5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Клиническая_психиатрия_из_синопсиса_по_психиатрии_Том_2_Г_И_Каплан

ших доз, когда существует риск суицида. В крайних случаях надо делать попытки проверять, что больной действительно принимает лекарство, а не накапливает его для совершения суицида. То, что больной может совершить суицид сразу же после некоторого улучшения, в психиатрии является типичным явлением. Поэтому надо быть особенно осторожными, когда приходится выписывать большие дозы препаратов до тех пор, пока больной почти полностью поправится. Существует и другой риск случайной передозировки, особенно у детей, находящихся дома. Следует также объяснять больным необходимость держать психотропные препараты в надежном месте.

Отношение больных к лекарствам. Некоторые больные имеют амбивалентную установку по отношению к лекарствам, что часто отражает состояние неразберихи, существующее в отношении фармакологического лечения в психиатрии. Больные часто боятся, что, принимая лекарство, они будут плохо себя чувствовать, не смогут управлять своей жизнью или же у них возникнет привыкание и им придется всю жизнь принимать эти препараты. Наиболее простой подход к разрешению этой проблемы — описать психическое заболевание частично как заболевание мозга, аналогично тому, как диабет является заболеванием поджелудочной железы. Часто полезно нарисовать нейроны, чтобы продемонстрировать, как препарат действует на мозг. Врачи должны объяснять разницу между препаратами, вызывающими привыкание, которые нарушают нормальную жизнедеятельность мозга, и лекарствами, применяемыми в психиатрии, которые используются для лечения эмоциональных расстройств. Следует объяснить больным, что антипсихотические препараты, антидепрессанты и препараты против мании не вызывают привыкания, в отличие, например, от героина. Ясное и честное мнение, которое врач должен высказать больному относительно того, сколько времени больному понадобится принимать лекарство, помогает больному привыкнуть к мысли о необходимости хронической поддерживающей терапии, если действительно это необходимо. В некоторых случаях более целесообразно, чтобы врач возлагал на больного ответственность за успех лечения, причем эта ответственность должна возрастать по мере того, как повышается эффективность лечения. Это иногда помогает больным чувствовать себя более независимым и от лекарств.

Согласие после получения информации. Согласие после получения информации

представляет собой термин, указывающий, что больной дал согласие на курс лечения после того, как получал информацию о целесообразности проведения ему данного лечения, а также о риске, связанном с данным лечением. В некоторых штатах требуется, чтобы больной подписал документ, подтверждающий, что он дает согласие, и некоторые врачи применяют это и в тех штатах, где юридически этого не требуется. Ясно, что иногда психически больной не способен понять, и ему трудно оценить информацию. В результате этого возникает этическая дилемма, которую лучше всего разрешать, поддерживая дух закона и пытаясь сосредоточить на проблеме все возможности больного. Если возникают сомнения в том, что больной может принять подобное решение, надо советоваться с его семьей, друзьями, опекунами или обращаться в юридическую консультацию.

Особые проблемы

Дети. Особое внимание должно быть уделено случаям, когда психотропные препараты назначают детям. Хотя в связи с меньшей массой тела детям назначают меньшие дозы, чем взрослым, из-за более высокого уровня обмена веществ у детей, им требуется большее число миллиграммов на килограмм массы тела. На практике, лучше всего начинать с небольших доз до получения видимого клинического эффекта. Однако можно без колебания назначать взрослые дозы детям, у которых наблюдается хороший эффект и отсутствуют побочные действия.

Пожилые больные. Два основных положения при лечении стариков психотропными препаратами состоят в том. что у пожилых лиц могут часто наблюдаться побочные эффекты (особенно связанные с сердечной деятельностью), и они метаболизируют препараты более медленно, поэтому им надо назначать более низкие дозы. Другое положение состоит в том, что гериатрические больные часто прини-

122

-ют другие лекарства, поэтому надо тщательно исследовать возможное взаимо-. йствие препаратов. На практике психиатры должны начинать лечение гериатри-

.ких больных с малых доз, приблизительно половину обычной дозы. Дозу надо степенно понемногу повышать, делая это более медленно, чем у больных сред-- гго возраста, до тех пор, пока либо будет достигнут терапевтический эффект, либо появится побочное действие. Хотя многим гериатрическим больным надо назначать малые дозы, многим из них требуются обычные взрослые дозы. Беременные и кормящие женщины. Основное правило — избегать введение любого препарата беременной женщине (особенно в течение первого триместра) или же женщине, которая кормит. Это правило, однако, иногда приходится нарушать, когда у матери развивается слишком тяжелое психическое расстройство. Если психотропные препараты приходится вводить во время беременности, то нужно обсудить вопрос о прерывании беременности. Наиболее опасными являются литий и противосудорожные препараты. При введении лития во время беременности отмечается наиболее высокий уровень рождаемости больных детей. Другие психоактивные препараты (антидепрессанты, антипсихотические средства и анксиолити-ки), хотя и не так сильно связаны с рождаемостью детей с дефектами, все же по возможности их следует избегать назначать во время беременности. Наиболее часто наблюдается ситуация, когда у беременной женщины развивается психоз. Если принимается решение о сохранении беременности, предпочтительнее вводить антипсихотические препараты, чем

литий.

Введение психотропных средств во время родов или незадолго перед ними может обусловливать внешний седативный эффект у ребенка при родах, в результате чего требуется искусственное дыхание, или у него обнаруживается зависимость к препарату, так что требуется дезинтоксикация и лечение синдрома абстиненции. Практически все психотропные препараты проникают в молоко, поэтому матери не рекомендуют кормить ребенка.

Соматически неблагополучные больные. При рассмотрении вопроса о введе-

нии психотропных препаратов соматически неблагополучным больным следует учитывать возможность повышения чувствительности к побочным эффектам либо усиление, либо ослабление метаболизма и выделения препарата, а также взаимодействие его с другими лекарствами. Как и в отношении детей и пожилых больных, наиболее разумно начинать с малых доз, постепенно повышать их и следить за терапевтическим эффектом и побочными действиями. Очень полезным является тестирование уровня препарата в плазме.

ПСИХОФАРМАКОЛОГИЯ И ПСИХОТЕРАПИЯ

Цель как психофармакологии, так и психотерапии — помочь больным. Если никакая из этих модальностей не помогает достигнуть цели, психиатр должен придумать, как исправить ситуацию. Применение нестандартного подхода к терапии требует от психиатра, назначающего психофармакологические средства, и от психотерапевта выдающегося врачебного таланта. Двумя вызывающими сожаление клиническими ошибками являются избегание курса лечения, ограниченного во времени, для того, чтобы поддерживать чистоту психофармакологических отношений, и амбивалентность психиатра в отношении курса лечения; эти факторы способствуют неудаче в лечении или резистентности больного к нему.

ПРОДОЛЖЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ

Практика психофармакологического лечения постоянно меняется, поэтому психиатры должны одновременно с назначением

123

определенной терапии изучать развитие других направлений и уметь оценить сообщения об эффективности новых препаратов. Когда бы психиатр ни применял новый препарат, он должен изучить всю имеющуюся в распоряжении литературу по этому препарату, и, возможно, посоветоваться с коллегами.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Baldessarini R. J. Chemotherapy in Psychiatry: Psinciples and Practice. Harvard University Press, Cambridge, MA, 1985.

Bassuk E.L., Schooner S.C., Gelenberg A.J. The Practitioner's Guide to Psychoactive Drugs, ed. 2. Plenum, New York, 1983.

Costa E., Greengard P., ediors: Advances in Biochemical Psychopharmacology, vol. 1. Raven Press, New York, 1987.

Gilman A.G., Goodman L. S., Rail T. W., Morad F. Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, ed. 7. Macmillan, New York, 1985.

Gold IV. S., Lydiard R.B., Garman J.S. Advances in Psychopharmacology: Predicing and Improving Treatment Response. CRC Press, Boca Raton, FL, 1984.

Klein D.F., Gilleman R., Quitkin F., Rifkin A. Diagnosis and Drug Treatment of Psychiatric Disorders: Adults and Children, ed. 2. Williams and Wilkins, Baltimore, 1980.

Lake C.R., editor Clinical Psychopharmacology, vols. 1, 2. Psychiatr. Clin. fo North Am. 7:3; 7:4. Saunders, Philadelphia, 1984.

Lipton M., DiMascio A., Killam K.F. Psychopharmacology: A Generation of Progress. Raven Press, New York, 1978.

Meltzer H. Y. Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, Raven Press, New York, 1987.

Schatzberg A.F., Cole J.O. Manual of Clinical Psychopharmacology. American Psychiatric Press, Washington, DC, 1986.

24.2.ПРЕПАРАТЫ. ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХОЗОВ

ВВЕДЕНИЕ

Лекарства, применяемые для лечения психозов, называются по-разному: антипсихотическими, нейролептиками или большими транквилизаторами. В этой главе используется термин «антипсихотик» как более точно описывающий основной терапевтический эффект этих препаратов. Термин «нейролептик» в большей степени относится к неврологическим или моторным эффектам этих препаратов. Термин «большие транквилизаторы» неточно определяет первичный эффект этих препаратов как просто седативный и создает путаницу из-за так называемых «малых транквилизаторов», таких как бензодиазепины. Типичной ошибкой является применение термина «фенотиазины» как синонима термина «антипсихотики», поскольку фенотиазиновые антипсихотики являются только подклассом антипсихотических препаратов.

Основная область применения антипсихотиков— лечение шизофрении, хотя эти препараты также используются для лечения

124

Рис. 2. Молекулярная структура типичных антипсихотических препаратов.

ажитации и психозов, вызванных другими психическими и органическими заболеваниями. Антипсихотики не вызывают или почти не вызывают привыкания и, таким образом, не относятся к препаратам, требующим контроля. Хотя антипсихотики не во всех случаях излечивают шизофрению, они вызывают улучшение у многих больных, чего ранее не удавалось добиться ни одним из методов. Применение антипсихотиков снизило число госпитализированных больных с более чем 500000 в 1950 г. до приблизительно 100000 в 1985 г. Это уменьшение числа госпитализированных больных в значительной степени связано с применением антипсихотических препаратов. Тем не менее, хотя антипсихотики позволяют многим больным находиться вне больницы и существовать в обществе, эти же самые препараты также частично обусловливают проблему бездомных психически больных. Антипсихотики вызвали у больных улучшение состояния, достаточное для того, чтобы они могли обходиться без госпитализации, в то же время план деинститутионализации оказался недостаточно хорошо разработанным для того, чтобы обеспечить амбулаторное лечение большинству больных, которые обнаруживают значительные нарушения.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Имеется девять классов препаратов, которые можно объединить как антипсихотические средства (рис. 2).

12

5

Фенотиазины

Все фенотиазины имеют одинаковое ядро, состоящее из трех колец, которые, однако, различаются по боковой цепи, присоединенной к атому азота (N) среднего кольца. Фенотиазины подразделены в соответствии с алифатической (например, аминазин), пиперазиновой (например, фторфеназин) или пиперидиновой (например, тиоридацин) природой этой цепи.

Тиоксантены

Тиоксантены — ядра из трех колец, отличающиеся от фенотиазиновых ядер заменой атома азота на атом углерода в среднем кольце. Имеются две формы тиоксантенов— либо с алифатической (хлорпротиксен), либо с пиперазиновой (тиотиксен) боковой цепью.

Дибензоксазепины

Дибензоксазепины основаны на другой модификации фенотиазинового ядра с тремя кольцами. Единственным дибензоксазепином, имеющимся в США, является локсапин (Loxapine), который имеет теперазиновую боковую цепь.

Дигидроиндолы

Единственный дигидроиндол, имеющийся в США, молиндон (Molindone), обладает несколько необычными свойствами такими, как то, что он не вызывает прибавки массы тела и, возможно, является менее эпилептогенным, чем фенотиазины.

Бутирофеноны

В США имеются лишь два бутирофенона— галоперидол и дроперидол. Первый, возможно, наиболее широко распространен как антипсихотик, а последний используется как вспомогательное средство в анестезиологии. Некоторые исследователи, однако, применяют дроперидол (Inapsine) в/в как антипсихотик в ситуациях, требующих неотложной помощи. Спироперидол (Spiroperidol) является сложным бутирофеноном, широко используемым в исследованиях для того, чтобы метить дофаминовые рецепторы.

Дифенилбутирофеноны

Дифенилбутирофеноны по своей структуре несколько сходны с бутирофенонами. Только бутирофенон пимозид (Pimozid, Огер), имеющийся в США, используется лишь для лечения синдрома Ту-

126

^етта. Однако в Европе пимозид считается эффективным антипсиотическим средством. Противоречивые данные относительно :- ффективности пимозида могут быть связаны с тем, что он редуцирует дефицитарные проявления при шизофрении более чем другие антипсихотические препараты.

Бензамиды

Производные бензамидов в США отсутствуют, однако имеются данные о том, что сульпирид (Sulpiride) является эффективным антипсихотическим средством, имеющим значительно меньше побочных эффектов, чем другие антипсихотики.

Дибензодиазепины

В настоящее время клозапин не применяется в США из-за того, что он может обусловливать агранулоцитоз. Клозапин, однако, представляет интерес для исследователей благодаря отсутствию побочных эффектов, которые имеют место при применении других антипсихотических препаратов. Эти уникальные характеристики могут подсказать FDA одобрить применение клозапина для лечения психических нарушений. Клозапин не следует путать с клоназепамом, являющимся бензодиазепином.

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Антипсихотики превышают плацебо в лечении острой и хронической шизофрении, а также в снижении ажитации и психотического поведения. Приблизительно у 70% больных отмечается значительное улучшение при лечении антипсихотическими препаратами. Начало седативного действия быстрое, часто в течение 1 ч после в/м введения этих препаратов. Антипсихотическое действие более медленное, но наибольший терапевтический эффект появляется в течение первых 6 нед лечения. Однако улучшение клинического состояния может продолжаться вплоть до 6 мес. Антипсихотики наиболее эффективны против позитивных симптомов психоза, таких, как ажитация и галлюцинации. Хотя меньше всего антипсихотики действуют на негативные симптомы, при длительном лечении многие больные становятся менее социально изолированными.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Хотя фармакокинетические детали у разных антипсихотиков очень различны (например, полупериод жизни варьирует от 10 до 20 ч), наиболее важно в практическом смысле, что все антипсихотики, имеющиеся в США в настоящее время, можно давать в од-

127

ной дозе, когда состояние больного стабильное и поддается коррекции в отношении побочных действий. Большинство антипсихотиков неполностью всасываются после введения через рот. Кроме того, большинство из них тесно связываются с протеинами плазмы, распространяются в определенном объеме и растворяются в липидах. Антипсихотические препараты метаболизируются в печени, и сохраняется устойчивый уровень в плазме в течение 5 и 10 дней. Имеются данные о том, что после нескольких дней введения хлорпромазин тиотиксен и тиоридазин воздействуют на метаболизирующие ферменты, что снижает их концентрацию в плазме. Аминазин пользуется дурной славой среди антипсихотиков, поскольку он имеет более 150 метаболитиков, часть из которых является активными. Неалифатические фенотиазины и бутирофеноны имеют очень мало метаболитов, но мнение относительно их активности остается противоречивым. Потенциальное наличие активных метаболитов осложняет интерпретацию уровня концентрации препарата в плазме, который указывает лишь на наличие родительского вещества.

ФАРМАКОДИНАМИКА

Способность антипсихотических препаратов редуцировать патологические проявления тесно коррелирует с аффинитетом этих препаратов к дофаминовым рецепторам (Тип-2) (D2). Механизм терапевтического действия для антипсихотических препаратов, как предполагается, состоит в том, что они являются антагонистами рецептора D2, предотвращая связывание эндогенного дофамина с этим подтипом дофаминергического рецептора. Мезолимбические, а, возможно, и мезокортикальные дофаминергические пути, по-видимому, являются образованиями, в которых совершается антипсихотическое действие. Против этой гипотезы свидетельствуют три фактора. Во-первых, хотя блокирующий эффект рецепторов антипсихотиками совершается мгновенно, для полного развития антипсихотического действия необходимы недели. Это наблюдение позволяет предположить, что какое-то, более медленно развивающееся гомеостатическое действие в мозге и является фактическим механизмом действия, вызывающим антипсихотический эффект этих препаратов. Во-вторых, больной может реагировать на один из препаратов и не реагировать на другой. Эта разница в индивидуальной реакции не может быть объяснена с позиций модели блокирования 02-рецепторов, что заставляет предполагать участие других нейротрансмиттерных систем в возникновении терапевтического эффекта этих препаратов. В-третьих, хотя корреляция эффектов блокирования дофамина со способностью к антипсихотическому клиническому действию привела к возникновению дофаминергической гипотезы шизофрении, факты свидетельствуют о том, что эти препараты редуци-

128

Таблица 8. Родство* некоторых антипсихотических веществ с некоторыми нейротрансмиттерными рецепторами**

* 10"' х 1/Kd — равновесие константы диссоциации в молярности. Все рецепторы из мозга человека, за исключением гистаминного Н- рецептора, который был из мозга морской свинки.

♦• Более высокое численное значение указывает на большее связывание и больший антагонизм данного рецептора.

Таблица 9. Антипсихотические препараты, торговые названия и эффективность

руют психотическую симптоматику независимо от диагноза. Таким образом, терапевтическое действие блокирования дофаминовых рецепторов не является специфическим лишь для шизофренической психопатологии.

Большинство неврологических и эндокринных побочных эффектов антипсихотических препаратов может быть объяснено блокадой дофаминовых рецепторов. Однако разные антипсихотики блокируют также норадренергические, холинергические и гистаминергические рецепторы, что обусловливает побочные эффекты, наблюдающиеся под влиянием этих препаратов (табл. 8).

Хотя способность к антипсихотическому действию сильно варьирует у различных людей (табл. 9), все имеющиеся в распоряжении антипсихотические препараты одинаково эффективны при лечении шизофрении. Нет никаких подтипов шизофрении и подвидов симптомов, которые оказались бы более подверженными действию какого-либо одного класса антипсихотиков (с неоднозначным исключением, которое представляет собой пимозид для

130

негативных симптомов). Терапевтический индекс для антипсихотиков очень благоприятен и вносит свой вклад в неверную, рутинную манеру применения высоких доз препарата. Более поздние исследования кривой реакции на дозы антипсихотиков указывают, что дозы от 5 до 10 мг галоперидола одинаково эффективны для лечения как острой, так и хронической шизофрении.

Антипсихотики, в частности галоперидол, имеют кривую реакции в виде колокола. Высокие дозы антипсихотиков могут привести к таким неврологическим нарушениям, как акинезия или акатезия, которые трудно отличить от экзацербаций психоза. Более того, чрезмерно высокие дозы некоторых антипсихотических препаратов становятся менее эффективными в отношении редуцирования психотических симптомов. Галоперидол, в частности, может иметь такое терапевтическое окно (уровень содержания в плазме от 8 до 18 мг/мл).

Хотя у больных может развиваться толерантность к большинству побочных эффектов, вызванных антипсихотиками, толерантности к антипсихотическому действию не возникает. Тем не менее разумно постепенно снижать дозы препаратов перед их отменой, так как может иметь место эффект «отдачи» (rebound effect) от других нейротрансмиттерных систем, которые были блокированы этими препаратами. Холинергическая «отдача», например, может вызывать у больных синдром, подобный гриппу. Теоретически возможно также, что резкая отмена антипсихотиков может вызвать обострение психотической симптоматики.

ПОКАЗАНИЯ

Идиопатические психозы

Идиопатические психозы включают шизофрению, шизофрениформные расстройства, шизоаффективные расстройства, бредовые расстройства, кратковременные реактивные психозы, мании и психотические депрессии. Антипсихотики эффективны как при остром, так и при хроническом течении этих заболеваний; таким образом, они могут редуцировать острые симптомы и предотвращать развитие будущих экзацербаций. Антипсихотики часто применяются в комбинации с антиманиакальными препаратами для лечения мании и в комбинации с антидепрессантами для лечения психотической депрессии. В связи с потенциальной возможностью побочных эффектов при повторном введении антипсихотиков поддерживающая терапия этими препаратами показана прежде всего при шизофрении и в некоторых случаях при шизоаффективных расстройствах.

Вторичные психозы

Вторичные психозы связаны с наличием патологии органического характера, например, опухоли мозга или зависимости к какому-либо веществу. Чем выше антипсихотические свойства, тем безопаснее их применение у таких больных, поскольку они имеют более низкий кардиогенный и эпйлептогенный потенциал. Антипсихотические препараты не следует использовать для лечения лекарственной зависимости или абстиненции, если имеет место повышенный риск возникновения при-

131