5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / КЛИНИЧЕСКАЯ_ПСИХОФАРМАКОГЕНЕТИКА

жено, что приблизительно 98% ПГБ экскретируется c мочой в неизменённом виде, остальное количество составляет его основной метаболит - N-метилПГБ. Период полувыведения составляет примерно 6 часов [24].

Фармакогенетика

Продемонстрирована значимая ассоциацию анальгетического эффекта габапентина и ПГБ с генотипом 11 инбредных линий лабораторной мыши. В каждом случае отмечалась значительная зависимость действия препарата от геноти-

Список литературы

Hamandi K., Sander J.W. Pregabalin: a new antiepileptic drug for refractory epilepsy // Seizure. 2006; 15(2):73-78. doi: 10.1016/j.seizure.2005.11.005

Crofford L.J., Rowbotham M.C., Mease P.J., Russell I.J., Dworkin R.H., Corbin A.E., et al. Pregabalin for the treatment of fibromyalgia syndrome: results of a randomized, double blind, placebo controlled trial // Arthritis & Rheumatism. 2005; 52(4):1264-1273. doi: 10.1002/art.20983

Frampton J.E. Pregabalin: A Review of its Use in Adults with Generalized Anxiety Disorder // CNS Drugs. 2014; 28(9):835–54. doi:10.1007/s40263-014-0192-0

Iftikhar I.H., Alghothani L., Trotti L.M. Gabapentin enacarbil, pregabalin and rotigotine are equally effective in restless legs syndrome: a comparative meta-analysis // European Journal of Neurology. 2017; 24(12):1446–1456. doi:10.1111/ ene.13449

Oulis P., Konstantakopoulos G. Pregabalin in the treatment of alcohol and benzodiazepines dependence // CNS neuroscience & therapeutics. 2010; 16(1):45-50. doi:10.1111/ j.1755-5949.2009.00120.x.

Krupitsky E., Rybakova K., Skurat E., Mikhailov A., Neznanov N. Pregabalin reduces smoking and drinking in alcohol dependent subjects // Eur Neuropsychopharmacol. 2019; 29(1): S176-S177. doi: 10.1016/j.euroneuro.2018.11.300.

Martinotti G., Di Nicola M., Tedeschi D., Mazza M., Janiri L., Bria, P. Efficacy and safety of pregabalin in alcohol dependence // Advances in therapy. 2008; 25(6):608-618. doi:10.1007/s12325-008-0066-2.

Guglielmo R., Martinotti G., Clerici M., Janiri L. Pregabalin for alcohol dependence: a critical review of the literature. Advances in therapy. 2012; 29(11):947-957. doi:10.1007/ s12325-012-0061-5

Martinotti G., Di Nicola M., Tedeschi D., Andreoli S., Reina D., Pomponi M., et al. Pregabalin versus naltrexone in alcohol dependence: a randomised, double-blind, comparison trial // Journal of psychopharmacology. 2010; 24(9):1367-74. doi:10.1177/0269881109102623

Freynhagen R., Backonja M., Schug S., Lyndon G., Parsons B., Watt S., Behar R. Pregabalin for the Treatment of Drug and Alcohol Withdrawal Symptoms: A Comprehensive Review // CNS Drugs. 2016; 30(12):1191–1200. doi:10.1007/ s40263-016-0390-z

Lowe, Derek. “Getting to Lyrica”. In the Pipeline. Science. Retrieved November 21, 2015.

Merrill, Nick (February 25, 2010). “Silverman’s golden drug makes him NU’s golden ticket”. North by Northwestern. Retrieved May 19, 2016.

па исследуемой линии, что указывает на то, что чувствительность к ПГБ детерминирована генетически. Авторы указывают, что их результаты могут свидетельствовать об результативности будущих фармакогенетических исследований ПГБ [28]. В качестве перспективных маркеров эффективности и безопасности терапии ПГБ можно рассматривать полиморфные варианты генов LAT1 транспортера (SLC7A5) rs4240803 [29] и α2δ-cубъединицы потенциал-зависимых кальциевых каналов (CACNA2D2) c.1295delA (p.Asn432fs) [30].

Dworkin R. H., Kirkpatrick P. Pregabalin // Nature Reviews Drug Discovery. 2005; 4(6):455–6. doi:10.1038/nrd1756

Beydoun A., Uthman B.M., Kugler A.R., Greiner M.J., Knapp L.E., et al. Safety and efficacy of two pregabalin regimens for add-on treatment of partial epilepsy // Neurology. 2005; 64(3):475-480. doi:10.1212/01. WNL.0000150932.48688.BE

British National Formulary:BNF 76 (76 ed.) // Pharmaceutical Press. 2018:323. ISBN 9780857113382.

Gahr M., Freudenmann R.W., Hiemke C., Kölle M.A., Schönfeldt-Lecuona C. Pregabalin abuse and dependence in Germany: results from a database query // European journal of clinical pharmacology. 2013; 69(6):1335-1342. doi:10.1007/s00228-012-1464-6

Mutschler J., Grosshans M., Herwig U., Heekeren K., Kawohl W., Brühl A. Pregabalin-induced suicidal ideations // Pharmacopsychiatry. 2011; 44(03):119-119. doi:10.1055/s-0031-1271689

Calandre E.P., Rico-Villademoros F., Slim M. Alpha2delta ligands, gabapentin, pregabalin and mirogabalin: a review of their clinical pharmacology and therapeutic use // Expert Review of Neurotherapeutics. 2016; 16(11):1263–1277. doi:10.1 080/14737175.2016.1202764

Uchitel O.D., Di Guilmi M.N., Urbano F.J., Gonzalez-In- chauspe C. Acute modulation of calcium currents and synaptic transmission by gabapentinoids // Channels (Austin). 2010: 4(6):490–496. doi:10.4161/chan.4.6.12864

Sills G.J. The mechanisms of action of gabapentin and pregabalin // Current Opinion in Pharmacology. 2006: 6(1):108–13. doi:10.1016/j.coph.2005.11.003

Sze P.Y. L-Glutamate decarboxylase // Advances in Experimental Medicine and Biology. 1979; 123:59–78. doi:10.1007/978-1-4899-5199-1_4

Arora M. K., Agarwal A., Baidya D.K., Khanna P. Pregabalin in acute and chronic pain // Journal of Anaesthesiology Clinical Pharmacology. 2011; 27(3):307–14. doi:10.4103/09709185.83672

Bryans J. S., Wustrow D.J. 3-Substituted GABA analogs with central nervous system activity: A review // Medicinal Research Reviews. 1999; 19(2):149–77. doi:10.1002/ (SICI)1098-1128(199903)19:2<149::AID-MED3>3.0.CO;2-B Dickens D., Webb S.D., Antonyuk S., Giannoudis A., Owen A., Rädisch S., et al. Transport of gabapentin by LAT1 (SLC7A5) // Biochemical Pharmacology. 2013; 85(11):1672–

1683. doi:10.1016/j.bcp.2013.03.022

Bockbrader H.N., Wesche D., Miller R., Chapel S., Janiczek N., Burger P. A comparison of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of pregabalin and gabapen-

tin // Clinical Pharmacokinetics. 2010; 49(10):661–669. doi:10.2165/11536200-000000000-00000

Boado R.J., Li J.Y., Nagaya M., Zhang C., Pardridge W.M. Selective expression of the large neutral amino acid transporter at the blood-brain barrier // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 1999; 96(21):12079– 12084. doi:10.1073/pnas.96.21.12079

Müller C.E. Prodrug approaches for enhancing the bioavailability of drugs with low solubility // Chemistry & Biodiversity. 2009; 6(11):2071–2083. doi:10.1002/cbdv.200900114

Chesler E.J., Ritchie J., Kokayeff A., Lariviere W.R., Wilson S.G., Mogil J.S. Genotype-dependence of gabapentin and pregabalin sensitivity: the pharmacogenetic mediation of an-

algesia is specific to the type of pain being inhibited // Pain. 2003; 106(3):325-35. doi:10.1016/s0304-3959(03)00330-0 Giglia J.L., White M.J., Hart A.J., Toro J.J., Freytes C.O., Holt C.C., et al. A single nucleotide polymorphism in SLC7A5 is associated with gastrointestinal toxicity after high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation for multiple myeloma // Biology of Blood and Marrow Transplantation.

2014; 20(7):1014-1020. doi:10.1016/j.bbmt.2014.03.022 Pippucci T., Parmeggiani A., Palombo F., Maresca A., An-

gius A., Crisponi L., et al. A novel null homozygous mutation confirms CACNA2D2 as a gene mutated in epileptic encephalopathy // PLoS One. 2013; 8(12):82154. doi:10.1371/journal.pone.0082154

9.2.12. Фармакогенетика сертралина

Сертралин (СТЛ) – антидепрессант, ЛС из группы производных нафтиламина, селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС). Основная информация, касающаяся свойств препарата и спектра его применения в психиатрии, была приведена в главе 6. Межу тем, в последнюю декаду значительно возросла популярность СТЛ в наркологической практике. Известно, что алкогольная, кокаиновая, метамфетаминовая и опиоидная зависимости часто сопровождаются коморбидными психическими расстройствами [1]. В их патогенез как правило вовлечена система серотонинергической нейротрансмиссии. Исследования, оценивающие эффективность фармакотерапии СТЛ с целью снижения употребления алкоголя или отказа от ПАВ, имеют противоречивые результаты [2]. Как предполагает Kranzler R., это может быть следствием малого внимания к особенностям патогенеза конкретных нозологических единиц среди аддиктивных расстройств.

На данный момент имеются доказательства эффективности СТЛ при алкогольной зависимости с коморбидным психическими расстройствами [3] и без таковых [4]. Эффективность также может быть детерминирована возрастом манифестации зависимости, являясь более благопри-

ятной для ранних форм [5]. Для зависимости от кокаина представлены противоречивые результаты: у пациентов с симптомами депрессии СТЛ продлевал период ремиссии [6], в то же время, в исследовании Teresa M. не обнаружено значимого терапевтического эффекта при лечении СТЛ [7]. Для лиц, употребляющих метамфетамин, эффект терапии оказался противоположным ожидаемому, увеличив по сравнению с плацебо тягу к ПАВ и частоту рецидивов [8]. Было показано, что вероятность воздержания от героина и кокаина была выше у пациентов, принимавших СТЛ. Исход фармакотерапии в этом случае значительно зависит от социальных факторов [9].

Фармакогенетика

Генетические факторы значительно влияют на эффективность терапии СТЛ болезней зависимости. Для СТЛ существует серия фармакогенетических исследований, отдельно посвященных терапии алкоголизма, что в свою очередь подчеркивает актуальность проблемы. Основное внимание уделяется маркерным полиморфным вариантам генов транспортёра серотонина (SLC6A4) и нейтротрофического фактора мозга (BDNF) (табл. 1).\

Ген SLC6A4 Повышение уровня серотонина (5-HT) способно снижать количество употребляемого алкоголя в доклинических моделях [14], применение прямых или непрямых агонистов 5-HT приводит к ограниченным в интерпретации эффектов при употреблении алкоголя у людей [15, 16]. Распределение пациентов, страдающих алкоголизмом по подтипам (А – ранее начало и Б - позднее) способно объяснить несоответствие в терапевтическом ответе на СТЛ [16]. Показано, что вариации в гене SLC6A4, кодирующего переносчик серотонина, могут значительно влиять на терапевтический ответ СТЛ при депрессивных расстройствах. Установлено, что у зависимых от алкоголя с коморбидной депрессией, гомозиготных по L-аллели, при быстром истощении триптофана регистрировались более выраженные депрессивная реакция, чем у носителей аллели S [17]. Имеются убедительные доказательства того, что возраст начала расстройства у пациентов, значительно влияет на эффективность фармакотерапии алкоголизма препаратами группы СИОЗС [18]. Выявлено, что это обусловлено в том числе и генетическими факторами. У гомозиготных пациентов по аллели L SLC6A4 эффективность терапии варьировала в зависимости от возраста. В конце курса лечения СТЛ у лиц, страдающих алкоголизмом с поздним началом или, низкой уязвимостью, было выявлено уменьшение показателей количества дней тяжелого пьянства и количества выпитого алкоголя в день, в то

время как у лиц с ранним началом, наоборот, эффективность терапии была выше при прие-

ме плацебо [10].

Еще одним фактором, влиявшим на эффективность терапии СТЛ у L-гомозигот, как сообщает Henry R. Kranzler, являлась тревога. При наличии тревоги L-гомозиготы с ранним началом, получавшие плацебо, значительно снижали интенсивность употребления алкоголя. L-го- мозиготы с ранним началом, получавшие СТЛ, незначительно увеличивали интенсивность употребления алкоголя. Эти данные, по мнению автора, указывают на то, что тревога оказывает ключевое влияние на регистрируемые фармакогенетические эффекты [19]. Показано, что при алкогольной зависимости фармакогенетическое взаимодействие может быть специфичным для определенного пола. Полученные результаты ассоциативного исследования для мужчин были незначительными. Женщины же с генотипами S/S и S/L, получавшие СТЛ, значительно снижали потребление алкоголя [12]. Предварительные данные выступают в поддержку гипотезы о гендерных и генетических различиях у пациентов с алкогольной зависимостью, оказывающих принципиальное влияние на характер и выраженность терапевтического ответа на СИОЗС и СТЛ, в частности.

Ген BDNF Нейротрофический фактор мозга играет важную роль в патогенезе нейродегенеративных патологий и психических расстройств, включая депрессию, ассоциированную с алкоголизмом. Установлено, что носителей аллели A (rs6265, Val66Met) было больше среди пациентов с депрессией, ассоциированной с алкоголизмом, чем у здоровых волонтеров, а её носители лучше реагировали на терапию СТЛ [13].

Список литературы

Brady, K. T., Verduin, M. L., Tolliver, B. K. (2007). Treatment of patients comorbid for addiction and other psychiatric disorders. Current psychiatry reports, 9(5), 374-380. DOI doi:10.1007/s11920-007-0048-0

Pettinati, H. M., Volpicelli, J. R., Kranzler, H. R., Luck, G., Rukstalis, M. R., & Cnaan, A. (2000). Sertraline treatment for alcohol dependence: interactive effects of medication and alcoholic subtype. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 24(7), 1041-1049. doi:10.1097/00000374- 200007000-00015

Hien, D. A., Levin, F. R., Ruglass, L. M., López-Castro, T., Papini, S., Hu, M. C., ... & Herron, A. (2015). Combining seeking safety with sertraline for PTSD and alcohol use disorders: A randomized controlled trial. Journal of consulting and clinical psychology, 83(2), 359. doi:10.1111/j.1530-0277.2000. tb04648.x

Pettinati, H. M., Volpicelli, J. R., Luck, G., Kranzler, H. R., Rukstalis, M. R., & Cnaan, A. (2001). Double-blind clinical trial of sertraline treatment for alcohol dependence. Journal of Clinical Psychopharmacology, 21(2), 143-153. doi:10.1097/00004714-200104000-00005

Kranzler, H. R., Armeli, S., & Tennen, H. (2012). Post treatment outcomes in a double blind, randomized trial of sertraline for alcohol dependence. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 36(4), 739-744. doi:10.1111/j.15300277.2011.01659.x

Oliveto, A., Poling, J., Mancino, M. J., Williams, D. K., Thostenson, J., Pruzinsky, R., ... & Kosten, T. R. (2012). Sertraline delays relapse in recently abstinent cocaine dependent patients with depressive symptoms. Addiction, 107(1), 131-141. doi:10.1111/j.1360-0443.2011.03552.x

Winhusen, T. M., Somoza, E. C., Harrer, J. M., Mezinskis, J. P., Montgomery, M. A., Goldsmith, R. J., ... & Berger, P. (2005). A placebo controlled screening trial of tiagabine, sertraline and donepezil as cocaine dependence treatments. Addiction, 100, 68-77. doi:10.1111/j.13600443.2005.00992.x

Zorick, T., Sugar, C. A., Hellemann, G., Shoptaw, S., & London, E. D. (2011). Poor response to sertraline in methamphetamine dependence is associated with sustained craving for methamphetamine. Drug and alcohol dependence, 118(2-3), 500-503. doi:10.1016/j.drugalcdep.2011.04.015

Carpenter, K. M., Brooks, A. C., Vosburg, S. K., & Nunes, E. V. (2004). The effect of sertraline and environmental context on treating depression and illicit substance use among methadone maintained opiate dependent patients: a controlled clinical trial. Drug and Alcohol Dependence, 74(2), 123-134. doi:10.1016/j.drugalcdep.2003.11.015

Kranzler, H. R., Armeli, S., Tennen, H., Covault, J., Feinn, R., Arias, A. J., ... & Oncken, C. (2011). A double-blind, randomized trial of sertraline for alcohol dependence: moderation by age of onset and 5-HTTLPR genotype. Journal of clinical psychopharmacology, 31(1), 22. doi:10.1097/ jcp.0b013e31820465fa

Kenna, G. A., Zywiak, W. H., McGeary, J. E., Leggio, L., McGeary, C., Wang, S., ... & Swift, R. M. (2009). A within group design of nontreatment seeking 5 HTTLPR genotyped alcohol dependent subjects receiving ondansetron and sertraline. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 33(2), 315-323. doi:10.1111/j.1530-0277.2008.00835.x

Kenna, G. A., Zywiak, W. H., Swift, R. M., McGeary, J. E., Clifford, J. S., Shoaff, J. R., ... & Leggio, L. (2014). Ondansetron and sertraline may interact with 5-HTTLPR and DRD4 polymorphisms to reduce drinking in non-treatment seeking alcohol-dependent women: exploratory findings. Alcohol, 48(6), 515-522. doi:10.1016/j.alcohol.2014.04.005

Su, N., Zhang, L., Fei, F., Hu, H., Wang, K., Hui, H., ... & Cao, B. P. (2011). The brain-derived neurotrophic factor is associated with alcohol dependence-related depression and antidepressant response. Brain research, 1415, 119-126. doi:10.1016/j.brainres.2011.08.005

LeMarquand D, Pihl RO, Benkelfat C. Serotonin and alcohol intake, abuse, and dependence: findings of animal studies. Biol Psychiatry. 1994;36(6):395–421. doi:10.1016/0006- 3223(94)91215-7

Naranjo CA, Kadlec KE, Sanhueza P, et al. Fluoxetine differentially alters alcohol intake and other consummatory behaviors in problem drinkers. Clin Pharmacol Ther. 1990;47(4):490–498. doi:10.1038/clpt.1990.62

Kranzler HR, Burleson JA, Korner P, et al. Placebo-con- trolled trial of fluoxetine as an adjunct to relapse prevention in alcoholics. Am J Psychiatry. 1995;152(3):391–397. doi:10.1176/ajp.152.3.391

Pierucci-Lagha A, Feinn R, Modesto-Lowe V, et al. Effects of rapid tryptophan depletion on mood and urge to drink in patients with co-morbid major depression and alcohol dependence. Psychopharmacology (Berl) 2004;171(3):340– 348 doi:10.1007/s00213-003-1588-6

Roache JD, Wang Y, Ait-Daoud N, et al. Prediction of serotonergic treatment efficacy using age of onset and Type A/B typologies of alcoholism. Alcohol Clin Exp Res. 2008;32(8):1502–1512. doi:10.1111/j.15300277.2008.00717.x

Kranzler, H. R., Armeli, S., Tennen, H., & Covault, J. (2013). 5 HTTLPR genotype and daily negative mood moderate the effects of sertraline on drinking intensity. Addiction biology, 18(6), 1024-1031. doi:10.1111/adb.12007.

Топирамат (ТПР) – производное фруктозы, антиконвульсант второго поколения. Основная информация, касающаяся свойств препарата и спектра его применения в неврологии, приведена в главе 8. В наркологии основным показанием к применению ТПР является алкоголизм [1]. В руководстве VA/DoD (The Department of Defense (DoD) and Department of Veterans Affairs (VA)) 2015 ТПР также был рекомендован для

терапии расстройств, связанным с употреблением алкоголя [2]. Среди его терапевтических эффектов сообщают о снижении количества потребляемого алкоголя, дней тяжелого пьянства и повышении удержания в ремиссии. Препарат применяется в терапии зависимости от кокаина как самостоятельно [3], так и в комбинации с когнитивно-поведенческой психотерапией [4]. Обладает способностью продлевать продолжи-

373

тельность ремиссии, снижать тягу к ПАВ и увеличивать приверженность к терапии. Некоторые исследователи сообщают о недостаточной эффективности препарата у лиц с зависимостью от кокаина [5]. ТПР может быть эффективен при аддиктивных расстройствах коморбидного характера [6]. ТПР не способствует воздержанию от метамфетамина, но может уменьшить количество потребляемого ПАВ и снизить частоту рецидивов [7]. Имеются данные о возможном снижении числа выкуриваемых сигарет

Таблица 1

в день при терапии ТПР у лиц, находящихся в алкогольной абстиненции [8].

Фармакогенетика

Фармакогенетика ТПР в наркологии изучена мало, имеются единичные исследования, внимание которых сосредоточено на полиморфном варианте rs2832407 гена, кодирующего ионотропный рецептор глутамата (GRIK1). Дальнейшие исследования являются необходимой составляющей персонализированного лечения болезней зависимости.

Список литературы

Johnson B.A., Ait-Daoud N. Topiramate in the new generation of drugs: efficacy in the treatment of alcoholic patients

//Current Pharmaceutical Design. 2010; 16 (19): 2103–12. doi:10.2174/138161210791516404.

Management of Substance Use Disorder (SUD) (2015) - VA/DoD Clinical Practice Guidelines. Healthquality.va.gov. https://www.healthquality.va.gov/guidelines/MH/sud/. Published 2019. Accessed September 26, 2019.

Johnson B.A., Ait-Daoud N., Wang X.Q., Penberthy J.K., Javors M A., Seneviratne C., Liu L. Topiramate for the treatment of cocaine addiction: a randomized clinical trial // JAMA psychiatry. 2013; 70(12): 1338-1346. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.2295.

Kampman K.M., Pettinati H., Lynch K.G., Dackis C., Sparkman T., Weigley C., O’Brien C.P. A pilot trial of topiramate for the treatment of cocaine dependence // Drug and alcohol dependence. 2004; 75(3): 233-240. doi:10.1016/j. drugalcdep.2004.03.008.

Nuijten M., Blanken P., van den Brink W., Hendriks V. Treatment of crack-cocaine dependence with topiramate: a randomized controlled feasibility trial in The Netherlands

//Drug and alcohol dependence. 2014; 138: 177-184. doi:10.1016/j.drugalcdep.2014.02.024.

Rass O., Umbricht A., Bigelow G.E., Strain E.C., Johnson M.W., Mintzer M.Z. Topiramate impairs cognitive function in methadone-maintained individuals with concurrent cocaine

dependence // Psychology of Addictive Behaviors. 2015; 29(1): 237. doi:10.1016/j.drugalcdep.2013.05.026.

Elkashef A., Kahn R., Yu E., Iturriaga E., Li S. H., Anderson A. et al. Topiramate for the treatment of methamphetamine addiction: a multi center placebo controlled trial // Addiction. 2012; 107(7): 1297-1306. doi:10.1111/j.13600443.2011.03771.x.

Baltieri D.A., Daró F.R., Ribeiro P.L., de Andrade A.G. Effects of topiramate or naltrexone on tobacco use among male alcohol-dependent outpatients // Drug and alcohol dependence. 2009; 105(1-2): 33-41. doi:10.1016/j.drugalcdep.2009.05.025.

Kranzler H.R., Covault J., Feinn R., Armeli S., Tennen H., Arias A. J. et al. Topiramate treatment for heavy drinkers: moderation by a GRIK1 polymorphism // American Journal of Psychiatry, 171(4), 445-452. doi:10.1176/appi. ajp.2013.13081014.

Ray L.A., Miranda R., MacKillop J., McGeary J., Tidey J.W., Rohsenow D.J. et al. A preliminary pharmacogenetic investigation of adverse events from topiramate in heavy drinkers // Exp Clin Psychopharmacol. 2009; 17: 122–129. doi:10.1037/a0015700.

Kranzler H.R., Gelernter J., Anton R.F., Arias A.J., Herman A., Zhao H. et al. Association of markers in the 3′ region of the GluR5 kainate receptor subunit gene to alcohol dependence // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 2009; 33(5): 925-930. doi:10.1111/j.1530-0277.2009.00913.x.

375

В настоящее время перед здравоохранением поставлена задача создания эффективной системы, способной обеспечить население доступной и качественной медицинской помощью с использованием современных достижений медицинской науки [1]. Решение этой задачи тесно связано с реализацией утвержденной в 2018 году в Российской Федерации Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины и внедрением принципов “4П”: персонализации (индивидуальный подход к каждому пациенту), предиктивности (создание вероятностного прогноза здоровья), превентивности (предотвращение появления заболеваний), партисипативности (мотивированного участия пациента). Важной для клинической практики технологией персонализации лечения является фармакогенетика, направленная на выявление связи между индивидуальными генетическими особенностями и вариабельностью эффектов ЛС. Реализация фармакогенетических подходов позволяет позволит существенно снизить вероятность проявления НР применения ЛС, повысить эффективность их применения за счет персонализации назначения ЛС [2].

Проведение ФГТ в настоящее время вышло за рамки научных исследований. Ряд клинических руководств и рекомендаций уже включают ФГТ в качестве метода персонализации фармакотерапии, что основано на накопленной доказательной базе эффективности подобного рода подходов. Так, Международный консорциум по внедрению фармакогенетики в клиническую практику (CPIC) разработал ряд клинических рекомендаций, которые уже сегодня позволяют на основе ФГТ корректировать терапию пациента, избегать осложнений и увеличивать эффективность лечения [3]. Производители лекарственных препаратов, при наличии информации, включают раздел «фармакогенетика» в инструкции по применению [4, 5].

Фармакогенетические исследования проводятся не только в отношении новых, инновационных препаратов, но, что часто ценнее, и в отношении «старых», давно проверенных в рандомизированных клинических исследованиях и фигурирующих в клинических рекомендациях и руководствах ЛС, что открывает новые возможности повышения эффективности их применения [6].

Однако внедрение подобных технологий в клиническую практику невозможно без формирования соответствующей компетенции у врачей [7]. Необходимо повышать информированность и квалификацию медицинских работников в области фармакогенетики, обучать интерпретации результатов. К сожалению, при проведении оценки информированности о фармакогенетике и ФГТ было установлено, что 31,6% врачей и 54,8% студентов г. Москвы не знают о наличии ФГТ, что ведёт к ограничению применения персонализированного подхода к лечению [8]. При этом большинство врачей ожидает ФГТ в будущем как общепризнанный стандарт в лечении пациентов [9].

Пациенты с психическими расстройствами особенно нуждаются в проведении ФГТ, поскольку многие используемые в клинической практике психотропные препараты вызывают различные уровни лекарственного ответа и широкий спектр побочных эффектов. Использование ФГТ может способствовать определению стратегии психотропной терапии и определению персонализированного лекарственного дозирования с наибольшей вероятностью успеха [10].

Условия для применения ФГТ

в клинической практике

Основное преимущество фармакогенетических исследований – это возможность предсказания эффективности, неэффективности, риска развития неблагоприятных побочных реакций до применения ЛС. Поэтому ФГТ показано как пациентам с высоким риском развития НР или пациентам с наследственным анамнезом по НР, так и в случае планирования длительного/пожизненного применения ЛС или назначения ЛС, эффективного у ограниченного числа пациентов, что особенно актуально в части дорогостоящих ЛС [11, 12].

В психиатрии такой подход является безусловно оправданным. Например, проведение ФГТ больных,страдающихшизофренией,необходимо проводить на старте антипсихотической терапии, поскольку первичная клиническая оценка эффекта осуществляется в течение трёх месяцев лечения, во время которых может проявиться низкая эффективность и плохая переносимость терапии с повторными длительными госпитализациями и развитием НР, а также со снижением качества жизни пациентов [13].

Для внедрения ФГТ в широкую клиническую практику необходимо проведение целой серии клинических исследований, а именно [14]:

1.подтверждение наличия выраженной ассоциации между выявляемой аллелью того или иного гена и неблагоприятным фармакологическим ответом (развитие НР или недостаточная эффективность);

2.выявляемые полиморфизмы генов должны часто встречаться в популяции;

3.должен быть хорошо разработан алгоритм применения ЛС в зависимости от результатов ФГТ: выбор ЛС, его режима дозирования, «агрессивная» тактика ведения пациента и т.д.;

4.должны быть доказаны преимущества применения ЛС с использованием результатов ФГТ по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасности фармакотерапии, а также экономическая рентабельность (фармакоэкономические анализы);

ФГТ должно быть регламентировано в стандартах (включая медико-экономические стандарты), руководствах и т.д.

В настоящее время не все ФГТ удовлетворяют этим требованиям, но количество исследований увеличивается с каждым днем. За последние 25 лет количество ЛС, для которых имеется ФГ-ин- формация, выросло с 5 до 50%, уже доступны для тестирования более 200 генов, которые участвуют

вфармакодинамике и фармакокинетике ЛС [15]. Доказательная база некоторых ФГТ, в том числе и в виде метаанализов и систематических обзоров (ФГТ для прогнозирования эффективности клопидогрела, эффективности и безопасности некоторых противоопухолевых препаратов, безопасности абакавира и т.д.), позволяет им появляться в клинических руководствах на уровнях IIb [14]. Появляются и фармакоэкономические анализы, для ФГТ в различных областях.

Еще одна положительная сторона фармакогенетических исследований – это возможность прогнозирования межлекарственных взаимодействий на этапе биотрансформации в печени.

Значительное количество ЛС метаболизируется в печени с участием изоферментов цитохрома Р450. Для многих изоферментов цитохрома P450 характерен полиморфизм генов, что может обусловливать межиндивидуальные различия в скорости биотрансформации ЛС и некоторые межлекарственные взаимодействия [16]. Наличие ОНВ (SNP) в гене, кодирующем определённый изофермент, может приводить к синтезу ферментов с изменённой активностью, что вызовет изменение фармакокинетики метаболизируемых данных изоферментом ЛС. При этом большинство ферментов, участвующих в метаболизме ЛС, имеют низкую субстратную специфичность (т.е.

способны трансформировать несколько типов субстрата) [17]. Активность ферментов метаболизма может быть не только генетически детерминирована, но и изменена под действием ЛС. В зависимости от способности ЛС влиять на активность ферментов метаболизма, их разделяют на вещества-ингибиторы и вещества-индукторы метаболизма.

При планировании комбинированной терапии (комбинации не только основных ЛС, например АП, но и любых других ЛС, принимаемых одновременно) необходимо изучить пути метаболизма каждого из них. Если ЛС, назначаемые совместно, являются субстратами, ингибиторами или индукторами одного и того же изофермента цитохрома Р450, то оптимальный путь снижения риска неблагоприятных результатов взаимодействия ЛС заключается в пересмотре тактики ведения больного и замены всех или части ЛС на другие ЛС с аналогичным фармакологическим эффектом, но метаболизирующиеся другим путем. Также такому пациенту показано проведение терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) ЛС, метаболизм которого осуществляется со скоростью, отличающейся от среднепопуляционной.

Например, пациенту, получающему амитриптилин, врач-терапевт для лечения гастрита назначил антисекреторный препарат ранитидин. Известно, что ранитидин является ингибитором CYP2D6, поэтому в случае его одновременного назначения с амитриптилином возрастает риск развития токсичных концентраций в крови пациента, так как амитриптилин метаболизируется в печени с участием CYP2D6. Если в результате ФГТ по CYP2D6 будет обнаружено, что пациент является ММ по CYP2D6, то вероятность развития серьезных НР (вплоть до развития летального исхода) существенно увеличивается. Оптимальным выходом из этой ситуации является отмена ранитидина и назначение другого антисекреторного ЛС, например омепразола, метаболизм которого происходит в печени с участием другого изофермента – CYP2С19.

Уверенной и комфортной работе с ФГТ могут помочь так называемые ИППР с фармакогенетическим модулем. В широком понимании ИППР представляют собой компьютерные системы, которые путём сбора и анализа информации делают заключение по введенным данным, что может сказываться на процессе принятия решения в той или иной сфере деятельности [18]. Принцип работы всех ИППР схож, однако эти системы различаются количеством анализируемых генов и дизайном. В результате анализа введенных данных могут быть получены рекомендации по величине стартовой дозы ЛС или указаны

377

перечни ЛС, требующих коррекции доз и/или исключения назначения в связи с критическим изменением метаболизма. Примером первого варианта ИППР является интернет-калькулятор по выбору дозы варфарина Warfarindosing (рис.1)

[19]. Примером второго варианта ИППР является Medication Safety Code system (MSCsystem), введенная в практическое использование в 2014 году [20]. В результате работы с MSCsystem врач получает простую и удобную в использовании карманную карту (рис. 2).

Этические аспекты фармакогенетического

тестирования

При наличии у пациента показаний для проведения ФГТ лечащий врач должен получить у него (или его законного представителя) информированное согласие на его проведение. Информированное согласие на проведение ФГТ может быть подписано пациентом в виде специально разработанной формы или в виде общего плана обследования и лечения, в который включено ФГТ. При этом врач должен разъяснить пациенту следующие моменты относительно ФГТ [23]:

1.Цели ФГТ.

2.Точность ФГТ для выбора оптимальной схемы фармакотерапии.

3.Информация, которую дает ФГТ.

4.Альтернативные схемы фармакотерапии при отказе от ФГТ.

5.Потенциальная польза и риски проведения ФГТ.

6.Сроки хранения генетического материала.

7.Гарантия сохранения конфиденциальности результатов ФГТ.

Конфиденциальность результатов ФГТ обеспечивается за счет положений законодательства об охране здоровья [24].

В случаях, если возникает необходимость использования результатов ФГТ или генетического материала в научных целях, необходимо получить дополнительное информированное согласие пациента.

Правила сбора биологического материала

для фармакогенетического тестирования

Фармакогенетические исследования могут быть проведены при исследовании крови, слюны или соскоба буккального эпителия.

Кровь 2000 мкл венозной крови собирается в одноразовую пластиковую пробирку с 200 мкл раствора антикоагулянта (0,05М раствор ЭДТА или 4% раствор цитрата натрия. Гепарин не использовать!) и тщательно перемешивается (10 переворотов пробирки). При использовании для забора крови вакуумных пробирок с ЭДТА или с цитратом натрия дополнительное внесение антикоагулянта не требуется, при этом объем крови, необходимый для исследования, заранее маркируется на пробирке в соответствии с количеством антикоагулянта, помещенного в пробирку. На пробирку наклеивается этикетка, на которой указывается фамилия и инициалы пациента, дата взятия образца. Пробирка с кровью доставляется в лабораторию или хранится при +4°С до момента передачи в лабораторию. Максимальный срок хранения – две недели. Не замораживать! Транспортировка пробирки с кровью не требует каких-либо охлаждающих средств.

Буккальный эпителий Сполоснуть рот кипячёной водой. Для взятия соскоба можно использовать ватную палочку из новой неповрежденной упаковки. Аккуратно вскрыть упаковку, палочку держать за один конец, а другим концом круговыми движениями протереть внутреннюю поверхность щеки в течение 30 секунд с небольшим нажимом, при этом одновременно прокручивая, чтобы собрать как можно больше эпителиальных клеток. Палочку поместить в новый неиспользованный бумажный конверт и отрезать таким образом, чтобы конец с биологическим материалом остался в конверте. Конверт закрыть и подписать. Хранение и транспортировку осуществлять при комнатной температуре. Не нагревать!

Слюна Чтобы избежать наличия примесей, образец слюны необходимо брать не ранее, чем через 1-2 часа после еды. Отобрать 1,0-0,5 мл слюны в сухую стерильную пробирку типа Эппендорф вместимостью 1,5 мл. Хранить и транспортировать при +4°С. Не замораживать! Использовать для выделения ДНК не позднее, чем через 24 часа.

Требования к разработке бланков направления

и заключения

Биологический материал для проведения ФГТ должен поступать в лабораторию вместе с блан- ком-направлением, в котором лечащий врач указывает следующую информацию о пациенте [23]:

Паспортная часть: фамилия, имя, отчество, пол, возраст, номер истории болезни/амбулаторной карты, направившее отделение, фамилия направившего врача, тип биологического материала, дата взятия биологического материала.

Данные о пациенте, необходимые для клинической интерпретации (рекомендации по выбору ЛС и их режимов дозирования) результатов ФГТ. Характер этих данных зависит от ФГТ.

Подпись врача, направившего биологический материал для выполнения ФГТ.

Бланки направлений хранятся в лаборатории и используются врачом (например, врачом-кли- ническим фармакологом или медицинским генетиком) для клинической интерпретации результатов ФГТ, которая оформляется в виде заключения.

Заключение по результатам ФГТ должно содержать следующие разделы:

Паспортная часть: фамилия, имя, отчество, пол, возраст, номер истории болезни/амбулаторной карты, направившее отделение, фамилия направившего врача, тип биологического материала, дата взятия биологического материала и дата дачи заключения.

Определяемые в ходе ФГТ аллельные варианты (полиморфные маркеры), выявленный генотип пациента.

379