5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Психиатрия_Национальное_руководство,_2_е_изд_Александровский_Ю_А

подразделениях амбулаторно-поликлинической службы, осуществляющих психиатрическую, психотерапевтическую и психокоррекционную работу.

Рассматривая принципиальные вопросы терапии больных с психическими расстройствами, следует учитывать, что болезнь в известной мере - противостояние факторов, ведущих к ее возникновению, и организма человека, стремящегося сохранить свою органную и функциональную структуру. Таким образом, планируя активное терапевтическое вмешательство, нельзя пренебрегать возможностью саногенеза и психогенеза с использованием собственных терапевтических возможностей, существующих у каждого человека. В первую очередь это относится к начальным, неструктурированным проявлениям невротических

(неврозопо-добных) расстройств. В связи с этим актуально высказывание Гиппократа, что природа, «никем не наученная, делает то, что нужно». Иначе говоря, заболевший человек и его организм активно противостоят до определенного предела факторам, вызывающим те или иные психические расстройства. В этих случаях задача лечения состоит в создании благоприятных условий для этой борьбы. Учитывая сказанное, нужна определенная осторожность в присвоении абсолютного и исключительного значения тому или иному назначаемому терапевтическому средству.

В лечебной практике современной психиатрии достаточно часто возникают пока еще трудноразрешимые вопросы индивидуальной чувствительности к терапевтическим воздействиям. Для того чтобы определить эффективность препарата у больных с аналогичными расстройствами, необходимо изучение патогенеза психических заболеваний, а также фармакодинамики и фармакокинетики ЛС

(рис. 28.1).

Можно выделить следующие группы факторов, влияющих на индивидуальную эффективность терапии при психических заболеваниях:

• особенности психопатологии и течения психического заболевания

(этиологические, клинико-психопатологические, патогенетические);

•конституционально-личностную типологию больного;

•физиологические особенности организма и функционального состояния;

•фармакокинетические факторы (абсорбцию, распределение лекарственного препарата в организме, связывание с белковыми фракциями биологических жидкостей, биотрансформацию, выделение);

1620

Медицинские книги

@medknigi

• фармакодинамические факторы, в том числе основные механизмы действия лекарственного средства (влияние на рецепторы, медиаторы, взаимодействие с другими лекарствами, последействие).

Столь большой круг влияющих на наступление терапевтического эффекта факторов позволяет считать, что индивидуальная чувствительность к различным средствам и методам лечения психических заболеваний - многоуровневое и многозвеньевое понятие. Характер и уровень выраженности психопатологических проявлений и общесоматических симптомов - наиболее общие терапевтические индикаторы.

Рис. 28.1. Подходы к изучению индивидуальной чувствительности к действию психотропных препаратов Разнообразие причин, определяющих возникновение и течение психических

заболеваний, индивидуальную чувствительность к действию лечебных факторов,

объясняет эффективность комбинированного лечения лекарственными препаратами и другими терапевтическими средствами. С этим можно связать и факт единовременного назначения двух психофармакологических препаратов и более и других лечебных средств. По данным специальных исследований, в

стационарах для лечения большинства больных применяют сочетания 2-4

психофармакологических препаратов и более. Все шире используют комбинации психотропных средств, включающие различные транквилизаторы,

антидепрессанты и нейролептики. При этом их назначают одновременно с другими непсихотропными средствами, психотерапией, физическими методами лечения и т.д.

1621

Медицинские книги

@medknigi

Небезынтересно представить результаты специально проведенного исследования,

задачей которого было выявление наиболее часто применяемых в клинической практике комбинаций психотропных средств. Были подвергнуты анализу данные о лекарственной терапии в одной из московских психиатрических больниц.

Оказалось, что из 2993 больных, поступивших в больницу в течение 2 лет, 2620

человек (87,8%) получали комбинированную ПФТ. При изучении комбинаций психотропных препаратов, назначаемых в амбулаторных условиях, было также установлено, что более 80% больных получали более двух препаратов. В настоящее время в лечебной практике преобладает политерапия (полифармакотерапия), а не монотерапия лечебным средством или методом.

Как известно, эффект медикаментозных средств, в том числе и психотропных препаратов, изменяется при совместном применении двух препаратов или более.

Как показывает опыт, это не всегда учитывают врачи-психиатры в их практической деятельности, а также многие исследователи в области клинической психофармакологии. В случае комбинации двух препаратов функциональные отношения между ними многоплановы, а результат совместного применения проявляется в форме синергизма, антагонизма или отсутствия взаимного влияния по разным видам фармакологического действия и общей терапевтической эффективности.

Между психотропными и другими препаратами всегда существуют какие-либо взаимовлияющие воздействия синергического или антагонистического характера.

Изучение литературы далеко не всегда позволяет найти научные обоснования для составления комбинаций и использования отдельных доз препаратов. Как правило,

оценка индивидуальной динамики психических расстройств лежит в основе назначения сложной, комбинированной терапии. К сожалению, данные об эффективности комбинированной терапии, отражающие клиническую ситуацию и результаты экспериментальных данных, полученных у животных, часто противоречивы.

В клинической фармакологии различают взаимодополняющие пути взаимодействия ЛС - фармакокинетический и фармакодинамический. Первый путь приводит к изменению всасывания, распределения, связывания с белком,

транспортировки к органам и тканям, биотрансформации и экскреции. Благодаря фармакокинетическому механизму изменяются активность и метаболизм ЛС. В

основе фармакодинамического взаимодействия лежит влияние на медиаторные

1622

Медицинские книги

@medknigi

системы, в результате чего реализуется антагонистический или синергический эффект препаратов.

Фармакокинетические исследования изучают механизм освобождения вещества из лекарственной формы, абсорбцию, распределение, биотрансформацию и выведение препарата.

Назначаемые внутрь препараты должны растворяться в желудочно-кишечном тракте до того, как они абсорбируются. Всасывание зависит от концентрации препарата и его растворимости в жирах, а также от локальной рН желудочно-

кишечного тракта, перистальтики и объема всасывающей поверхности.

Депонированные формы некоторых антипсихотических препаратов делают возможным их назначение один раз в 1-4 нед. Кратчайшим путем к достижению терапевтических концентраций лекарственных средств в крови является их внутривенное введение.

Препараты могут свободно растворяться в плазме крови, связываться с ее протеинами (преимущественно альбумином), а также растворяться в клетках крови.

Распределение лекарства в головном мозге зависит от состояния гематоэнцефали-

ческого барьера (ГЭБ), регионарного мозгового кровотока и тропности препарата к рецепторам головного мозга. Уровень распределения может также определяться возрастом, полом и клиническим состоянием больного.

Окисление, восстановление, гидролиз и конъюгация (соединение) являются четырьмя главными способами метаболизма лекарственных средств. Основным метаболическим органом является печень, а продукты метаболизма выводятся в основном с желчью, фекалиями и мочой. Психоактивные препараты также выводятся с потом, слюной, через слезные и молочные железы, в связи с чем прием матерью психотропных веществ исключает грудное вскармливание ребенка.

Период полувыведения препарата определяется как промежуток времени, в течение которого метаболизируется и выводится из организма половина лекарственного вещества.

Количество вещества, выводимое из организма за единицу времени, называется клиренсом. В случаях, когда болезненный процесс или одновременно применяемый второй препарат воздействуют на клиренс психотропного вещества,

концентрация последнего в крови может достигать токсического уровня.

Основные фармакодинамические исследования включают изучение рецеп-

торных механизмов, определение терапевтического индекса, а также развития толерантности, зависимости и феномена отмены. Реакция на дозу представляет

1623

Медицинские книги

@medknigi

собой кривую зависимости эффективности лекарственного вещества от его концентрации. Под мощностью препарата понимают соответствующую дозу,

ских свойств и лучше определяются таким понятием, как нежелательные эффекты.

Терапевтический индекс определяет токсичность или безопасность препарата. При снижении чувствительности человека к действию препарата, назначаемого длительное время, говорят о толерантности. Она связана с появлением физической зависимости.

Без знания фармакокинетики и фармакодинамики сочетанных назначений невозможно научно обосновать их наиболее рациональное применение. В

результате взаимодействий разных препаратов возникает специфический терапевтический эффект, видоизменяющий болезненное состояние. Если касаться психических заболеваний, то этот эффект носит патогенетический характер. При этом действие двух или нескольких психотропных препаратов, направленное на разные звенья сложных функционально-органических нарушений при психозах,

ведет к реализации более широкого спектра выявляемой психотропной активности

(рис. 28.2).

1624

Медицинские книги

@medknigi

выборе средств и методов биологической терапии и психотерапии необходим индивидуальный анализ их взаимовлияния. Таким образом, психотерапия,

действующая через систему социально-психологических связей пациента, и

фармакотерапия, которая способствует нормализации патологической активности центральной нервной системы, реализуют свой конечный эффект на уровне единой и неделимой функциональ-

но-динамической базы, определяющей возможности коррекции патологических нарушений и восстановления психической адаптации.

Определение наличия или отсутствия у лица психического расстройства, а также установление диагноза психического заболевания (по правилам, изложенным в комментарии к ч. 1 ст. 10 Закона) находится в компетенции врача-психиатра. Врачи других специальностей, встречаясь со случаями, вызывающими подозрение на наличие психического расстройства, свои диагностические заключения об этом могут выносить лишь предположительно, например, формулируя диагноз как

«острое психическое расстройство?» В дальнейшем необходима консультация врача-психиатра.

1626

Медицинские книги

@medknigi

Глава 29 Психофармакотерапия

Н.Г. Незнанов, С.Н. Мосолов, М.В. Иванов

29.1. ИСТОРИЯ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИИ Человечество на протяжении своей истории использует экстракты растений, чтобы

влиять на настроение, справляться с тревогой, улучшать сон, вызывать эйфорию,

поддерживать бодрствование, а также добиваться эффекта измененного сознания.

Примерами этого служат алкоголь, опиаты, бромиды и галлюциногены. В

медицинской практике на рубеже конца XIX - начала XX столетия стали применяться несколько типов успокоительных (седативных) препаратов, причем некоторые из них, например, хлоралгидрат и барбитураты, находят применение до настоящего времени. В 1931 г. два индийских психиатра - Ganpath Sen и Kartil

Chandra Bose описали способность препаратов раувольфии редуцировать психотические симптомы, что, впрочем, было хорошо известно в древней восточной медицине, но позднее основательно забыто. Таким образом, заново открытый резерпин стал одним из первых ЛС для лечения шизофрении.

Установленное влияние резерпина на моноаминовые нейротрансмиттеры повлекло за собой исследования по выделению норадреналина, серотонина и дофамина в качестве активных психотропных агентов и синтезу новых препаратов, нацеленных на эти мишени.

Если терапия психозов в первой трети XX в. прошла под флагом общебиологических шоковых методов, таких как инсулинокоматоз-ная терапия и ЭСТ, то с начала 1950-х гг. стала стремительно развиваться клиническая психофармакология, отвечающая ее современному пониманию. Происшедший переворот в лечении психических расстройств обязан работам французских ученых, приведших к открытию хлорпромазина (Chapentier P., 1952). H. Laborit, в

свою очередь, показал, что хлорпромазин имеет значимо более выраженное центральное действие, чем все известные в то время ЛС, в том числе прометазин.

Он характеризовал хлорпромазин как мощный стабилизатор вегетативной нервной системы. Почти одновременно с этим были опубликованы работы об эффективности хлорпромази-на при маниакальных состояниях (Hamon J., 1952).

Это психотропное средство, так же как и галоперидол, синтезированный позднее в Бельгии (Janssen P., 1959), явились родоначальниками класса ЛС, названных J. Delay и P. Deniker (1961) нейролептиками.

1627

Медицинские книги

@medknigi

В 80-х гг. ХХ в. в психиатрической практике стали применяться клозапин и рисперидон - первые атипичные антипсихотики, практически не вызывающие экстрапирамидных нарушений.

Появление ЛС, предназначенных для лечения депрессии, связано с установленным

R. Bloch (1954) антидепрессивным эффектом у ипрониазида, используемого для лечения туберкулеза. Первые результаты ПФТ депрессий в клинической практике были получены при почти совпавшем по времени применении ипрониазида (Klein N.,1958), являющегося ИМАО, и имипрамина (Kuhn R.,1957), первоначально отнесенного к антипсихотикам ввиду структурного сходства с молекулой хлорпромазина, но ставшего в дальнейшем родоначальником группы ТЦА.

Обнаруженный у этих ЛС основной психотропный эффект, связанный с устранением симптомов депрессии, явился основанием для выделения класса антидепрессантов (Kielholz P., Battegau R., 1958). Первый отечественный антидепрессант - пипофезин исследован М.Д. Машковским (1996). Под его руководством был также создан оригинальный тетрацикличе-ский антидепрессант -

пирлиндол. Было установлено, что эти ЛС не только блокируют обратный захват норадреналина (Schildkraut J., 1965; Coppen A., 1967), но и влияют на метаболизм серотонина (Лапин И.П., Оксенкруг, 1969). Открытие в 1987 г. флуоксетина ознаменовало появление II поколения антидепрессантов - СИОЗС, обладающих по сравнению с ТЦА значительно лучшей переносимостью. С этого времени СИОЗС,

а затем и другие антидепрессанты с селективным профилем нейрорецепторной активности приобрели широчайшее распространение.

В середине 50-х гг. ХХ в. R. Sternbach (1954) предложил первый бензодиазе-

пиновый транквилизатор хлордиазепоксид, а F. Berger в том же году установил его высокую анксиолитическую активность. В 1970 г. в лаборатории психофармакологии Института фармакологии АМН СССР был синтезирован первый отечественный транквилизатор бромдигидрохлорфенилбензодиазепин

(Феназепам♠). Исследование этого транквилизатора в условиях психиатрической клиники было проведено Г.Я. Авруцким, Ю.А. Александровским (1979).

Появление класса нормотимиков связано с открытием J. Cade (1949)

антиманиакальных свойств у лития. В отечественной психиатрии препараты лития впервые применялись М.Е. Вартаняном для купирования маниакальных состояний,

а затем были получены результаты, обосновавшие целесообразность их применения в качестве средств вторичной профилактики (Baastrup P.C., 1964; Schou M., 1968; Нуллер Ю.Л., Смулевич А.Б., 1971). Позднее похожие клинические

1628

Медицинские книги

@medknigi

эффекты были установлены при использовании ряда антиконвульсантов, в

частности, карбамазе-пина и солей вальпроевой кислоты (Takezaki H., Hanaoka H.,

1979; Post R., 1980, 1982; Вовин Р.Я. и др., 1984; Lambert M.V., 1968; Мосолов С.Н.,

1994).

Класс ноотропных препаратов выделил С. Giurgea (1972) [59], который обнаружил у пирацетама наличие специфического эффекта усиления когнитивных функций.

Позднее также обнаружилось, что эти ЛС наделены способностью повышать защитные свойства применительно к нейронам в условиях мозговой травмы,

гипоксии и интоксикаций. Таким образом, появление в середине ХХ в.

психотропных препаратов изменило представление о фатальной неизлечимости психических заболеваний, существенно расширило возможности психиатрической практики и способствовало ее сближению с общемедицинской помощью.

Одновременно психотропные средства оказались своеобразным фармакологическим скальпелем в случаях, вызывающих сложности при клинической диагностике, и явились естественным терапевтическим инструментом, позволяющим определять взаимоотношения между особенностями фармакодинамики и эффектами псхофармакологических препаратов. Их развитие дало основание для появления на стыке клинической психиатрии и фармакологии особой области знаний - клинической психофармакологии.

29.2. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПСИХОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ

На чувствительность и толерантность к психотропным препаратам влияют как генетические, так и средовые факторы. Согласно данным, установленным к настоящему времени, ЛС даже внутри одного класса различаются молекулярной структурой, особенностями взаимодействия с нейротрансмиттерными системами,

нюансами фармакокинетики, наличием или отсутствием активных метаболитов.

Эти различия в комплексе с индивидуальными биохимическими особенностями влияют на профили эффективности, переносимости и безопасности терапии у конкретных больных. Многообразие нейрофармакологических факторов, зачастую даже не вполне известных, трудно учесть и в связи с этим предсказать индивидуальный эффект, но знание фармакокинетики и фармакодинамики ЛС позволяет сориентироваться в закономерностях его действия.

Фармакокинетика - раздел клинической фармакологии, который включает рассмотрение особенностей абсорбции (биодоступности), распределения и депонирования ЛС в различных тканях организма: плазме крови, жировой ткани,

1629

Медицинские книги

@medknigi