5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / КЛИНИЧЕСКАЯ_ПСИХОФАРМАКОГЕНЕТИКА

Mouly S., Bloch V., Peoc’h K., Houze P., Labat L., Ksouda K. et al. Methadone dose in heroin-dependent patients: role of clinical factors, comedications, genetic polymorphisms and enzyme activity // British Journal of Clinical Pharmacology. 2015; 79(6), 967–977. doi:10.1111/bcp.12576

Ahmad T., Sabet S., Primerano D.A., Richards-Waugh L.L., Rankin G.O. Tell-Tale SNPs: The Role of CYP2B6 in Methadone Fatalities // Journal of Analytical Toxicology. 2017; 41(4), 325–333. doi:10.1093/jat/bkw135.

Bart G., Lenz S., Straka R.J., Brundage R.C. Ethnic and genetic factors in methadone pharmacokinetics: A population pharmacokinetic study // Drug and Alcohol Dependence. 2014; 145: 185–193. doi:10.1016/j.drugalcdep.2014.10.014.

Relevance of CYP2B6 and CYP2D6 genotypes to methadone pharmacokinetics and response in the OPAL study // British journal of clinical pharmacology. 2019; 85(7):15381543. DOI: 10.1111/bcp.13936.

Levran O., Peles E., Randesi M., Shu X., Ott J., Shen P.-H. et al. Association of genetic variation in pharmacodynamic factors with methadone dose required for effective treatment of opioid addiction // Pharmacogenomics. 2013; 14(7): 755– 768. doi:10.2217/pgs.13.58.

Crettol S., Deglon J., Besson J., Croquettekrokar M., Hammig R., Gothuey I. et al. ABCB1 and cytochrome P450 genotypes and phenotypes: Influence on methadone plasma levels and response to treatment // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2006; 80(6): 668–681. doi:10.1016/j. clpt.2006.09.012.

Csajka C., Crettol S., Guidi M., Eap C.B. Population Ge- netic-Based Pharmacokinetic Modeling of Methadone and its Relationship with the QTc Interval in Opioid-Dependent Patients // Clinical Pharmacokinetics. 2016; 55(12): 1521– 1533. doi:10.1007/s40262-016-0415-2.

Zahari Z., Lee C.S., Ibrahim M.A., Musa N., Yasin M.A., Lee Y.Y. et al. The AC/AG Diplotype for the 118A>G and IVS2 + 691G>C Polymorphisms of OPRM1 Gene is Associated with Sleep Quality Among Opioid-Dependent Patients on Methadone Maintenance Therapy // Pain and Therapy. 2016; 5(1): 43–54. doi:10.1007/s40122-016-0044-3.

Fazio S.D., Gallelli L., Siena A.D., Sarro G.D., Scordo M.G. Role of CYP3A5 in Abnormal Clearance of Methadone // Annals of Pharmacotherapy. 2008; 42(6), 893–897. doi:10.1345/aph.1k539.

Gerber J.G., Rhodes R.J., Gal J. Stereoselective metabolism of methadone N-demethylation by cytochrome P4502B6 and 2C19 // Chirality. 2004; 16(1): 36–44. doi:10.1002/chir.10303.

Kharasch E., Hoffer C., Whittington D., Sheffels P. Role of hepatic and intestinal cytochrome P450 3A and 2B6 in the metabolism, disposition, and miotic effects of methadone //

Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2004; 76(3): 250– 269. doi:10.1016/j.clpt.2004.05.003.

Peng S., Jiang H., Du J., Lin S., Pan S., Yu S., Zhao M. Methadone Dosage and Plasma Levels, SNPs of OPRM1 Gene and Age of First Drug Use Were Associated With Outcomes of Methadone Maintenance Treatment // Frontiers in Genetics. 2018; 9. doi:10.3389/fgene.2018.00450.

Crist R.C., Doyle G.A., Nelson E.C., Degenhardt L., Martin N.G., Montgomery G.W. et al. A polymorphism in the OPRM1 3′-untranslated region is associated with methadone efficacy in treating opioid dependence // The Pharmacogenomics Journal. 2016; 18(1), 173–179. doi:10.1038/tpj.2016.89.

Crist R.C., Clarke T.-K., Ang A., Ambrose-Lanci L.M., Lohoff F.W., Saxon A.J. et al. An Intronic Variant in OPRD1 Predicts Treatment Outcome for Opioid Dependence in Afri- can-Americans // Neuropsychopharmacology. 2013; 38(10): 2003–2010. doi:10.1038/npp.2013.99.

Kuo H.-W., Shih C.-L., Tsung J.-H., Liu S.-W., Chu S.-K., Yang H.-C. et al. Pharmacogenomics study on cadherin 2 network with regard to HIV infection and methadone treatment outcome // PLOS ONE. 2017; 12(3): e0174647. doi:10.1371/ journal.pone.0174647.

Fonseca F., Gratacòs M., Escaramís G., Cid D.R., Martín-Santos R., Farré M. et al. ALDH5A1 variability in opioid dependent patients could influence response to methadone treatment // European Neuropsychopharmacology. 2014; 24(3), 420–424. doi:10.1016/j.euroneuro.2013.10.003.

Lawford B.R., Young R.M., Noble E.P., Sargent J., Rowell J., Shadforth, S. et al. The D2 dopamine receptor A1 allele and opioid dependence: Association with heroin use and response to methadone treatment // American Journal of Medical Genetics. 2000; 96(5): 592–598. doi:10.1002/1096- 8628(20001009)96:5<592::aid-ajmg3>3.0.co;2-y.

Russo S.J., Mazei-Robison M.S., Ables J.L., Nestler E.J. Neurotrophic factors and structural plasticity in addiction // Neuropharmacology. 2009; 56: 73–82. doi:10.1016/j. neuropharm.2008.06.059.

Gratacòs M., González J.R., Mercader J.M., de Cid R., Urretavizcaya M., Estivill X. Brain-derived neurotrophic factor Val66Met and psychiatric disorders: meta-analysis of case-control studies confirm association to substance-re- lated disorders, eating disorders, and schizophrenia // Biological Psychiatry. 2007; 61(7): 911–922. doi:10.1016/j.biopsych.2006.08.025.

Chen S.L., Lee S.Y., Chang Y.H., Wang T.Y., Chen S.H., Chu C.H. et al. The BDNF Val66Met polymorphism and plasma brain-derived neurotrophic factor levels in Han Chinese heroin-dependent patients // Progress in Neuro-Psy- chopharmacology and Biological Psychiatry. 2014; 51, 99– 104. doi:10.1016/j.pnpbp.2014.01.012.

Налмефен (НЛМ) — антагонист μ- и δ-опи- оидных рецепторов (MOR и DOR), частичный агонист κ-опиоидных рецепторов (KOR). НЛМ имеет сходную химическую структуру с налтрексоном, однако отличается от него рядом преимуществ [1], включая более эффективное воздействия на опиоидные рецепторы в ЦНС [2], большую биодоступность [3] и отсутствие дозозависимой гепатотоксичности [1].

В1995 году НЛМ был одобрен FDA под торговым названием «Revex» в качестве ЛС, при-

меняемого при передозировке наркотическими анальгетиками [4]. НЛМ в настоящее время является единственным фармакологическим препаратом, одобренным для снижения количества потребляемого алкоголя (но не воздержания) у пациентов с алкогольной зависимостью в Европейском союзе и других странах (Швейцария, Австралия, Турция, Россия, Израиль и Гонконг [5, 6]). Для достижения лучшего результата терапии рекомендуется использовать НЛМ вместе с психотерапией [7]. НЛМ, в сочетании с пси-

хосоциальной терапией, уменьшал количество употребляемого алкоголя [8, 9]. Препарат также можно принимать однократно для купирования остро возникшей тяги к алкоголю. Показано, что внутривенные дозы НЛМ эффективно противодействуют угнетению дыхательного центра, вызванного передозировкой опиоидов [10]. Наиболее распространенными НР при приеме НЛМ являются тошнота, головокружение, бессонница и головная боль. Большая часть этих реакций имеет легкую и среднюю степень тяжести и отмечается лишь в начале лечения [5].

Лекарственные формы

НЛМ доступен для перорального приема в таблетированной форме (по 18 мг), а также в виде инъекций с содержанием 100 мкг/мл и 1мг/мл действующего вещества. При лечении алкогольной зависимости НЛМ принимается внутрь в дозе 18 мг/сут. Представлен под торговым названием «Селинкро». НЛМ принимают по необходимости: в дни, когда существует риск употребления алкоголя пациент принимает внутрь одну таблетку утром, либо за 1-2 часа до приема алкоголя. Ежедневные прием препарата представляется наиболее рациональным в течение первых месяцев терапии, особенно у пациентов с частыми алкогольными эксцессами. Прием НЛМ рекомендуется лишь в случае отсутствия физических признаков острого синдрома отмены алкоголя. Препарат рекомендуется принимать в сочетании

спродолжительной психосоциальной терапией [11]. При приеме НЛМ для купирования послеоперационной опиоидной депрессии рекомендуемая доза препарата составляет 0,25 мкг/кг с последующими добавочными дозами 0,25 мкг/кг

синтервалом 2-5 минут, которые прекращаются при достижении желаемого терапевтического эффекта [12].

Механизм действия

Исследования in vitro показали, что НЛМ является лигандом опиоидных рецепторов, проявляя свойства антагониста в отношении μ- и δ- рецепторов и частичного агониста в отношении κ- рецепторов. [13, 14]. Доклинические данные указывают - антагонизм κ-опиоидных рецепторов снижает вызванное зависимостью повторное употребление этанола [15]. Показано, что у зависимых от алкоголя или находящихся в состоянии абстинентнции животных повышена экспрессия динорфина-A (DYN), эндогенного лиганда KOR [16]. Активация сигналинга KOR вносит вклад в негативные психологические эффекты, усугубляя дисфорические состояния, которые могут стимулировать чрезмерное потребление алкоголя и способствовать рецидиву во время

воздержания [17, 18]. В условиях хронического употребления алкоголя передача сигналов MOR ослабляется, а активность системы DYN / KOR усиливается [18]. НЛМ значительно эффективнее в снижении влечения к алкоголю, чем налтрексон (показано на модели на животных). Установлено, что селективный антагонист KOR уменьшал избыточную тягу к алкоголю во время абстиненции [15].

Фармакокинетика

После однократного приема внутрь НЛМ быстро всасывается, при этом максимальная концентрация в ПК (Cmax), достигаемая в течение 1,5 ч составляет 16,5 нг/мл. НЛМ имеет абсолютную биодоступность равную 41%. Препарат связан с белками ПК приблизительно на 30%. НЛМ имеет пероральный клиренс 169 л/ч и конечный период полувыведения (T1/2) примерно 12,5 ч. На основании исследований in vitro не ожидается клинически значимых взаимодействий с алкоголем или ЛС, метаболизируемыми наиболее распространенными ферментами CYP450 и UGT [19]. Позитронно-эмиссионный анализ показал для НЛМ высокую степень насыщаемости рецепторов на µ-опиоидных рецепторах (87–100%) через 3 часа после введения, которая сохранялась до 26 часов после введения (83–100%) [20]. Поскольку НЛМ является антагонистом µ-опи- оидных рецепторов, он блокирует действие опиоидных анальгетиков и может спровоцировать синдром отмены у пациентов, хронически употребляющих опиоиды [21].

НЛМ интенсивно и быстро метаболизируется главным образом уридиндифосфат-глюкуро- нозилтрансферазой UGT2B7 с незначительным вкладом UGT1A3 и UGT1A8 в основной метаболит 3-O-глюкуронидНЛМ [22]. Небольшая часть исходного препарата превращается в НЛМ-3-O- сульфат в результате сульфатации, образование норНЛМ катализируется ферментами цитохрома P450 (CYP3A4 / 5). Метаболит 3-О-сульфата НЛМ, обладающий сходной активностью с НЛМ, является единственным метаболитом, обладающим потенциальной фармакологической активностью в отношении опиоидных рецепторов у людей. НЛМ и его метаболиты в основном экскретируются почками, причем НЛМ-3-О-глю- куронид составляет 54% от общего количества, а исходный препарат и его другие метаболиты - по 3% [23].

Фармакогенетика

Определение новых мишеней для лекарств и более глубокое понимание механизмов заболевания способствуют более рациональной разработке и применении фармакотерапевтических

361

средств для лечения зависимости от алкоголя и других ПАВ. Потенциальные преимущества применения генетики для лечения зависимости от алкоголя очевидны. Однако, фармакогенетические аспекты эффективности и безопасности НЛМ практически не изучены, а проводимые исследования показывают противоречивые ре-

зультаты. Не было выявлено ассоциаций носительства полиморфных вариантов генов OPRM1 (rs1799971), OPRD1 (rs2234918, rs678849) и OPRK1 (rs963549) (которые кодируют μ-, δ - и κ -опиоид- ные рецепторы соответственно) с эффективностью терапии НЛМ [24, 25].

Список литературы

Mason B.J., Salvato F.R., Williams L.D., Ritvo E.C., Cutler R.B. A double-blind, placebo-controlled study of oral nalmefene for alcohol dependence // Archives of General Psychiatry. 1999; 56(8):719-24. doi:10.1001/archpsyc.56.8.719

Emmerson P.J., Liu M.R., Woods J.H., Medzihradsky F. Binding affinity and selectivity of opioids at mu, delta and kappa receptors in monkey brain membranes // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1994; 271(3):1630-7. PMID: 7996478

Dixon R., Gentile J., Hsu H.B., Hsiao J., Howes J., Garg D., Weidler D. Nalmefene: safety and kinetics after single and multiple oral doses of a new opioid antagonist // Journal of Clinical Pharmacology. 1987; 27(3):233-9. doi:10.1002/j.1552-4604.1987.tb02191.x

US patent 3814768, Jack Fishman et al, «6-methy- lene-6-desoxy dihydro morphine and codeine derivatives and pharmaceutically acceptable salts», published 1971-11- 26, issued 1974-06-04

Mann K., Torup L., Sørensen P., Gual A., Swift R., Walker B., van den Brink W. Nalmefene for the management of alcohol dependence: review on its pharmacology, mechanism of action and meta-analysis on its clinical efficacy // European Neuropsychopharmacology. 2016; 26(12):1941–1949. doi:10.1016/j.euroneuro.2016.10.008

«Selincro 18mg film-coated tablets». UK Electronic Medicines Compendium. September 2016.

Technology appraisal guidance [TA325]: Nalmefene for reducing alcohol consumption in people with alcohol dependence // NICE. 26 November 2014.

Palpacuer C., Laviolle B., Boussageon R., Reymann J.M., Bellissant E., Naudet F. Risks and benefits of nalmefene in the treatment of adult alcohol dependence: a systematic literature review and meta-analysis of published and unpublished double-blind randomized controlled trials // PLOS Medicine. 2015; 12(12):1001924. doi:10.1371/journal.pmed.1001924

Paille F., Martini H. Nalmefene: a new approach to the treatment of alcohol dependence // Substance Abuse and Rehabilitation. 2014; 5(5):87–94. doi:10.2147/sar.s45666

Label information. U.S. Food and Drug Administration”Archived copy” (PDF). Archived from the original on October 13, 2006. Retrieved 2014-11-07.

Aubin H.J., Sørensen P., Von der Goltz C. Effect of nalmefene as needed on alcohol consumption and mood in alcohol dependent patients with comorbid mood disorder // European Neuropsychopharmacology. 2014; 24:672–673. doi:10.1016/s0924-977x(14)71083-1

Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products. www.accessdata.fda.gov. Дата обращения 20 марта 2016

Michel M.E., Bolger G., Weissman B.A. Binding of a new opiate antagonist, nalmefene, to rat brain membranes // Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology. 1985; 7(4):175–177. PMID: 2991678

Bart G., Schluger J.H., Borg L., Ho A., Bidlack J.M., Kreek M.J. Nalmefene induced elevation in serum prolactin in normal human volunteers: partial kappa opioid agonist activity?

//Neuropsychopharmacology. 2005; 30(12):2254–2262. doi:10.1038/sj.npp.1300811

Walker B.M., Koob G.F. Pharmacological evidence for a motivational role of kappa-opioid systems in ethanol dependence // Neuropsychopharmacology. 2008; 33(3):643–652. doi:10.1038/sj.npp.1301438

Chavkin C., James I.F., Goldstein A. Dynorphin is a specific endogenous ligand of the kappa opioid receptor // Science. 1982; 215(4531):413–415. doi:10.1126/science.6120570

Markou A., Kosten T.R., Koob G.F. Neurobiological similarities in depression and drug dependence: a self-med- ication hypothesis // Neuropsychopharmacology. 1998; 18(3):135–174. doi:10.1016/S0893-133X(97)00113-9

Walker B.M., Valdez G.R., McLaughlin J.P., Bakalkin G. Targeting dynorphin/kappa opioid receptor systems to treat alcohol abuse and dependence // Alcohol. 2012; 46(4):359– 370. doi:10.1016/j.alcohol.2011.10.006

Selincros 18mg film-coated tablets (nalmefene), 2013. Summary of Product Characteristics. Lundbeck Limited

Ingman K., Hagelberg N., Aalto S., Någren K., Juhakoski A., Karhuvaara S., et al. Prolonged central mu-opioid receptor occupancy after single and repeated nalmefene dosing

//Neuropsychopharmacology. 2005; 30(12):2245–2253. doi:10.1038/sj.npp.1300790

Donnerstag N., Schneider T., Lüthi A., Taegtmeyer A., Raetz Bravo A., Mehlig A. Severe opioid withdrawal syndrome after a single dose of nalmefene // European Journal of Clinical Pharmacology. 2015; 71(8):1025–1026. doi:10.1007/ s00228-015-1884-1

Dixon R., Howes J., Gentile J., Hsu H.B., Hsiao J., Garg D., et al. Nalmefene: intravenous safety and kinetics of a new opioid antagonist // Clinical Pharmacology and Therapeutics. 1986; 39(1):49–53. doi:10.1038/clpt.1986.9

European Medicines Agency. Selincro (nalmefene): EU summary of product characteristics. 2013. http://www. emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_ Product_Information/human/002583/WC500140255.pdf. Accessed 28 June 2013.

Kranzler H., Edenberg, H. Pharmacogenetics of Al-

doi:10.2174/138161210791516387

Arias A.J., Armeli S., Gelernter J., Covault J., Kallio A., Karhuvaara S., Kranzler H.R., et al. Effects of Opioid Receptor Gene Variation on Targeted Nalmefene Treatment in Heavy Drinkers // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 2008; 32(7):1159–1166. doi:10.1111/j.15300277.2008.00735.x

9.2.9. Фармакогенетика налтрексона

Налтрексон (НЛТ) – синтетический опиоид, производное нороксиморфона, ЛС, широко используемое в наркологической практике. В Российской Федерации препарат зарегистрирован под торговым названием Вивитрол. Основным показанием к применению НЛТ является фармакотерапия алкогольной или опиоидной зависимости [1,2]. НЛТ уменьшает количество и частоту употребления алкоголя [3]. НЛТ эффективнее других препаратов способен снижать тягу к алкоголю [4]. В отношении зависимости от героина показано, что инъекционная форма НЛТ длительного действия значительно снижает частоту употребление героина по сравнению с плацебо [5]. Препарат способен ослабить тягу к опиоидам через несколько недель регулярного приема, а также снизить риск передозировки [6]. НЛТ иногда использовался для терапии диссоциативных расстройств [7]. Некоторые исследования показывают его эффективность при фибромиалгии [8]. НЛТ, в форме комбинированного ЛС (бупропион / НЛТ) также используется для лечения ожирения [9].

Впервые НЛТ был синтезирован в 1963 году З. Метоссианом в EndoLaboratories. Было обнаружено, что пероральная форма является активным, пролонгированным и сильным антагонистом эндегонных опиоидов [10]. Препарат продемонстрировал преимущества перед более ранними аналогами, такими как циклазоцин, налорфин и налоксон. В отличие от этих препаратов его характеризовала выраженная фармакологическая активность, отсутствие дисфории и большая продолжительность действия, позволяющая принимать его один раз в день [11]. Препарат был одобрен FDA к терапии зависимости от опиоидов в 1984 году под торговой маркой Trexan, а также для перорального лечения алкогольной зависимости в 1995 году [12]. Состав депо для внутримышечных инъекций был одобрен FDA под торговой маркой Вивитрол для алкогольной зависимости в 2006 году и зависимости от опиоидов в 2010 году [13]. Наиболее распространенными НР НЛТ являются жалобы со стороны пищеварительной системы, такие как диарея и спазмы в животе. НР могут также включать нарушения сна, беспокойство и головные боли [1].

Механизм действия

НЛТ является конкурентным антагонистом по отношению к ряду изоформ опиоидного рецептора. НЛТ и его активный метаболит 6β-нал-

трексол являются полными конкурентными антагонистами µ-опиоидного рецептора (MOR), κ-опиоидного рецептора (KOR) и в меньшей степени δ-опиоидного рецептора (DOR) [14]. Их блокада является основой клинического действия НЛТ - он блокирует или ослабляет действие экзогенных опиоидов. Механизм его действия при алкогольной зависимости обусловлен антагонизмом к к-опиоидным рецепторам [15], который блокирует действие эндогенного опиоидного пептида динорфина [16, 17]. НЛТ может предотвратить угнетение дыхательного центра.

Лекарственные формы

НЛТ – белый кристаллический порошок, растворимый в воде. Препарат представлен разнообразным спектром лекарственных форм: таблетированная и капсулированная (50 мг), порошок для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия (430 мг) [18, 19].

Фармакокинетика

НЛТ-гидрохлорид быстро и почти полностью (около 96%) всасывается из ЖКТ после перорального приема, подвергаясь интенсивной биотрансформации при первом прохождении через печень. Только 5-40% перорально вводимой дозы достигает системного кровообращения без изменений [20]. Сообщалось о значительных межиндивидуальных вариациях абсорбции препарата в течение первых 24 часов после однократного приема [21]. По имеющимся данным, биодоступность таблеток НЛТ-гидрохлорида аналогична биодоступности перорального раствора. Пиковые концентрации НЛТ и активного метаболита (6-β-налтрексола) в ПК обычно достигаются в течение 1 часа после перорального приема [22]. Связывание с белками ПК примерно 21–28%. Метаболизируется препарат в печени за счет восстановления 6-кетогруппы НЛТ до активного метаболита 6-β-налтрексола (6-β-гидроксиНЛТ) [23]. Выводится главным образом с мочой в виде метаболитов [24].

Фармакогенетика

Для НЛТ характерна ярко выраженная межиндивидуальная вариабельность эффективности фармакотерапии [25, 26]. Выделить группу нон-респондеров возможно на основе оценки предикторов терапевтического ответа. В качестве последних рядом авторов были выбраны гены δ и µ -опиоидных рецепторов (OPRM1 и OPRD1 соответственно) (табл. 1).

Гены OPRD1 и OPRM1 Большинство фармакогенетических исследования выявило ассоциацию носительства ОНВ rs1799971 с выраженностью терапевтического ответа на НЛТ. Исследователями было обнаружено, что носители аллели G (в генотипах GG и AG) проявляют большую толерантность к алкоголю [29, 30] и более низкие показатели рецидивов [31, 32]. В некоторых исследования данную ассоциацию обнаружить не удалось

[33, 34, 35].

Список литературы

Ген DBH кодирует дофамин-бета-гидрок- силазу, ответственную за биотрансформацию дофамина в норадреналин. Показано, что дофамин играет роль в формировании аддиктивного поведения, обуславливая мотивацию к поиску и приему ПАВ [27]. В работе Arias A.J. была продемонстрирована связь между носительством ОНВ rs1611115 и способностью к воздержанию от алкоголя при терапии НЛТ, при этом носители аллелиTдемонстрировализначительноболеедлительноевоздержание от приема алкоголя [27].

Naltrexone Monographfor Professionals - Drugs.com. https://www.drugs.com/monograph/naltrexone.html Published 2019. Accessed May 25, 2019.

Aboujaoude E., Salame W.O. Naltrexone: A Pan-Ad- diction Treatment? // CNS Drugs. 2016; 30(8): 719– 733. doi:10.1007/s40263-016-0373-0.

Donoghue K., Elzerbi C., Saunders R., Whittington C., Pilling S., Drummond C. The efficacy of acamprosate and naltrexone in the treatment of alcohol dependence, Europe versus the rest of the world: a meta-analysis // Addiction. 2015; 110 (6): 920–930. doi:10.1111/add.12875.

Maisel N.C., Blodgett J.C., Wilbourne P.L., Humphreys K., Finney J.W. Meta-analysis of naltrexone and acamprosate for treating alcohol use disorders: when are these medications most helpful? // Addiction. 2013; 108 (2): 275– 293. doi:10.1111/j.1360-0443.2012.04054.x.

Sharma A., Kelly S.M., Mitchell S.G., Gryczynski J., O’Grady K.E., Schwartz R.P. Update on Barriers to Pharmacotherapy for Opioid Use Disorders // Current Psychiatry Reports. 2017; 19 (6): 35. doi:10.1007/s11920-017-0783-9.

Sharma B., Bruner A., Barnett G., Fishman M. Opioid Use Disorders // Child and Adolescent Psychiatric Clinics of North America. 2016; 25 (3): 473–487. doi:10.1016/j. chc.2016.03.002.

Simeon D., Abugel J. Feeling Unreal: Depersonalization Disorder and the Loss of the Self // Oxford University Press.

pp.166– ISBN 978-0-19-976635-2.

Younger J., Mackey S. Fibromyalgia symptoms are

reduced by low-dose naltrexone: a pilot study // Pain Medicine. 2009; 10 (4): 663–672. doi:10.1111/j.15264637.2009.00613.x.

Naltrexone/bupropion for obesity // Drug and Therapeutics Bulletin. 2017; 55(11): 126–129. doi:10.1136/ dtb.2017.11.0550.

National Research Council (U.S.). Committee on Problems of Drug Dependence (1974). Report of the Thirty-sixth Annual Scientific Meeting: Committee on Problems of Drug Dependence, Mexico City, March 10-14, 1974. NationalAcademies. pp. 265–. NAP:13963.

Sadock B.J., Sadock V.A., Sussman N. (2012). Kaplan & Sadock’s Pocket Handbook of Psychiatric Drug Treatment

//Lippincott Williams&Wilkins. p. 265. ISBN 9781451154467. H. Thomas Milhorn (2017). Substance Use Disorders: A Guide for the Primary Care Provider. Springer International

Publishing. pp. 88–. ISBN 978-3-319-63040-3.

Vivitrol - Drugs.com. https://www.drugs.com/pro/vivitrol.html. Published 2019. Accessed Jan 1, 2019.

Niciu M.J., Arias A.J. Targeted opioid receptor antagonists in the treatment of alcohol use disorders // CNSDrugs. 2013; 27 (10): 777–787. doi:10.1007/s40263-013-0096-4.

Walker B.M., Koob G.F. Pharmacological evidence for a motivational role of kappa-opioid systems in ethanol dependence // Neuropsychopharmacology. 2007; 33 (3): 643– 652. doi:10.1038/sj.npp.1301438.

Koob G.F., Volkow N.D. Neurobiology of addiction: a neurocircuitry analysis // The Lancet Psychiatry. 2016; 3(8): 760–73. doi:10.1016/S2215-0366(16)00104-8.

Swift R.W., Whelihan W., Kuznetsov O., Buongiorno G., Hsuing H. Naltrexone-induced alterations in human ethanol intoxication // American Journal of Psychiatry. 1994; 151(10): 1463–1467. doi:10.1176/ajp.151.10.1463.

DrugBank: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00704. Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products https://www.

accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.process.

Meyer M.C., Straughn A.B., Lo M.W., Schary W.L. Whitney C.C. Bioequivalence, dose-proportionality, and pharmacokinetics of naltrexone after oral administration // The Journal of Clinical Psychiatry. 1984; 45(9 Section 2): 15-19. PMID 6469932.

Gold M.S., Dackis C.A., Pottash A.L.C., Sternbach H.H., Annitto W.J., Martin D., Dackis M.P. Naltrexone, opiate addiction, and endorphins // Medicinal Research Reviews. 1982; 2(3): 211–246. doi:10.1002/med.2610020302.

Verebey K., Volavka J., Mule S.J., Resnick R.B. Naltrexone: disposition, metabolism, and effects after acute and chronic dosing // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 1976; 20(3): 315–328. doi:10.1002/cpt1976203315.

Malspeis L., Bathala M.S., Ludden T.M., Bhat H.B. , Frank S.G. , Sokoloski T.D . et al. Metabolic reduction of naltrexone. I. Synthesis, separation and characterization of naloxone and naltrexone reduction products and qualitative assay of urine and bile following administration of naltrexone, α-nal- trexol, or β-naltrexol // Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology. 1975; 12(1) :43-65. PMID 810832.

Wall M.E., Brine D.R., Perez-Reyes M. Metabolism and disposition of naltrexone in man after oral and intravenous administration // Drug Metabolism and Disposition: the Biological Fate of Chemicals. 1981; 9:369-375. PMID 6114837.

Evans W.E., Johnson J.A. Pharmacogenomics: the inherited basis for interindividual differences in drug response // Annual Review of Genomics and Human Genetics. 2001; 2(1): 9–39. doi:10.1146/annurev.genom.2.1.9.

Bond C., LaForge, K. S., Tian, M., Melia, D., Zhang, S., Borg, L. et al. Single-nucleotide polymorphism in the human

mu opioid receptor gene alters beta-endorphin binding and activity: Possible implications for opiate addiction // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1998; 95(16): 9608 –9613. doi:10.1073/ pnas.95.16.9608.

Arias A.J., Gelernter J., Gueorguieva R., Ralevski E., Petrakis I.L. Pharmacogenetics of naltrexone and disulfiram in alcohol dependent, dually diagnosed veterans // The American Journalon Addictions. 2014; 23(3), 288– 293. doi:10.1111/j.1521-0391.2014.12102.x.

Ashenhurst J.R., Bujarski S., Ray L.A. Delta and kappa opioid receptor polymorphisms influence the effects of naltrexone on subjective responses to alcohol // Pharmacology Biochemistryand Behavior. 2012; 103(2), 253– 259. doi:10.1016/j.pbb.2012.08.019.

Ray L.A., Bujarski S., Chin P.F., Miotto K. Pharmacogenetics of Naltrexone in Asian Americans: A Randomized Placebo-Controlled Laboratory Study // Neuropsychopharmacology. 2011; 37(2): 445–455. doi:10.1038/npp.2011.192.

Ray R., Jepson C., Patterson F., Strasser A., Rukstalis M., Perkins K. et al. Association of OPRM1 A118G variant with the relative reinforcing value of nicotine // Psychopharmacology. 2006; 188(3), 355–363. doi:10.1007/s00213-006-0504-2.

Anton, R. F., Oroszi, G., O’Malley, S., Couper, D., Swift, R., Pettinati, H. et al. An Evaluation of μ-Opioid Receptor (OPRM1) as a Predictor of Naltrexone Response in the Treatment of Alcohol Dependence // Archivesof General Psychiatry. 2008; 65(2): 135. doi:10.1001/archpsyc.65.2.135.

Oslin D.W., Leong S.H., Lynch K.G., Berrettini W., O’Brien C.P. Gordon A.J., Rukstalis M. Naltrexone vs Placebo for the Treatment of Alcohol Dependence // JAMA Psychiatry. 2015; 72(5), 430. doi:10.1001/jamapsychiatry.2014.3053.

Coller J.K., Cahill S., Edmonds C., Farquharson, A. L., Longo, M., Minniti, R. et al. OPRM1 A118G genotype fails to predict the effectiveness of naltrexone treatment for alcohol dependence // Pharmacogeneticsand Genomics. 2011; 21(12): 902–905. doi:10.1097/fpc.0b013e32834c5445.

Foulds J.A., Ton K., Kennedy M.A., Adamson S.J., Mulder R.T., Sellman J.D. OPRM1 genotype and naltrexone response in depressed alcohol-dependent patients // Pharmacogenetics and Genomics. 2015; 25(5): 270–273. doi:10.1097/ fpc.0000000000000128.

Anton R.F., Voronin K.K., Randall P.K., Myrick H., Tiffany A. Naltrexone Modification of Drinking Effects in a Subacute Treatment and Bar-Lab Paradigm: Influence ofOPRM1and Dopamine Transporter (SLC6A3) Genes // Alcoholism: Clinicaland Experimental Research. 2012; 36(11): 2000– 2007. doi:10.1111/j.1530-0277.2012.01807.x.

Ондансетрон (ОНД) - селективный антагонист рецептора серотонина 3 подтипа (5-НТ3), был введен в клиническую практику в качестве противорвотного ЛС при тошноте и рвоте, вызванных химиотерапией, лучевой терапией, анестезией или хирургическим вмешательством [1]. Применение ОНД в этих условиях является как профилактическим, так и терапевтическим. Препарат обладает хорошей эффективностью, безопасностью и фармакоэкономическим профилем по сравнению с другими препаратами из группы

противорвотных средств, а именно антидофаминергическими, антигистаминными и антихолинергическими средствами. Недавние исследования показывают его возможное применение при терапии аддиктивных расстройств, таких как алкоголизм [2], зависимость от кокаина [3], зависимость от опиоидов [4], а также для лечения тревожные расстройства [5] и синдром Туретта [6].

ОНД является перспективным ЛС для терапии алкоголизма. Обширная база научных исследова-

365

ний указывает, что 5-HT3 рецепторы участвуют в нескольких важных нейрохимических и поведенческих эффектах алкоголя, включая алкогольное опьянение, а также в аддиктивном поведении и алкогольной зависимости. Показано, что этиловый спирт, изменяет функцию рецептора 5-НТ3, возможно, путем воздействия на сам рецепторный белок [7]. Антагонисты 5-HT3-рецепторов снижают потребление алкоголя, что было показано на экспериментальных моделях [9]. Роль ОНД в лечении алкоголизма подтверждается и клиническими исследованиями, хотя их результаты остаются противоречивыми. В двух независимых исследованиях было показано, что ОНД может применяться при лечении алкоголизма. В одном из них авторы пришли к следующему выводу: ОНД ослабляет вызванные низкими дозами алкоголя положительные субъективные эффекты, предотвращая дальнейшее желание употреблять алкоголь [10]. В другом крупномасштабном клиническом исследовании ОНД снизил влечение пациентов к алкоголю и увеличил частоту воздержания от его употребления среди пациентов, страдающих алкогольной зависимостью, с ранним началом заболевания, плохо реагирующих на психосоциальное терапию [11, 2].

Механизм действия

ОНД является мощным, высокоселективным, конкурентным антагонистом рецепторов 5-НТ3. Он также демонстрирует незначительную аффинность к другим подтипам рецепторов, включая 5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT4, опиоидные и a1-адре- нергические рецепторы [12]. Препарат обладает селективностью 1000:1 в отношении рецепторов 5-HT3 [13], действуя при это как на ЦНС, так и на периферическую нервную систему. ОНД, вероятно, ингибирует 5-HT3 рецепторы в следующих областях ЦНС: область пострема, ядро одиночного пути, миндалевидное тело и дорсальное ядро шва. Он также ингибирует высвобождение дофамина в прилежащем ядре. В периферической нервной системе ОНД ингибирует рецепторы 5-НТ3, блокируя тем самым деполяризацию вагусных афферентных нейронов и чувствительных нейронов кишечника, что приводит к ослаблению ноцицептивной реакции [13].

Лекарственные формы

ОНД доступен как для перорального, так и для внутривенного введения. В обеих лекарственных формах ОНД представлен в виде моногидрох-

лорида дигидрата. Перорально препарат можно принимать вместе с пищей или антацидами без какого-либо значительного влияния на его биодоступность. Форма для внутривенного введения представляет собой изотонический водный раствор, дополненный буферной смесью (рН 3,5: натрия цитрат и лимонной кислоты моногидрат). Его вводят внутривенно медленно либо инъекционно, либо инфузионно в течение нескольких минут [14].

Фармакокинетика

Биодоступность пероральной формы ОНД составляет 60%. Относительно низкая биодоступность обусловлена эффектом первого прохождения через печень. Пиковая концентрация ОНД в ПК достигается примерно через 1,5 ч. после перорального приема. Большая часть ОНД, около 75%, связана с белками ПК. Препарат имеет большой объем распределения, приблизительно 160 л. [15]. Основным путем метаболизма ОНД (95%) является метаболизм в печени системой цитохрома Р450 [16]. ОНД является субстратом для печеночных ферментов цитохрома P450 человека, включая CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4 [17]. ОНД метаболизируется путем гидроксилирования у индольного фрагмента до 7- и (главным образом) 8-гидрокси- ондансетрона [18]. Неактивные метаболиты выводятся с мочой и калом. Период полувыведения после однократного приема внутрь 8 мг или внутривенного введения составляет приблизительно 3-4 часа и может быть увеличен до 6-8 часов у пожилых людей. Уровень клиренса медленнее у женщин и пожилых людей, но считается, что это различие не имеет какого-либо клинического значения [19]. Фармакокинетика ОНД у детей, по-видимому, аналогична таковой у взрослых. Для пациентов с умеренной или тяжелой печеночной дисфункцией рекомендуется меньшие дозы ОНД, особенно когда препарат используется в постепенно увеличивающейся дозировке в течение определенного периода времени, как в случае применении при онкологических заболеваниях [14]

Фармакогенетика

Фармакогенетические аспекты действия ОНД при алкоголизме и зависимости кокаина изучены недостаточно. В научной литературе представлены результаты единичных исследований (табл.1).

Ген SLC6A4 Ген транспортера серотонина SLC6A4, расположенный на хромосоме 17q11.1

– q12, кодирует внутриклеточный белок 5-HTT [22]. Промотор гена SLC6A4 содержит функциональную полиморфную область (5›-регуляторная область 5-HTT; 5›-HTTLPR) с длинной формой (L),

которая имеет дополнительные 44 п.о., в отличии от короткого варианта (S). Варианты 5’-HTTLPR активно изучается в отношении возможной связи с широким спектром психических расстройств.

Носительство аллели S ассоциировано с высоким риском развития тревожных [24] и депрессивных нарушений [25], в то время как носительство аллели L - обсессивно-компульсивных расстройств [26] и лучшим ответом при терапии депрессии

[27]. Носительство полиморфных вариантов гена SLC6A4 также может оказывать влияние на рас-

стройства, связанные с употреблением ПАВ, вклю-

чая алкогольную зависимость [28]. Показано, что как носительство генотипа LL / TT (rs1042173)

5’-HTTLPR является значимым предиктором увеличения длительности поддержания трезвости при лечении ОНД [20].

Ген CYP2D6 Многие из используемых в насто-

ящее время антагонистов 5-HT3 метаболизируются с помощью ферментов цитохрома P450. Фермент

CYP2D6 отвечает за основную часть мета-

болизма долазетрона и трописетрона [17] и ча-

стично отвечает за метаболизм ОНД, который также метаболизируется ферментами CYP3A4 и CYP1A2 [29]. Из-за множества метаболических

ферментов, способных метаболизировать ОНД, ве-

роятно, что ингибирование или потеря одно-

го фермента (например, низкая активность фермента CYP2D6) будет компенсироваться другими и может привести лишь к небольшому изменению скорости клиренса ОНД. Ген CYP2D6 является вы-

сокополиморфным, что приводят к различным фенотипическим проявлениям повышенной, пониженной или отсутствующей ферментативной активности [30]. В исследовании 2005

года было показано, что пациенты-носители генотипов CYP2D6*1xN, *2 и *2Nявляются СБМ с по-

вышенным риском развития недостаточного ответа при терапии ОНД [21].

Ye J.H., Ponnudurai R., Schaefer R. Ondansetron: A Selective 5-HT3 Receptor Antagonist and Its Applications in CNS-Related Disorders // CNS Drug Reviews. 2006; 7(2), 199–213. doi: 10.1111/j.1527-3458.2001.tb00195.x.

Johnson B.A., Roache J.D., Javors M.A., DiClemente C.C., Cloninger C.R., Prihoda T.J. et al. Ondansetron for reduction of drinking among biologically predisposed alcoholic patients: A randomized controlled trial // JAMA 2000; 284:963–971. doi: 10.1001/jama.284.8.963.

Davidson C., Lazarus C., Lee T.H., Ellinwood E.H. Ondansetron, given during the acute cocaine withdrawal, attenuates oral cocaine self-administration // European Journal

of Pharmacology. 2004; 503(1-3), 99–102. doi: 10.1016/j. ejphar.2004.09.041.

Pinelli A., Trivulzio S., Tomasoni L. Effects of ondansetron administration on opioid withdrawal syndrome observed in rats // European Journal of Pharmacology. 1997; 340(2-3), 111–119. doi:10.1016/s0014-2999(97)01349-6.

Freeman A.M., Westphal J.R., Norris G.T., Roggero B.A., Webb P.B., Freeman K.L. et al. Efficacy of ondansetron in the treatment of generalized anxiety disorder // Depress Anxiety. 1997; 5(3):140-1. PMID: 9323456.

Toren P., Laor N., Cohen D.J., Wolmer L., Weizman A.. Ondansetron treatment in patients with Tourette’s syn-

367

drome // International Clinical Psychopharmacology. 1999 Nov;14(6):373-6. PMID: 10565805.

Lovinger D.M. 5-HT3 receptors and the neural actions of alcohols: An increasingly exciting topic // Neurochemistry International. 1999; 35(2): 125–30. doi: 10.1016/s0197- 0186(99)00054-6.

Barnes N.M., Sharp T. A review of central 5-HT receptors and their function // Neuropharmacology. 1999; 38(8): 1083–152. doi: 10.1016/s0028-3908(99)00010-6.

McBride W.J., Li T.K. Animal models of alcoholism: Neurobiology of high alcohol-drinking behavior in rodents // Critical Reviews in Neurobiology. 1998; 12(4): 339–369. PMID: 10348615.

Johnson B.A., Ait-Daoud N. Neuropharmacological treatments for alcoholism: scientific basis and clinical findings // Psychopharmacology (Berl) 2000; 149(4): 327–334. doi: 10.1007/s002130000371.

Johnson B.A., Ait-Daoud N. Medications to treat alcoholism // Alcohol Research and Health. 1999; 23:99–106.

Cunningham R.S. 5-HT3 receptor antagonists: A review of pharmacology and clinical efficacy // Oncology Nursing Forum. 1997; 24(7): 33–40. PMID: 9282379

Butler A., Hill J.M., Ireland S.J., Jordan C.C., Tyers M.B. Pharmacological properties of GR38032F, a novel antagonist at 5-HT3 receptors // British Journal of Pharmacology. 1988; 94(2): 397–412. doi: 10.1111/j.1476-5381.1988.tb11542.x.

Zofran (ondansetron hydrochloride) and clinical pharmacology. In: Zofran Product Information, released by GlaxoWellcome, Research Triangle Park, NC. 1999.

Wilde M.I., Markham A. Ondansetron. A review of its pharmacology and preliminary clinical findings in novel applications // Drugs. 1996; 52(5):773–794. doi: 10.2165/00003495-199652050-00010.

Pritchard J. F. Ondansetron metabolism and pharmacokinetics // Seminars in Oncology. 1992; 19(4): 9-15. PMID: 1387254.

Fischer V., Vickers A.E., Heitz F., Mahadevan S., Baldeck J.P., Minery P., Tpes R. The polymorphic cytochrome P4502D6 is involved in the metabolism of both 5-hydroxy- tryptamine antagonists, tropisetron and ondansetron // Drug Metabolism and Disposition: the biological fare of chemicals. 1994; 22(2): 269-74. PMID: 8013282.

Saynor D.A., Dixon C.M. The metabolism of ondansetron // European Journal of cancer and Clinical Oncology. 1989; 25(1): 75-77. PMID: 2533904.

Russell D., Kenny G.N. 5-HT3 antagonists in postoperative nausea and vomiting // British Journal of Anesthesia. 1992; 69(7): 63–68. doi: 10.1093/bja/69.supplement_1.63s.

Johnson, B. A., Ait-Daoud, N., Seneviratne, C., Roache, J. D., Javors, M. A., Wang, X.-Q., et al. Pharmacogenetic Approach at the Serotonin Transporter Gene as a Method of

Reducing the Severity of Alcohol Drinking // American Journal of Psychiatry. 2011; 168(3): 265–275. doi: 10.1176/appi. ajp.2010.10050755.

Candiotti K.A., Birnbach D.J., Lubarsky D.A., Nhuch F., Kamat A., Koch W.H., et al. The Impact of Pharmacogenomics on Postoperative Nausea and Vomiting // Anesthesiology. 2005; 102(3), 543–549. doi:10.1097/00000542-200503000- 00011.

Ramamoorthy S., Bauman A.L., Moore K.R., Han H., Yang-Feng T., Chang A.S., et al. Antidepressantand co- caine-sensitive human serotonin transporter: molecular cloning, expression, and chromosomal localization // Proceeding of the National Academy of Sciences of the USA. 1993; 90(6): 2542–2546. doi: 10.1073/pnas.90.6.2542.

Esterling L.E., Yoshikawa T., Turner G., Badner J.A., Bengel D., Gershon E.S., et al. Serotonin transporter (5-HTT) gene and bipolar affective disorder // American Journal of Medical Genetics. 1998; 81(1): 37–40. PMID: 9514585.

Williams L.M., Gatt J.M., Schofield P.R., Olivieri G., Peduto A., Gordon E. “Negativity bias” in risk for depression and anxiety: brainbody fear circuitry correlates, 5-HTT-LPR, and early life stress // Neuroimage. 2009; 47(3): 804–814. doi: 10.1016/j.neuroimage.2009.05.009.

Caspi A., Sugden K., Moffitt T.E., Taylor A., Craig I.W., Harrington H., et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene // Science NY. 2003; 301(5631): 386–389. doi: 10.1126/science.1083968.

Bloch M.H., Landeros-Weisenberger A., Sen S., Dombrowski P., Kelmendi B., Coric V., et al. Association of the serotonin transporter polymorphism and obsessivecompulsive disorder: systematic review // American Journal of Medical Genetic. Part B, Neuropsychiatric Genetics. 2008; 147B(6): 850–858. doi: 10.1002/ajmg.b.30699.

Huezo-Diaz P., Uher R., Smith R., Rietschel M., Henigsberg N., Marusic A., et al. Moderation of antidepressant response by the serotonin transporter gene // British Journal of Psychiatry. 2009; 195(1): 30–38. doi: 10.1192/bjp. bp.108.062521.

Li M.D., Burmeister M. New insights into the genetics of addiction // Nature Reviews. Genetics. 2009; 10(4): 225– 231. doi: 10.1038/nrg2536.

Dixon C.M., Colthup P.V., Serabjit-Singh C.J., Kerr B.M., Boehlert C.C., Park G.R., Tarbit M.H. Multiple forms of cytochrome P450 are involved in the metabolism of ondansetron in humans // Drug Metabolism and Disposition. 1995; 23(11): 1225–30. PMID: 8591723.

Kim M.K., Cho J.Y., Lim H.S., Hong K.S., Chung J.Y., Bae K.S., et al. Effect of the CYP2D6 genotype on the pharmacokinetics of tropisetron in healthy Korean subjects // European Journal of Clinical Pharmacology. 2003; 59(2): 111–6. DOI: 10.1007/s00228-003-0595-1.

различались. По сравнению с налтрексоном ПГБ демонстрировал более выраженный противотревожный эффект, снижая также агрессивность и частоту рецидивов [9]. ПГБ оказался более эффективен у пациентов, имевших коморбидные психические расстройства. Тем не менее, по данным крупномасштабного обзора, на момент 2016 года доказательная база эффективности применения ПГБ в наркологии недостаточна [10].

ПГБ был синтезирован в 1990 году как противосудорожное средство. Он был синтезирован Ричардом Андрушкевичем и Ричардом Брюсом Сильверманом [11]. Молекула (S)-3-(Амино- метил)-5-метилгексановой кислоты обладала структурой, способной активно проникать через ГЭБ. В структурах ЦНС она активировала декарбоксилазу L-глутаминовой кислоты. Сильверман рассчитывал, что фермент увеличит выработку ингибирующего нейротрансмиттера ГАМК и будет обладать противосудорожным эффектом [12]. Препарат был одобрен в Европейском Союзе в 2004 году. В тот же год FDA одобрило препарат для терапии эпилепсии, невропатической боли при диабете и постгерпетической невралгии. Спустя год препарат появился на рынке под торговой маркой Lyrica [13]. Среди основных преимуществ препарата выделяют хорошую переносимость, быстро проходящие и маловыраженные НР [14]. Чаще всего во время терапии пациенты испытывают головные боли, головокружение, сонливость и проблемы со зрением [15]. Более серьезным НР является формирование лекарственной зависимости [16], ангионевротического отёка и повышение суицидальной настроенности [17].

Механизм действия

ПГБ является габапентиноидом, оказывающим свой основной клинический эффект путем ингибирования потенциал-зависимых кальциевых каналов [18,19]. ПГБ является лигандом сайта связывания субъединицы α2δ потенци- ал-зависимых кальциевых каналов, выступая как ингибитор всех потенциал-зависимых кальциевых каналов, содержащих субъединицу α2δ [20]. Несмотря на то, что ПГБ является аналогом ГАМК, он не обладает аффинностью к рецепторам ГАМК, не метаболизируется в ГАМК или другой агонист ГАМК-рецепторов in vivo и не модулирует напрямую транспорт или метаболизм ГАМК [19]. ПГБ вызывает дозозависимое увеличение экспрессии декарбоксилазы L-глутамино- вой кислоты в ГМ. Этот фермент ответственен за синтез ГАМК, следовательно, ПГБ может иметь опосредованные ГАМК-ергические эффекты, повышая уровень ГАМК в ГМ [21]. В настоящее время нет доказательств того, что эффекты ПГБ

опосредованы каким-либо механизмом, кроме ингибирования α2δ-содержащих потенциал-за- висимых кальциевых каналов. В соответствии с этим, ингибирование α2δ-1-содержащих потен- циал-зависимых кальциевых каналов, по-види- мому, отвечает за его противосудорожное, анальгетическое и анксиолитическое действия. Было обнаружено, что ПГБ обладает в более чем в 6 раз большей аффинностью к α2δ-субъединице, чем габапентин [22]. На животных моделях ПГБ оказался в 2–4 раза сильнее, чем габапентин в качестве анальгетика, и в 3–10 раз сильнее, чем габапентин в качестве противосудорожного средства [23].

Лекарственные формы

ПГБ представляет собой твердое кристаллическое вещество, свободно растворимо в воде как в основных, так и кислых водных средах. Выпускается в форме капсул с 25, 75, 150 и 300 мг активного вещества (ПГБ). Наиболее известен также под торговыми названиями «Лирика», «Альгерика» и «Прегабалин-Рихтер».

Фармакокинетика

ПГБ попадает в кровоток из кишечника путем активного транспорта, опосредованного через нейтральный транспортер аминокислот 1 (LAT1, SLC7A5) [23]. Препарат демонстрирует линейную фармакокинетику и отсутствие насыщения абсорбции, что является свидетельством альтернативных путей абсорбции (LAT1 быстронасыщаем [18]. Биодоступность пероральной формы ПГБ оценивается в пределах 90% или более во всем диапазоне клинических доз (от 75 до 900 мг / день и более) [25]. Пища не оказывает существенного влияния на биодоступность. ПГБ быстро всасывается при приеме натощак, при этом Tmax обычно меньше или равно 1 ч при дозировке 300 мг или менее [18]. Было обнаружено, что пища существенно задерживает абсорбцию ПГБ и значительно снижает пиковые уровни, не влияя на биодоступность препарата. Значения Tmax для ПГБ составляют 0,6 часа на голодный желудок и 3,2 часа во время еды, в этом же случае Cmax снижается на 25–31% [25]. ПГБ проникает в ЦНС через ГЭБ [20]. Однако из-за своей низкой липофильности ПГБ требует активного транспорта через ГЭБ. LAT1 активно экспрессируется в структурах ГЭБ [21] и транспортирует ПГБ в ГМ [27]. Было показано, что ПГБ проникает через плаценту и присутствует в молоке кормящих крыс. Объем распределения пероральной формы ПГБ у людей составляет примерно 0,56 л / кг. ПГБ не связан с белками плазмы крови (<1%)

[25].ПГБ почти не подвергается метаболизму

[26].Радионуклидным методом было обнару-

369