение, а также вызывать лекарственную зависимость и когнитивные нарушения. К наиболее распространенным корректорам нейролептической терапии с антихолинергическим действием относятся бипериден и тригексифенидил. Оба препарата обладают центральной и периферической способностью блокировать м-холинорецепторы и ганглиоблоки-рующей активностью, уменьшают тремор, мышечную ригидность и брадикинезию. Бипериден в несколько меньшей степени блокирует периферические рецепторы и может вызывать психомоторное возбуждение, а

тригексифенидил обладает слабым дозозависимым эйфоризирующим эффектом.

Препараты противопоказаны при закрытоугольной глаукоме, задержке мочи,

кишечной непроходимости и гиперплазии предстательной железы и могут

593

Медицинские книги

@medknigi

вызывать следующие побочные явления: сухость во рту, мидриаз, парез аккомодации, диспепсию, запоры, задержку мочи, тахикардию, снижение АД,

слабость, головокружение, спутанность, делириозную симптоматику, кожную сыпь, нарушения памяти. При острых нейролептических дискинезиях помогает в/м

или в/в введение антагониста Н1 гистаминовых рецепторов - дифенгидрамина, при парентеральном введении которого возможно снижение АД вследствие ганглиоблокирующего действия, а также снижение судорожного порога.

Основную опасность представляет поздняя дискинезия, так как она носит необратимый характер, не исчезает после отмены терапии и практически не поддается лечению. К группе повышенного риска относятся больные пожилого возраста, длительно получающие нейролептики в высоких дозах, что требует более частого и внимательного контроля их состояния. В редких случаях поздняя дискинезия может развиться после кратковременного применения нейролептика в небольших дозах. Поздняя дискинезия значительно реже возникает при использовании АВП.

Гипотензия и нарушения терморегуляции - дозозависимые побочные эффекты,

которые могут привести к травме из-за внезапного падения или к гипотермии,

особенно у пожилых больных; поэтому назначение нейролептиков больным после

70 лет должно иметь очень серьезные основания.

Медицинские книги

@medknigi

использование атипичных антипсихотиков

ЗНС (акинеторигидный симптомокомплекс; центральная лихорадка; вегетативные расстройства - колебания сосудистого тонуса, тахикардия, бледность, профузный пот; недержание мочи; спутанность сознания; ступор) - редкое, опасное для жизни состояние; может развиться при лечении любым нейролептиком (Weinmann S.,

Read J., Aderhold V., 2009). При его возникновении необходимы неотложные мероприятия: отмена нейролептика, назначение корректоров, антипиретиков,

бензодиазепинов; дезинтоксикационная, инфузионная и гомеостати-ческая терапия; мышечные релаксанты (дантролен); непрямые агонисты дофамина

(бромокриптин). Продолжительность синдрома (обычно 5-10 дней после отмены нейролептика) может существенно удлиняться в случае использования пролонгированных антипсихотиков.

Кобщим противопоказаниям относят индивидуальную непереносимость,

токсический агранулоцитоз в анамнезе, закрытоугольную глаукому, аденому предстательной железы (для препаратов с антихолинергическими свойствами),

порфирию, паркинсонизм, феохромоцитому (для бензамидов), аллергические реакции на нейролептики в анамнезе, тяжелые нарушения функции почек и печени,

заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации, острые лихорадочные состояния, интоксикацию веществами, угнетающими ЦНС, кому,

беременность, кормление грудью (особенно производные фенотиазина).

Несмотря на лучшую, в целом, переносимость, особенно в отношении развития ЭПС, при применении АВП нередко наблюдаются увеличение массы тела

(особенно при применении клозапина и оланзапина), головокружение,

ортостатическая гипотония (особенно в период титрации дозы),

сопровождающаяся в некоторых случаях ритмом синкоп или рефлекторной тахикардией, ЭПС (как правило, нерезко выраженная и транзиторная,

корригируемая снижением дозы или анти-холинергическими препаратами), редко -

поздняя дискинезия (при длительном приеме), крайне редко - удлинение интервала QTс нарушением ритма (сертин-дол, азенапин, зипрасидон), судорожный синдром (клозапин), диабет 2-го типа (инсулинорезистентная гипергликемия),

особенно у предрасположенных больных (при применении клозапина и оланзапина) (Peterson K. et al., 2010).

Следует соблюдать осторожность при лечении атипичными антипсихоти-ками больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (в том числе с удлинением интервала QT на ЭКГ), метаболическими нарушениями, диабетом 2-го типа,

595

Медицинские книги

@medknigi

эпилепсией и БП. Они в меньшей степени, по сравнению с классическими нейролептиками, усиливают действие алкоголя и влияют на скорость реакций, что важно для больных, занятых потенциально опасными видами

деятельности и управляющих транспортными средствами. Учитывая способность некоторых препаратов ускорять клиническое манифестирование диабета 2-го типа,

у предрасположенных больных перед началом лечения рекомендуется проводить тест на толерантность к глюкозе («сахарную кривую»), а в процессе терапии определять содержание глюкозы 1 раз в 3 мес в течение года и каждые 6 мес в последующем.

Наиболее частые побочные эффекты атипичных антипсихотиков: увеличение массы тела (особенно при применении клозапина и оланзапина, реже - при применении рисперидона и кветиапина), головокружение, ГП (особенно при применении рисперидона, амисульприда, палиперидона и, реже, оланзапина), орто-

статическая гипотензия (особенно в период титрации дозы), сопровождающаяся в некоторых случаях ритмом синкоп или рефлекторной тахикардией, ЭПС (как правило, нерезко выраженная и транзиторная, корригируемая снижением дозы или антихолинергическими препаратами), редко - поздняя дискинезия (при длительном приеме), крайне редко - ЗНС и диабет 2-го типа (инсулинорезистентная гипергликемия), особенно у предрасположенных больных (при применении кло-

запина и оланзапина) (Rummel-Kluge C. et al., 2010). При применении клозапина возможно развитие лейкопении или агранулоцитоза (что требует регулярного мониторинга лейкоцитарной формулы крови), а также судорожного синдрома

(дозозависимый эффект) и миокардита (в первые месяцы лечения). Все эти побочные явления требуют немедленной отмены препарата.

Сертиндол, зипрасидон, азенапин и тиоридазин могут удлинять интервал QT и

вызывать потенциально опасные для жизни нарушения сердечного ритма, поэтому при их применении необходимы ЭКГ-мониторинг и определение содержания калия и магния в плазме крови, особенно в период подбора дозы. Реже удлинение интервала QT наблюдалось при применении галоперидола и рисперидона. При удлинении интервала QT более 450 мс препарат следует отменить.

Частота возникновения побочных эффектов при назначении некоторых препаратов представлена в табл. 11.13.

Таблица 11.13. Частота развития побочных эффектов при применении атипичных антипсихотиков и галоперидола

596

Медицинские книги

@medknigi

Медицинские книги

@medknigi

Примечания. 0 - отсутствуют, (+) - отдельные случаи (отсутствует разница с плацебо), + - очень редкие побочные эффекты (менее 1%), ++ - редкие побочные эффекты (менее 10%), +++ - частые побочные эффекты (более 10%), ? - данные отсутствуют.

* - увеличение массы тела в течение 6-10 нед: + - незначительное (0-1,5 кг), ++ -

среднее (1,5-3 кг), +++ - сильное (более 3 кг).

Кроме того, как следует из табл. 11.11, атипичные антипсихотики большей частью активно метаболизируются в печени и являются субстратом для серьезных лекарственных взаимодействий.

Пролонгированные формы антипсихотиков, используемые для поддерживающей или противорецидивной терапии у больных с хроническими формами шизофрении,

облегчают возможность проведения непрерывного лечения в случаях несоблюдения режима терапии; при длительном применении достигается ресурсосберегающий эффект за счет более низкой стоимости курсовой терапии.

К преимуществам пролонгированных лекарственных форм нейролептиков, по

сравнению с пероральными, относят:

598

Медицинские книги

@medknigi

•максимальную непрерывность терапевтического воздействия и более высокую эффективность при длительном применении;

•надежный контроль за приемом нейролептика, что снижает необходимость контролировать врачом соблюдение режима терапии (регулярное посещение врача);

•в случае развития рецидива становится ясно, что это не связано с несоблюдением терапевтического режима (облегчается принятие правильного решения о дальнейшей терапии);

•более стабильную и низкую равновесную концентрацию нейролептика в крови

(уменьшение риска развития «пиковых» побочных эффектов) и доступность препарата непосредственно в мозге;

• более безопасное достижение принципа минимальной эффективной дозы

(поэтапное снижение);

• избегание проблем с абсорбцией в желудочно-кишечном тракте и эффектов,

связанных с эффектом «первого прохождения через печень и кишечник», более предсказуемый метаболизм и редкие лекарственные взаимодействия;

•более низкую суммарную дозу препарата, необходимого для терапевтического воздействия, что снижает риск развития поздних дискинезий, требует значительно меньших доз корректоров и уменьшает общую стоимость лечения;

•уменьшение риска случайной или преднамеренной передозировки;

•более удобный для работающих больных лекарственный режим, что имеет важное психотерапевтическое значение, поскольку сглаживает ощущение привязанности к ЛС;

•более низкую курсовую стоимость лечения (фармакоэкономическая эффективность при длительном приеме с учетом снижения числа рецидивов и госпитализаций ).

К минусам пролонгированных лекарственных форм традиционно относят уменьшение гибкости терапии, увеличение срока подбора оптимальной дозы,

длительные период достижения равновесной концентрации препарата в плазме крови и период полувыведения, а также потенциальный риск развития тяжелых аллергических реакций и ЗНС с неизбежным длительным присутствием провоцирующего препарата в организме. Кроме того, инъекции масляных растворов довольно болезненны и могут вызывать местные воспалительные реакции. Больные также часто негативно первично относятся к инъекциям пролонгов, считая их дополнительным стигматизирующим фактором. Отчасти это

599

Медицинские книги

@medknigi