5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / КЛИНИЧЕСКАЯ_ПСИХОФАРМАКОГЕНЕТИКА

время терапии. В настоящий момент имеются многочисленные доказательства, подтверждающие вклад генетических факторов в риск возникновения никотиновой зависимости [13, 14].

Механизм действия

ВНК является частичным агонистом с высоким сродством к α4β2-подтипу никотинового рецептора ацетилхолина (N-АЦХр), который приводит к высвобождению дофамина в nucleus accumbens при его активации. В связи с этим ВНК обладает способностью ослаблять тягу к никотину и облегчать симптомы абстиненции [15]. ВНК является полным агонистом по отношению к N-АЦХр α7-подтипа и частичным агонистом к α4β2, α3β4 и α6β2 [16, 17, 18]. ВНК является слабым агонистом α3β2-рецепторов. Частичный агонизм ВНК к рецепторам α4β2, в отличие от полного агонизма никотина, вызывает меньший эффект высвобождения дофамина, чем при воздействии никотина. Это конкурентное связывание α4β2 снижает способность никотина связывать и стимулировать мезолимбическую дофаминергическую систему, нивелируя этим удовольствие от курения [9].

Лекарственные формы

ВНК – твердое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде. Выпускается в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 0,5 и 1 мг.

Фармакокинетика

После однократного приема внутрь ВНК быстро и полностью всасывается из ЖКТ. С белками ПК в связанном состоянии пребывает менее 20% препарата. Большая часть ВНК выводится

Таблица 1.

почками в неизменном виде (92–93%). Среди метаболитов ВНК зарегистрировано небольшое количество глюкуронизированных, окисленных, N-формилированных или конъюгированных с гексозой соединений [19]. Период полувыведения ВНК составляет около 24 часов.

Фармакогенетика

Гены CHRNA4, CHRNA5 и CHRNB2 Основными кандидатами для ассоциативных исследований стали гены, кодирующие субъединицы никотинового рецептора ацетилхолина: CHRNA4, CHRNA5

иCHRNB2. Ряд исследований показал, что носительство полиморфных вариантов генов CHRNA4

иCHRNB2 ассоциированы с началом курения, формированием зависимости, а также с эффективностью ее терапии [23]. CHRNA4 и CHRNB2 кодируют α4- и β2-субъединицы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR), которые являются наиболее распространенными субъединицами, экспрессируемыми в ГМ и выступают специфическими мишенями для действия ВНК [24]. Субъединицы α4 и β2 являются важными мишенями действия никотина, поскольку α4β2 N-АЦХр необходимы и достаточны для активации структур, отвечающих за никотиновое «вознаграждение», развитие к нему толерантности и сенсибилизации [25]. Поэтому необходима оценка ассоциации носительства ОНВ CHRNA4

иCHRNB2 с ответом на терапию зависимости от никотина. Выявлено, что пациенты с генотипом CC (rs1044396) имеют более низкий показатель эффективности терапии ВНК по сравнению с носителями генотипов CT или TT. Носительство генотипов CT или TT ассоциировано с высокой эффективностью терапии никотиновой зависимости [20] (табл. 1).

В исследовании David P. и соавт. среди лиц, получающих по поводу TUD монотерапию ВНК, носительство полиморфных вариантов генов CHRNB2 (rs3811450 и rs4262952) были связаны с наибольшим шансом воздержания от постоянного потребления никотина. Были обнаружены

ассоциации носительства генетических вариаций в локусе хромосомы 15q25, а также в локусах генов CHRNA4 и CHRNA7 [22]. Для носительства вариант CHRNA5 (rs588765) не удалось найти значимой ассоциации генотипа с ответом на терапию ВНК [21].

Crawford P., Cieslak D. Varenicline for Smoking Cessation // American Family Physician. 2017; 96(5): 1-3. PMID 28925657.

Rosen L.J., Galili T., Kott J., Goodman M., Freedman L.S. Diminishing benefit of smoking cessation medications during the first year: a meta-analysis of randomized controlled trials // Addiction. 113(5): 805–816. doi:10.1111/add.14134.

Mills E.E, Wu P., Spurden D., Ebbert J.O., Wilson K. Efficacy of pharmacotherapies for short-term smoking abstinance: a systematic review and meta-analysis // Harm Reduction Journal. 2009; 6: 25. doi:10.1186/1477-7517-6- 25.

Cahill K., Stevens S., Perera R., Lancaster T. Pharmacological interventions for smoking cessation: an overview and network meta-analysis // The Cochrane Database of Systematic Reviews (Systematic Review & MetaAnalysis). 2013; 5 (5): CD009329. doi:10.1002/14651858. CD009329.pub2.

Seeger R. Cytisine as an aid for smoking cessation // Medizinische Monatsschrift Fur Pharmazeuten. 1992; 15 (1): 20–1. doi.org/10.1136/bmj.f5198.

Prochaska J.J., Das S., Benowitz N.L. Cytisine, the world’s oldest smoking cessation aid // BMJ. 2013; 347: f5198. doi:10.1136/bmj.f5198.

Coe J.W., Brooks P.R., Vetelino M.G., Wirtz M.C., Arnold E.P., Huang J. et al. Varenicline: an alpha4beta2 nicotinic receptor partial agonist for smoking cessation // Journal of Medicinal Chemistry. 2005; 48 (10): 3474–7. doi:10.1021/ jm050069n.

Kuehn B.M. FDA speeds smoking cessation drug review // JAMA. 2006; 295 (6): 614. doi:10.1001/jama.295.6.614.

Elrashidi M.Y., Ebbert J. Emerging drugs for the treatment of tobacco dependence: 2014 update // Expert Opinion on Emerging Drugs (Review). 2014; 19 (2): 243–60. doi:10.151 7/14728214.2014.899580.

Hughes J.R. Varenicline as a Cause of Suicidal Outcomes // Nicotine & Tobacco Research. 2016; 18 (1): 2–9. doi:10.1093/ntr/ntu275.

“FDA Drug Safety Communication: Chantix (varenicline) may increase the risk of certain cardiovascular adverse events in patients with cardiovascular disease”

Cressman A.M., Pupco A., Kim E., Koren G., Bozzo P. Smoking cessation therapy during pregnancy // Canadian Family Physician. 2012; 58 (5): 525–7. PMC 3352787

Maes H.H., Sullivan P.F., Bulik C.M., Neale M.C., Prescott C.A., Eaves L.J. et al. A twin study of genetic and environmental influences on tobacco initiation, regular tobacco use and nicotine dependence // Psychol Med. 2004; 34: 1251–1261. doi.org/10.1017/s0033291704002405.

Sullivan P.F., Kendler K.S. The genetic epidemiology of smoking // Nicotine Tob Res. 1999; 1(2): 51–57. doi. org/10.1080/14622299050011811.

Tashkin D.P. Smoking Cessation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2015; 36 (4): 491–507. doi:10.1055/s-0035-1555610.

Mihalak K.B., Carroll F.I., Luetje C.W. Varenicline is a partial agonist at alpha4beta2 and a full agonist at alpha7 neuronal nicotinic receptors // Molecular Pharmacology. 2006; 70 (3): 801–5. doi:10.1124/mol.106.025130.

Mineur Y.S., Picciotto M.M. Nicotine receptors and depression: revisiting and revising the cholinergic hypothesis // Trends in Pharmacological Sciences. 2010; 31(12): 580– 6. doi:10.1016/j.tips.2010.09.004.

Bordia T., Hrachova M., Chin M., McIntosh J.M., Quik M. Varenicline is a potent partial agonist at α6β2* nicotinic acetylcholine receptors in rat and monkey striatum // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2012; 342 (2): 327–34. doi:10.1124/jpet.112.194852

Obach R.S., Reed-Hagen A.E., Krueger S.S., Obach B.J., O’Connell T.N., Zandi K.S. et al. Metabolism and disposition of varenicline, a selective alpha4beta2 acetylcholine receptor partial agonist, in vivo and in vitro // Drug Metabolism and Disposition. 2006; 34 (1): 121–30. doi:10.1124/dmd.105.006767.

Rocha Santos J., Tomaz P.R., Issa J.S., Abe T.O., Krieger J.E., Pereira A.C. et al. CHRNA4 rs1044396 is associated with smoking cessation in varenicline therapy // Frontiers in genetics. 2015; 6: 46. doi:10.3389/fgene.2015.00046.

Bergen A.W., Javitz H.S., Krasnow R., Nishita D., Michel M., Conti D.V. et al. Nicotinic acetylcholine receptor variation and response to smoking cessation therapies

// Pharmacogenetics and genomics. 2013; 23(2): 94. doi:10.1097/FPC.0b013e32835cdabd.

King D.P., Paciga S., Pickering E., Benowitz N.L., Bierut L.J., Conti D.V. et al. Smoking cessation pharmacogenetics: analysis of varenicline and bupropion in placebo-controlled clinical trials // Neuropsychopharmacology. 2012; 37(3): 641. doi:10.1038/npp.2011.232.

Quaak M., van Schooten F. J., van Schayck C.P. Pharmacogenetics of smoking: how far to the clinic? // Pharmacogenomics. 2014; 15: 723–726. doi: 10.2217/ pgs.14.34.

Coe J.W., Brooks P.R., Vetelino M.G., Wirtz M.C., Arnold E.P., Huang J. et al. Varenicline: an alpha4beta2 nicotinic receptor partial agonist for smoking cessation

//J. Med. Chem. 2005; 48: 3474–3477. doi: 10.1021/ jm050069n.

Tapper A.R., McKinney S.L., Nashmi R., Schwarz J., Deshpande P., Labarca C. et al. Nicotine activation of alpha4 receptors: sufficient for reward, tolerance, and sensitization

//Science. 2004; 306: 1029–1032. doi: 10.1126/ science.1099420.

Дисульфирам (ДСФ) или тетраэтилтиурам дисульфид – производное дитиокарбамата, ЛС, применяемое для терапии зависимости от алкоголя. Препарат наиболее известен под торговым названием Тетурам. ДСФ используется в качестве ЛС второй линии (после акампросата и налтрексона) при фармакотерапии зависимости от алкоголя [1]. Еще одним показанием к применению может быть зависимость от кокаина [2]. Согласно исследованиям 2016 г., ДСФ может выступать как потенциальное ЛС для терапии рака и ВИЧ-инфекции [3, 4].

ДСФ ингибирует ацетальдегиддегидрогеназу, что приводит к накоплению ацетальдегида

ивызывает множество неприятных симптомов, называемых в совокупности ДСФ-этанол реакцией. Наиболее распространенными НР ДСФ в отсутствии алкоголя являются головная боль и металлический или чесночный привкус во рту, возможны и более серьезные НР [5]. Триптофол, химическое соединение, образующееся в печени во время терапии ДСФ, способно вызывать сонливость [6]. Менее распространенные НР включают снижение либидо, нарушение функций печени, кожную сыпь и невриты [7]. Гепатотоксичность является редкой, однако серьезной НР, в группе риска находятся пациенты с уже имеющимися патологиями печени. Тем не менее, частота ДСФ-индуцированного гепатита, по оценкам, составляет от 1 на 25 000 до 1 на 30 000,

иредко является основной причиной прекращения терапии [8]. Были зарегистрированы случаи нейротоксичности ДСФ, в т.ч. ЭПС [9].

ДСФ был синтезирован в 1881 году. К 1900 году он был введен в промышленный процесс серной вулканизации каучука и стал широко использоваться. В 1937 году врач выпускающей резину фабрики опубликовал статью, в которой отмечалось, что работники, подвергшиеся воздействию ДСФ, имели негативную реакцию на алкоголь [10]. В начале 1940-х во время немецкой оккупации Дании, Эрик Якобсен и Йенс Хальд

из фармацевтической компании Medicinalco начали изучать применение ДСФ для лечения паразитарных инфекций. В ходе испытаний препарата было случайно обнаружено, что употребление алкоголя во время действия препарата вызывало у них легкое недомогание [11]. В 1950 году препарат был впервые выпущен на рынок в Дании. FDA одобрило применение препарата в 1951 году [12].

Механизм действия

При нормальном метаболизме этанол окисляется в печени под действием фермента алкогольдегидрогеназы в ацетальдегид, который затем превращается ферментом ацетальдегиддегидрогеназой в безвредное производное уксусной кислоты (ацетилкофермент А). ДСФ блокирует окисление этанола на стадии ацетальдегида, вызывая его накопление, обуславливающее в свою очередь неприятные симптомы интоксикации. ДСФ блокирует окисление алкоголя путем необратимой инактивации альдегиддегидрогеназы, которая действует на втором этапе утилизации этанола. ДСФ конкурентно связывает и ингибирует бензодиазепиновый рецептор, что может указывать на клиническую ценность в терапии зависимости от алкоголя, тем не менее клинический эффект данного свойства изучен недостаточно [13]. ДСФ ингибирует дофамин бета-гидроксилазу, которая метаболизирует дофамин в норэпинефрин [14]. Это обуславливает накопление дофамина в синаптической терминали аксона. При одновременном использовании с кокаином это вызывает чрезвычайно высокую концентрацию дофамина в синапсе, которая не увеличивает эйфорическое действие кокаина, а наоборот, вызывает неприятное ощущение тревоги.

Лекарственные формы

ДСФ представляет собой белый или свет- ло-серый кристалический порошок без запаха.

Трудно растворимый в спирте, не растворим в воде. Представлен в таблетированной форме, а также в форме подкожных имплантов [7, 15]. Выпускается под торговыми названиями «Эспераль», «Антабус», «Лидевин».

Фармакокинетика

ДСФ медленно всасывается из ЖКТ (от 80 до 90% от пероральной дозы). В желудке, вероятно, образуется в его бис (диэтилдитиокарбамато) медный комплекс. Всасывание и распределение через слизистую оболочку ЖКТ в кровь может включать как исходное ЛС, так и его комплекс с медью. В крови оба соединения быстро деградируют с образованием диэтилдитиокарбаминовой кислоты (DDC), которая также нестабильна и дополнительно деградирует с образованием диэтиламина и сероуглерода. DDC также является субстратом метаболизма фазы II, который включает образование диэтилдитиометилкарбамата (Me-DDC) и глюкуроновой кислоты DDC. MeDDC подвергается окислительной биотрансформации в диэтилтиометилкарбамат (Me-DTC), который в дальнейшем окисляется до соответствующих сульфолитных и сульфоновых метаболитов [16]. Метиловый эфир диэтилтиокарбаминовой кислоты, в отличие от других метаболитов ДСФ, является сильным ингибитором альдегиддегидрогеназы печени in vitro [17]. После введения дозы 250 мг период полувыведения ДСФ, диэтилдитиокарбамата и дисульфида углерода

Таблица 1

составляет 7,3±1,5 часа; 15,5±4,5 часа и 8,9±1,4 часа соответственно [18]. Возможны умеренные изменения в активности некоторых изоформ цитохрома Р450 (P4502B1, P4502E1) [19].

Фармакогенетика

Гены ANKK1 и DRD2 Зависимость от кокаина имеет значительные социальные и экономические последствия и в настоящее время не имеет одобренных ЛС в качестве фармакотерапии. При этом зависимость от кокаина часто коморбидна с зависимостью от алкоголя, что делает особо актуальным исследования, посвященные эффективности ДСФ. Учитывая, что ДСФ влияет на уровень дофамина в ГМ, а также доказанную роль генетической предрасположенности к развитию зависимости от кокаина (взаимосвязь с наследственностью оценивается до 72% [23]), \ было проведено изучении генов-кандидатов, кодирующих белки дофаминергического пути нейротрансмиссии для исследования эффективности ДСФ у пациентов с зависимостью от кокаина [24]. ДСФ увеличивает концентрацию дофамина в синапсе путем ингибирования дофамингидроксилазы. Установлено, что ОНВ ANKK1 rs1800497 и DRD2 rs2283265 выступают в качестве предикторов ответа на фармакотерапию ДСФ у лиц с зависимостью от кокаина. Носительство аллели А ОНВ ANKK1 rs1800497 и DRD2 rs2283265 ассоциировано с лучшим терапевтическим ответом на препарат [21].

Ген MTHFR Была изучена ассоциация между терапевтическим ответом на ДСФ (оценка проводилась по результатам контроля содержания следов кокаина в моче) и носительством ОНВ rs1801133 (C677T) гена, кодирующем 5,10-ме-

тилентетрагидрофолатредуктазу (MTHFR), чей продукт является центральным звеном метаболического цикла фолиевой кислоты. Было показано, что носительство минорной аллели Т приводит к аминокислотной замене, следстви-

353

ем которой является большая термолабильность фермента in vitro [25]. Для носительства данного ОНВ была выявлена ассоциация с развитием множественных дефектов нервной трубки [26,

27]. Установлено влияние носительства ОНВ - аллели А (rs1801133) на эффективность терапии ДСФ при зависимости от кокаина [22].

Список литературы

Stokes M., Abdijadid S. Disulfiram // StatPearls Publishing. 2017. PMID 29083801

Gaval-Cruz M., Weinshenker D. Mechanisms of Di- sulfiram-induced Cocaine Abstinence: Antabuse and Cocaine Relapse // Molecular Interventions. 2009; 9(4): 175187. doi:10.1124/mi.9.4.6.

Jiao Y., Hannafon B.N., Ding W.Q. Disulfiram’s Anticancer Activity: Evidence and Mechanisms // Anti-Can- cer Agents in Medicinal Chemistry. 2016; 16 (11): 1378– 1384. doi:10.2174/1871520615666160504095040.

Rasmussen T.A., Lewin S.R. Shocking HIV out of hiding // Current Opinion in HIV and AIDS. 2016; 11(4): 394– 401. doi:10.1097/coh.0000000000000279.

AHFS Monograph - Drugs.com. https://www.drugs.com/ ppa/disulfiram.html. Published 2019. Accessed February 1, 2009.

Cornford E.M., Bocash W.D., Braun L.D., Crane P.D., Oldendorf W.H., MacInnis A.J. Rapid distribution of tryptophol (3-indole ethanol) to the brain and other tissues // Journal of Clinical Investigation. 1979; 63 (6): 1241–1248. doi:10.1172/ JCI109419.

Teva Women’s Health, Inc. Antabuse (disulfiram tablet). https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo. cfm?setid=f0ca0e1f-9641-48d5-9367-e5d1069e8680. North Wales, NW; 2015 Sep.

Center for Substance Abuse Treatment. Incorporating alcohol pharmacotherapies Into medical practice. Rockville (MD): Substance Abuse and Mental Health Services Administration (US); 2009. Treatment Improvement Protocol (TIP) Series, No. 49. Chapter 3—disulfiram. Bookshelf ID NBK64041.

Boukriche Y., Weisser I., Aubert P., Masson C. MRI findings in case of late onset disulfiram-induced neurotoxicity // Journal of Neurology. 2000; 247 (9): 714–5. doi:10.1007/ s004150070119.

Kragh H. From Disulfiram to Antabuse: The Invention of a Drug” (PDF). Bulletin for the History of Chemistry. 33 (2): 82–88. 2008.

Lawrence K. (1998). Who Goes First?: The Story of Self-Experimentation in Medicine. University of California Press. ISBN 0520212819.

FDA Approved Drug Products. NDA 007883. https:// www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index. cfm?event=overview.process&ApplNo=007883.

DrugBank: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00822. Lamouroux A., Vigny A., Biguet N., Darmon M.C., Franck

R., Henry J.P., Mallet J. The primary structure of human do- pamine-beta-hydroxylase: insights into the relationship between the soluble and the membrane-bound forms of the enzyme // EMBO Journal. 1987; 6(13): 3931-3937. PMID: 3443096

Реестр лекарственных средств (РЛС): https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_436.htm.

Johansson B . A review of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of disulfiram and its metabolites // Acta Psychiatrica Scandinavica Supplementum. 1992; 369:15-26. PMID 1471547.

Petersen E.N. Pharmacological effects of diethylthiocarbamic acid methyl ester, the active metabolite of disulfiram? // European Journal of Pharmacology. 1989; 166(3), 419– 425. doi:10.1016/0014-2999(89)90354-3.

Goldfrank, L.R. Flomenbaum N.E., Lewin N.A. et. al. (1985). Goldfrank’s Toxicologic Emergencies // New York, Edition McGraw-Hill. 7th p. 972.

Brady J.F., Xiao F., Wang M.-H., Li Y., Ning S.M., Gapac J.M., Yang C.S. Effects of disulfiram on hepatic P450IIE1, other microsomal enzymes, and hepatotoxicity in rats // Toxicology and Applied Pharmacology. 1991; 108(2), 366– 373. doi:10.1016/0041-008x(91)90125-x.

PharmGKB: https://www.pharmgkb.org/pathway/ PA2042.

Spellicy C.J., Kosten T.R., Hamon S.C., Harding M.J., Nielsen D.A. ANKK1 and DRD2 pharmacogenetics of disulfiram treatment for cocaine abuse // Pharmacogenetics and Genomics. 2013; 23(7), 333–340. doi:10.1097/fpc. 0b013e328361c39d.

Spellicy C.J., Kosten T.R., Hamon S.C., Harding M.J., Nielsen D.A. The MTHFR C677T Variant is Associated with Responsiveness to Disulfiram Treatment for Cocaine Dependency // Frontiers in Psychiatry. 2013; 3. doi:10.3389/ fpsyt.2012.00109.

Goldman D., Oroszi G., Ducci F. The genetics of addictions: uncovering the genes // Nature Reviews Genetics. 2005; 6(7): 521–532. DOI: 10.1038/nrg1635.

Sofuoglu M, Kosten TR. Emerging pharmacological strategies in the fight against cocaine addiction. Expert Opin Investig Drugs 2006; 11:91–98/

Frosst P., Blom H.J., Milos R., Goyette P., Sheppard C.A., Matthews R.G., et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nature Genetics. 1995; 10(1), 111– 113. doi:10.1038/ng0595-111.

Harisha P., Devi B., Christopher R., Kruthika-Vinod T. Impace of 5,10methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism on neural tube defects // Journal Neurosurgery: Pediatrics. 2010; 6(4), 364–367. doi:10.3171/2010.8. peds1072.

Whitehead A., Gallagher P., Mills J., Kirke P., Burke H., Molloy A., et al. A genetic defect in 5, 10 methylenetetrahydrofolate reductase in neural tube defects // QJM: An International Journal of Medicine. 1995; 88, 763–766. doi:10.1093/ oxfordjournals.qjmed.a069003.

9.2.7. Фармакогенетика метадона

Метадон (МТД) – производное дифенилгептана, синтетический опиодный анальгетик. В США и странах Европы препарат известен под торговым названием Долофин. На территории РФ этот препарат к применению запрещен. В наркологической практике МТД используется для терапии опиоидной зависимости [1]. Он может использоваться в качестве поддерживающей терапии или в более короткий период детоксикации для купирования синдрома отмены опиоидов [2]. Поддерживающая терапия является относительно безопасной, не оказывая при этом сильного седативного эффекта и обеспечивая постепенный отказ от нелегальных опиоидов. МТД широко применяется у беременных, страдающих зависимостью от опиоидов [3]. Также МТД используется в качестве анальгезирующего средства при хронических болях, в этом случае он показан только при условии частого чередования с другими препаратами из класса [4].

МТД был разработан в Германии в период с 1937 по 1939 годы Густавом Эрхартом и Максом Бокмюлем. Впервые препарат был синтезирован в 1944 г. и получил название «долофин». Синтез МТД был обусловлен поиском анальгетиков, не являющихся наркотическими, однако ожидания не оправдались. Он был одобрен для использования в США в 1947 году. В 1964 г. препарат был предложен для заместительной терапии героиновой наркомании. МТД включен в Список основных ЛС Всемирной организации здравоохранения [5]. Частыми НР при продолжительном лечении МТД является усиленное потоотделение, запоры и увеличение веса. К МТД развивается лекарственная зависимость.

Механизм действия

МТД осуществляет многопрофильное фармакологическое действие, качественно сходное с действием морфина. Препарат является полным агонистом µ-опиоидного рецептора (MOR), а также действует как агонист κ- (KOR) и σ-опи- оидных (DOR) рецепторов в центральной и периферической нервной системе [6]. Как полный агонист MOR, МТД имитирует эффекты эндогенных опиоидов, эндорфинов и энкефалинов в организме благодаря высвобождению нейротрансмиттеров, участвующих в передаче боли. МТД представлен в виде рацемической смеси

(R)- и (S) -стереоизомеров в соотношении 50:50, причем (R)-МТД демонстрирует в 10 раз более высокую аффинность и активность в отношении µ-опиоидного рецептора, чем (S)–стереоизомер. Анальгетическая активность рацемата почти

полностью обусловлена (R)-изомером, (S)-изо- мер характеризуется незначительным угнетающей действием на дыхательный центр и обладает противокашлевыми эффектом. МТД отличается от морфина антагонизмом к рецептору N-ме- тил-D-аспартата (NMDA) и выраженным ингибированием обратного захвата серотонина и норэпинефрина, что, вероятно, также способствует его антиноцицептивной активности [7]. В частности, блокируя рецептор NMDA, МТД ослабляет основной путь нейропатической боли

вЦНС [8]. По сравнению с другими опиоидами, воздействие препарата на NMDA-рецепторы может объяснить его большую анальгетическую активность и снижение толерантности к опиоидам [9, 10]. МТД также действует как мощный, неконкурентный антагонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов α3β4-подтипа [11].

Лекарственные формы Гидрохлорид-МТД представляет собой белый

кристаллический порошок, растворимый в воде, сама молекула МТД обладает липофильными свойствами, являясь одним из наиболее жирорастворимых опиоидов. Его структура не сходна со стандартными опиоидами алкалоидного типа [12]. Выпускается МТД в таблетированной форме (пероральной и сублингвальной), инъекционной форме, а также в виде раствора. В России МТД и его производные входят в Список I Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю

вРоссийской Федерации (оборот запрещён) [13].

Фармакокинетика

После однократного приема внутрь МТД быстро всасывается, биодоступность может колебаться в пределах 45%, для подкожной и внутривенной форм биодоступность оценивается в 14 и 100% соответственно. МТД можно обнаружить в крови уже через 15-45 минут после введения, при этом пиковые концентрации в ПК достигают от 1 до 7,5 часов [14]. МТД связан с белками ПК (8590%): в основном с гликопротеином α1-кислоты, а также фракцией альбуминов и липопротеинов [15]. МТД метаболизируется в печени и кишечнике, основным путем биотрансформации является N-деметилирование до неактивного метаболита, 2-этилиден-1,5-диметил-3,3-дифе- нилпирролиден (EDDP) [16].

Ферменты цитохрома P450, прежде всего CYP3A4, CYP2B6 и CYP2C19 и в меньшей степени CYP2D6, CYP2C9, CYP2C8 ответственны за трансформацию МТД в EDDP и другие неактивные метаболиты, выделяющиеся с мочой. МТД является субстратом P-гликопротеина, экспрессируемого в тканях кишечника и ГМ [17]. Изоферменты CYP также демонстрируют различ-

355

ное сродство к энантиомерам МТД: CYP2C19, CYP3A7 и CYP2C8 преимущественно метаболизируют (R)-МТД, в то время как CYP2B6, CYP2D6 и CYP2C18 - (S)-МТД [15, 18]. МТД имеет период полувыведения от 15 до 60 часов со средним значением около 22, что делает его эффекты более продолжительными, чем у большинства аналогов [19].

Фармакогенетика

Фармакогенетические маркеры фармакокинетики МТД (табл. 1): гены ферменты цитохрома Р450 (CYP2B6), UGT глюкуронозилтрансферазы (UGT2B7), P-гликопротеина (АВСВ1);

Таблица 1

2. Фармакогенетические маркеры эффективности терапии МТД (табл. 2): гены µ-и δ- опиоидных рецепторов (OPRM1 и OPRD1), нейронального кадгерина (CDH2), альде- гид-дегидрогеназы5членродаА1(ALDH5A1), дофаминового рецептора (DRD2), нейротро-

фического фактора мозга (BDNF).

1. Фармакогенетические маркеры фармакокинетики МТД

Носительство вариантов генов ферментов цитохрома P450 может влиять на фармакокинетику МТД и вносить вклад в межиндивидуальную вариабельность ответа на терапию МТД [20] (табл. 1).

Ген CYP2B6 CYP2B6 играет определяющую роль в метаболизме МТД. In vitro было показано, что CYP2B6 метаболизирует МТД с активностью, примерно равной таковой у CYP3A4 [33], предполагается, что он является основным ферментом, ответственным за клинически значимые эффекты метаболизма и клиренса МТД [34]. Ген CYP2B6 является высоко полиморфным, с несколькими аллельными вариантами. Фермент, получающийся при трансляции гена CYP2B6 с аллелью *6 (является измененным) катализирует метаболизм МТД in vitro крайне медленно. Была выявлена ассоциация носительства аллели CYP2B6 * 6 с повышенной концентра- цией(S)-энантиомераМТД,атакжеспролон- гацией интервала QTc, при этом носителям данного варианта не требовалось изменения

дозировки препарата [20, 21]. Было показано, что носительство полиморфных вариантов гена CYP2B6 способно влиять на индивидуальный фармакологический ответ, обуслов-

ленный EDDP [25].

Фармакогенетические маркеры эффективности терапии МТД

Ген DRD2 Изучение носительства варианта TaqI гена, кодирующего рецептор дофамина D2

дало противоречивые результаты в отношении его роли в патогенезе болезней зависимости. Существуют доказательства того, что данный вариант может выступать в качестве генетического предик-

тора низкой эффективности терапии МТД при лечении зависимости от опиоидов [40]. По предварительным результатам, носительство ОНВ DRD2 -241 A>G (rs1799978) значимо ассоциировано с расстройствами, вызванными зависимостью от опиоидов, а также требуемой дозировкой МТД у европеоидов [29] (табл. 2).

вариант, участвующий в образовании указанного гаплотипа располагается в гене OPRM1 (A118G, rs1799971) и кодирует замену аспарагина на аспарагиновую кислоту. Носительство данного ОНВ ассоциировано с большим риском развития зависимости от героина, при этом у гомозигот по аллели А регистрируется лучший ответ на терапию МТД [26].

Ген BDNF Ген нейротрофического фактора мозга кодирует нейротрофический белок BDNF, который модулирует выживаемость нейронов и некоторые пути нейротрансмиссии [41]. Рас-

Список литературы

Mattick R.P., Breen C., Kimber J., Davoli M. Methadone maintenance therapy versus no opioid replacement therapy for opioid dependence // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2009; doi:10.1002/14651858.cd002209.pub2.

Stotts A.L., Dodrill C.L., Kosten T.R. Opioid dependence treatment: options in pharmacotherapy // Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009; 10(11): 1727–1740. doi:10.1517/14656560903037168.

Joseph H., Stancliff S., Langrod J. Methadone maintenance treatment (MMT): A review of historical and clinical issues // The Mount Sinai Journal of Medicine. 2000; 67 (5–6): 347–364. PMID 11064485.

Mercadante S., Bruera E. Opioid switching in cancer pain: From the beginning to nowadays // Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2015; 99: 241–248. doi:10.1016/j. critrevonc.2015.12.011.

WHO Model List of Essential Medicines (19th List) (PDF). World Health Organization. April 2015.

Health Canada Label – Metadol https://s3-us-west-2. amazonaws.com/drugbank/cite_this/attachments/ files/000/004/688/original/Health_Canada_Label_-_ Metadol.PDF?1566927686.

Eap C.B., Buclin T., Baumann P. Interindividual variability of the clinical pharmacokinetics of methadone: implications for the treatment of opioid dependence // Clinical Pharmacokinetics. 2002; 41(14): 1153-1193. doi: 10.2165/00003088- 200241140-00003.

Deng M., Chen S.R., Pan H.L. Presynaptic NMDA receptors control nociceptive transmission at the spinal cord level in neuropathic pain // Cell Mol Life Sci. 2019; 76(10): 18891899. doi: 10.1007/s00018-019-03047-y.

Crews J.C., Sweeney N.J., Denson D.D. Clini-

doi: 10.1002/1097-0142(19931001)72:7<2266::aid-cn- cr2820720734>3.0.co;2-p.

Hewitt D.J. The Use of NMDA-Receptor Antagonists in the Treatment of Chronic Pain // The Clinical Journal of Pain, 16(Supplement), S73–S79. doi:10.1097/00002508- 200006001-00013.

Xiao Yingxian., Smith R. D., Caruso Frank S., Kellar K.J. Blockade of Rat α3β4 Nicotinic Receptor Function by Methadone, Its Metabolites, and Structural Analogs // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 299 (1): 366–371. PMID 11561100.

положенный на хромосоме 11p13-15, ген BDNF был идентифицирован как значимый кандидатный ген при многих психических расстройствах и расстройствах, вызванных употреблением ПАВ [42], включая расстройства, связанные с употреблением опиоидов [43], а также с характером аддиктивного поведения, включая мотивацию поиска наркотиков, импульсивность, полинаркоманию и зависимость от никотина. Установлено, что носители генотипа CC (rs1491850) гена BDNF требуют меньших доз МТД для достижения клинического эффекта [28].

Bruera E., Sweeney C. Methadone use in cancer patients with pain // Journal Palliative Medicine. 2002; 5(1): 127-137. doi.org/10.1089/10966210252785097.

Федеральный закон «О наркотических средствах и психотропных веществах» от 08.01.1998 N 3-ФЗ.

Methadone hydrochloride injection: https://s3-us- west-2.amazonaws.com/drugbank/fda_labels/DB00333. pdf?1265922805.

Volpe D.A., Xu Y., Sahajwalla C.G., Younis I.R., Patel V. Methadone Metabolism and Drug-Drug Interactions: In Vitro and In Vivo Literature Review // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2018; 107(12): 2983-2991. doi: 10.1016/j. xphs.2018.08.025.

Anaheim O.M., Moksnes K., Borchgrevink P.C., Kaasa S., Dale O. Clinical pharmacology of methadone for pain // Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 2008; 52 (7): 879– 89. doi:10.1111/j.1399-6576.2008.01597.x.

Eap C.B., Buclin T., Baumann P. Interindividual Variability of the Clinical Pharmacokinetics of Methadone // Clinical Pharmacokinetics. 2002; 41 (14): 1153– 1193. doi:10.2165/00003088-200241140-00003.

Wang S.C., Ho I.K., Tsou H.H., Tian J.N., Hsiao C.F., Chen C.H. CYP2B6 polymorphisms influence the plasma concentration and clearance of the methadone S-enantiomer // Journal Clinical Psychopharmacologics. 2011; 31(4): 463469. doi: 10.1097/JCP.0b013e318222b5dd.

what-when-how In Depth Tutorials and Information: https://what-when-how.com/human-drug-metabolism/opi- ates-metabolism-of-major-illicit-drugs-human-drug-me- tabolism.

Crettol S., Deglon J., Besson J., Croquettekrokkar M., Gothuey I., Hammig R. et al. Methadone enantiomer plasma levels, CYP2B6, CYP2C19, and CYP2C9 genotypes, and response to treatment // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2005; 78(6), 593–604. doi:10.1016/j.clpt.2005.08.011.

Eap C.B., Crettol S., Rougier J.-S., Schläpfer J., Sintra Grilo L., Déglon J.-J. et al. Stereoselective Block of hERG Channel by (S)-Methadone and QT Interval Prolongation in CYP2B6 Slow Metabolizers // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2007; 81(5): 719–728. doi:10.1038/sj.clpt.6100120.

Kharasch E.D., Regina K.J., Blood J., Friedel C. Methadone // Pharmacogenetics. Anesthesiology. 2015; 123(5): 1142–1153. doi:10.1097/aln.0000000000000867.

Hung C.-C., Chiou M.-H., Huang B.-H., Hsieh Y.-W., Hsieh T.-J., Huang C.-L., Lane H.-Y. Impact of genetic polymorphisms in ABCB1, CYP2B6, OPRM1, ANKK1 and DRD2genes on methadone therapy in Han Chinese patients // Pharmacogenomics. 2011; 12(11): 1525–1533. doi:10.2217/pgs.11.96.

359