5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Диагностика_и_лечение_психических_и_наркологических_расстройств (1)

616-08-07:615.214(075.4)

Персонализированный алгоритм применения фармакогенетического тестирования в оценке снижения транспорта антипсихотиков

Н. А. Шнайдер, С. М. Осипова, А. К. Хасанова, Р. Ф. Насырова

ВВЕДЕНИЕ

Для терапии психических расстройств шизофренического спектра основными лекарственными средствами (ЛС) являются антипсихотики (АП) [27]. Терапия психических расстройств требует длительного применения ЛС, что обуславливает необходимость тщательной оценки риска развития нежелательных реакций (НР) [26]. Вследствие различного механизма действия АП первого и новых поколений спектр НР у данных групп ЛС значительно различается [34]. Для всех АП характерны такие НР как нейротоксические (экстрапирамидные, когнитивные и др.), кардиотоксические, метаболические [11].

АП-индуцированные нейротоксические НР имеют серьезные последствия для общего и психического состояния здоровья пациентов и качества их жизни, что связано с большей заболеваемостью, смертностью и снижением продолжительности жизни. Кроме того, АП-индуцированные нейротоксические НР ухудшают течение основного психического расстройства, что ведет к развитию псевдорезистентности и терапевтической резистентности [10]. Часто у пациентов с АП-индуцированными нейротоксическими НР отмечаются значительные изменения восприятия, мышления, настроения, поведения, сна и бодрствования, двигательной активности и др. Тем не менее в большинстве случаев не учитывается генетическая предрасположенность к развитию таких АП-индуцированных НР, хотя у большего числа пациентов с психическими расстройствами нейротоксические НР, обусловленные генетически детерминированным нарушением эффлюкса АП из головного мозга в кровь, можно предотвратить или минимизировать [9]. Понимание механизмов развития нейротоксических АП-индуцированных НР позволит обеспечить оптимальный баланс между эффективностью и безопасностью антипсихотической терапии и повысить приверженность пациентов к приему рекомендованных лечащим врачом психиатром АП.

Транспорт антипсихотиков в головной мозг

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — это сложная гетерогенная система головного мозга с несколькими уровнями избирательного транспорта, регуляции и защиты, способная поддерживать гомеостаз центральной нервной системы (ЦНС) и защищать головной мозг от потенциально вредных эндогенных и экзогенных веществ. ГЭБ представляет собой физический и метаболический барьер между мозгом и большим кругом кровообращения, который служит для регулирования и защиты микроокружения мозга [28]. Структурные единицы, из которых

300

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

складывается ГЭБ, выполняют не только защитную, но регуляторную, питательную

ивыделительную функцию. Основными функциональными и анатомическими элементами ГЭБ являются эндотелиоциты капилляров мозга, астроциты, нейроны

иперициты, представляющие собой «нейроваскулярную единицу» [7].

ГЭБ состоит из монослоя эндотелиальных клеток капилляров головного мозга. Ограничение охвата мозгом ГЭБ возникает из-за наличия плотных контактов (окклюзионные зоны) между соседними эндотелиальными клетками и относительно небольшого количества фенестр и пиноцитозных пузырьков в эндотелии церебральных артериол, капилляров и венул [17]. Из-за наличия ГЭБ циркулирующие молекулы не имеют свободного доступа к головному мозгу. Трансцеллюлярный транспорт биологически активных веществ через ГЭБ может осуществляться следующими путями [7, 16]:

1)простая диффузия;

2)облегченная диффузия;

3)эндоцитоз посредством рецептор-опосредованного трансцитоза;

4)эффлюксный транспорт.

Простая диффузия осуществляется в направлении градиента концентраций. Она представляет собой самопроизвольный процесс, зависящий от величины градиента концентрации. Необходимым условием для нее является высокая липофильность вещества. Жирорастворимые молекулы могут проникать через клеточную мембрану и пассивно диффундировать через эндотелий в головной мозг. Существует корреляция между повышенной растворимостью липидов и скоростью и степенью проникновения в головной мозг. В целом, чем более жирорастворима молекула или лекарство, тем легче они будут проникать в ткани головного мозга. Так, быстро проникают через ГЭБ неорганические молекулы O2, CO2, H2O. Также некоторые психотропные лекарственные препараты, анестетики и опиаты (героин) попадают в мозг данным образом [7, 16].

Облегченная диффузия, опосредованная белком-переносчиком, также осуществляется в направлении градиента концентраций. Но молекулы, самостоятельно не способные проникнуть через мембрану, связываются с белками-пере- носчиками и транспортируются посредством эндоцитоза. Переносчики растворенных веществ (англ. Solute carrier family — SLC) составляют надсемейство мембранных транспортных белков, которые облегчают двунаправленное перемещение растворенных веществ через клеточную мембрану. Полярные молекулы могут транспортироваться через мембрану эндотелиальных клеток. В отличие от их аналога переносчика аденозинтрифосфат (АТФ) -связывающей кассеты (англ. ATP Binding Cassette — ABC), транспорт SLC не требует АТФ, поскольку он управляется либо электрохимическими градиентами (т. е. градиентом Na+ или H+), либо градиентами концентрации, устанавливаемыми транспортируемыми растворенными веществами. Поэтому SLC классифицируются либо как облегченные транспортеры, либо как вторичные активные транспортеры. Как правило, SLC опосредует поступление в мозг основных питательных веществ, таких как глюкоза, аминокислоты, нуклеозиды, монокарбоксилаты, органические анионы

301

и катионы, а также отток некоторых метаболитов. Некоторые лекарства (например, L-ДОФА) также транспортируются в мозг этими транспортерами [7, 16].

Эндоцитоз посредством рецептор-опосредованного трансцитоза — движение молекул и ионов через клеточную мембрану против любого из градиентов (электрохимических, осмотических и т. д.) с использованием энергии АТФ. Рецеп- тор-опосредованный трансцитоз представляет собой класс транспортных систем, которые используют везикулярную транспортную систему эндотелиальных клеток для транспорта субстратов на мозговой стороне барьера. Данный транспорт обычно индуцируется связыванием больших молекул, таких как пептиды и белки, с рецепторами (рецептором инсулина, рецептором трансферрина, рецептором липопротеинов низкой плотности и родственным белком и т. д.), которые в высокой степени экспрессируются на эндотелиальной клеточной мембране. Как правило, питательные вещества, такие как железо, инсулин и лептин, транспортируются в мозг с помощью эндоцитарного события, также известного как транс­ цитоз [7, 16].

Эффлюкс антипсихотиков из головного мозга

Эффлюксный транспорт — передвижение в направлении «мозг — кровь» [7]. В последние годы исследованиям данного пути трансцеллюлярного транспорта стало уделяться гораздо больше внимания. Наиболее важным транспортным эффлюксным механизмом считается опосредованное переносчиком выведение ЛС из головного мозга. Эндотелиальные клетки ГЭБ содержат многочисленные мембранные транспортеры, участвующие в притоке или оттоке различных основных субстратов, таких как электролиты, нуклеозиды, аминокислоты и глюкоза. В основе эффлюксного транспорта лежат так называемые транспортеры ABC, связанные с АТФ. Транспортеры ABC обладают сродством к широкой категории растворенных веществ, особенно к крупным жирорастворимым молекулам с рядом атомов азота и кислорода в своей структуре. Эти транспортеры ABC используют гидролиз АТФ для перекачки молекул через мембрану и, следовательно, они могут вызывать отток растворенных веществ против градиента концентрации. P-гликопротеин (Pgp: ABCB1) и белок, связанный с раком молочной железы (BCRP: ABCG2), являются основными переносчиками эффлюкса ABC в ГЭБ. Активные транспортеры эффлюкса ЛС через ГЭБ из семейства ABC все чаще признаются важными детерминантами распределения лекарств в ЦНС и их выведения. Белок-транспортер P-gp во многих исследованиях показал себя как ключевой элемент ГЭБ, который может активно транспортировать огромное количество липофильных лекарств из эндотелиальных клеток капилляров мозга, образующих ГЭБ. В дополнение к P-gp, другие белки-транспортеры, такие как члены семейства белков множественной лекарственной устойчивости (англ. Multidrug Resistance-Associated Protein — MRP) и BCRP, по-видимому, вносят вклад в эффлюкс через ГЭБ [28]. Последствия работы всех этих транспортных белков на уровне ГЭБ включают минимизацию или предотвращение НР со стороны ЦНС.

302

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

С другой стороны, транспортеры ABC могут также ограничивать центральное распределение ЛС, применяемых для лечения психических расстройств, повышая риск фармакорезистентности. Следовательно, знание о генетически детерминированных изменениях функциональной активности и экспрессии вышеупомянутых белков-транспортеров ГЭБ может помочь сформировать новую персонализированную стратегию для прогнозирования выведения АП из ЦНС и дать новые терапевтические возможности для лекарственно-устойчивых психических расстройств, включая расстройства шизофренического спектра.

На сегодняшний день суперсемейство переносчиков ABC человека содержит 49 членов, которые подразделяются на семь подсемейств (от ABCA до ABCG) [19, 35]. Эти транспортные белки локализованы на различных мембранах клеточных органелл (за исключением ABCE и ABCF), где они функционируют как АТФ-за- висимые, и однонаправленно трансмембранно перекачивают различные эндогенные и экзогенные соединения [35, 36]. Будучи помпами (насосами) оттока, эти белки-транспортеры выполняют широкий спектр физиологических функций, включая защитные, экскреторные и регуляторные функции. Они создают барьеры между системным кровообращением и многими органами, такими как головной мозг, спинномозговая жидкость (ликвор), плацента и яички, тем самым ограничивая проникновение ЛС и токсических соединений, обеспечивая их активный эффлюкс (выведение) и, следовательно, защищая эти органы [31]. Они также экспрессируются в печени и почках, где выделяют ксенобиотики и эндогенные со­ единения. Кроме того, они ограничивают всасывание ЛС в системный кровоток за счет выброса ЛС в желудочно-кишечный тракт. Белки-транспортеры семейства ABC регулируют многие эндогенные молекулы, влияющие на синтез липидов

ижелчных кислот, презентацию антигена, гомеостаз гема и железа, транспорт

игомеостаз стероидных гормонов, а также сигнальных молекул [35]. В настоящее время наиболее изучены 15 белков-транспортеров, участвующих в транспорте ЛС через клеточные мембраны и тканевые барьеры.

Белки-транспортеры, участвующие в эффлюксе антипсихотиков

Наиболее изученные и клинически значимые белки-транспортеры, обеспечивающие эффлюкс АП через ГЭБ и мембраны нейронов [19, 23]:

•• Р-gp, или белок множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1Multidrug Resistance Protein 1);

•• BCRP — «белок устойчивости рака молочной железы» (Breast Cancer Resistance Protein);

•• MRP1 — белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью (Multidrug Resistance-Associated Protein 1).

P-гликопротеин (P-gp)

P-gp — это мембранный эффлюксный белок-транспортер с широким спектром эндогенных и экзогенных субстратов. P-gp локализован в гепатоцитах, эн-

303

тероцитах и эпителиоцитах проксимальных почечных канальцев, нейронах, эндотелиоцитах гистогематических барьеров, в том числе ГЭБ. Субстратом белка-транспортера является широкий спектр ЛС, в том числе АП. Повышенная активность P-gp связана с развитием лекарственно резистентных к фармакотерапии форм расстройств шизофренического спектра, а сниженная активность — с замедленным эффлюксом через ГЭБ и риском развития АП-индуцированных НР [15, 31, 39].

P-gp (или MDR 1) является членом суперсемейства переносчиков АТФ-связы- вающих кассет и представляет собой АТФ-зависимый насос эффлюкса ЛС и других ксенобиотиков. Белки ABC транспортируют различные молекулы через внеклеточные и внутриклеточные мембраны. Белки семейства ABC делятся на семь подсемейств (ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Этот белок является членом подсемейства MDR/TAP и кодируется геном ABCB1. Члены подсемейства MDR/TAP вовлечены в множественную лекарственную устойчивость [31, 35].

Вторичная структура белка P-gp заключается в том, что он имеет одну полипептидную цепь с N- и C-концами, расположенными внутри цитоплазматической области, в то время как 12 трансмембранных доменов расположены внутри плазматической мембраны. Он также содержит два нуклеотид-связывающих домена, которые действуют как сайты связывания АТФ. Первая внеклеточная петля P-gp содержит три сайта гликозилирования [37].

Экспрессия P-gp в головном мозге наиболее высокая на уровне фронтальной, медиальной и медиобазальной коры, в гиппокампе, хвосте, а также в других органах: надпочечниках, печени, желчном пузыре, тонком и толстом кишечнике, почках, яичниках и фаллопиевых трубах (у женщин) [41].

Белок устойчивости рака молочной железы (BCRP)

BCRP — мембранный белок, АТФ-связывающий кассетный транспортер. Он кодируется геном ABCG2. BCRP является одним из пяти членов подсемейства G надсемейства белков человека ABC, наряду с ABCG1, ABCG4, ABCG5 и ABCG8. Все члены подсемейства являются полутранспортерами, и, таким образом, считается, что они функционируют как гомоили гетеродимеры или, возможно, даже как более крупные олигомерные структуры [29].

Другой особенностью подсемейства G транспортеров ABC является то, что нуклеотид-связывающий домен является N-концевым по отношению к трансмембранному домену, тогда как для других подсемейств транспортеров ABC верно обратное [32].

Все члены семейства ABCG, за исключением BCRP, известны как переносчики липидов. Напротив, BCRP демонстрирует, возможно, самую широкую субстратную специфичность и, как было показано, переносит гидрофобные соединения, катионы, анионы и конъюгаты ЛС [25]. Известно, что этот белок участвует в транспорте ЛС (включая АП) и других ксенобиотиков, может играть роль в развитии мультилекарственной резистентности на химиотерапевтические агенты [20, 25, 29, 32, 33]. Белок состоит из 655 аминокислотных остатков, содержит один

304

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

участок гликозилирования, одну внутримолекулярную дисульфидную связь и одну межмолекулярную. Межмолекулярная S-S-связь обеспечивает стабильность димера этого белка-транспортера [32]. В основном он находится на клеточной мембране как димер, но может образовывать олигомеры вплоть до гомододекамера (12 субъединиц) [29, 33].

Экспрессия BCRP в головном мозге наиболее высокая на уровне фронтальной, медиальной и медиобазальной коры, в гиппокампе, хвосте, а также в других органах: cеменных пузырьках, яичках (у мужчин), тонком и толстом кишечнике, плаценте, легких, щитовидной железе, надпочечниках, миокарде [41].

Белок множественной лекарственной устойчивости 1 (MRP1)

MRP1 — белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью 1, кодируется геном ABCC1 и является членом суперсемейства ABC [21]. Он транспортирует различные молекулы через внеклеточные и внутриклеточные мембраны. Этот белок-транспортер является членом подсемейства MRP, которое связано с множественной лекарственной устойчивостью. MRP1 является свое­ образным членом суперсемейства транспортеров ABC по нескольким аспектам. Этот белок-транспортер обладает необычайно широкой субстратной специфичностью и способен транспортировать не только широкий спектр нейтральных гидрофобных соединений, но также способствовать эффлюксу многочисленных глутатионовых, глюкуронатных и сульфатных конъюгатов [21, 24]. Транспортный механизм MRP1 также сложен — композитный сайт связывания субстрата обеспечивает как кооперативность, так и конкуренцию между различными субстратами [24]. Эта универсальность и повсеместное распределение в тканях делают этот переносчик пригодным для участия в различных физиологических функциях, включая транспорт различных ЛС, в том числе АП [21].

Белок состоит из пяти основных доменов (3 трансмембранных доменов и 2 нуклеотидсвязывающих доменов) [24, 38]. Экспрессия MRP1 в головном мозге наиболее высокая на уровне фронтальной, орбитофронтальной, медиальной коры, а также в других органах: тонкий и толстый кишечник, печень, яичники, фаллопиевы трубы и эндометрий (у женщин), жировая ткань, миндалины, легкие, поджелудочная железа, кожа, костный мозг [41].

Общие рекомендации по оценке фенотипа пациента в зависимости от скорости эффлюкса антипсихотиков

В зависимости от функциональной активности белков-транспортеров можно выделить 4 группы пациентов с психическими расстройствами: медленные транспортеры; промежуточные транспортеры; распространенные транспортеры; ультрабыстрые транспортеры.

Медленные транспортеры — это пациенты, у которых транспортные белки имеют значительно сниженную функциональную активность, в результате чего значительно снижается скорость эффлюкса определенных ЛС, в частности АП.

305

Обычно пациенты, имеющие такой фенотип, являются гомозиготами по нефункциональному или низкофункциональному ОНВ/полиморфизму гена/генов, кодирующего/кодирующих один или несколько белков-транспортеров. Соответственно, у таких пациентов АП накапливаются в головном мозге в высоких концентрациях, что приводит к значительному риску развития серьезных АП-ин- дуцированных НР.

Промежуточные транспортеры — это пациенты, у которых транспортные белки имеют умеренно сниженную функциональную активность, в результате чего снижается скорость эффлюкса АП. Обычно пациенты, имеющие такой фенотип, являются гетерозиготами по нефункциональному или низкофункциональному ОНВ/полиморфизму гена/генов, кодирующего/кодирующих белки-транспортеры. У таких пациентов происходит синтез «измененного» белка-транспортера или умеренное снижение экспрессии (синтеза) нормального белка-транспортера, в результате чего функциональная активность белка-транспортера и эффективность эффлюкса АП через ГЭБ и мембрану нейронов снижаются. Соответственно, у промежуточных транспортеров АП накапливаются на уровне нейронов головного мозга, что приводит к умеренному повышению риска АП-индуцированных НР.

Распространенные транспортеры — это пациенты, у которых транспортные белки имеют нормальную функциональную активность, что обеспечивает сохранную (среднюю) скорость эффлюкса АП. Пациенты, имеющие такой тип бел- ка-транспортера, являются гомозиготами по полнофункциональному (нормальному) варианту гена/генов, кодирующих этот белок/белки. Соответственно, у этих пациентов риск развития АП-индуцированных НР среднепопуляционный (минимальный).

Тактика психиатра у носителей аллелей риска нефункциональных или низкофункциональных ОНВ/полиморфизмов генов, кодирующих белки-транспортеры АП через ГЭБ и мембрану нейронов, должна основываться на кумулятивной оценке носительства по возможности большего числа ранее исследованных нефункциональных и низкофункциональных ОНВ/полиморфизмов генов, кодирующих белки-транспортеры АП первой и новых генераций.

Такая кумулятивная оценка генетического риска изменения транспорта АП и развития АП-индуцированных НР значительно модифицирует и существенно улучшает существующую в настоящее время персонализированную стратегию психофармакотерапии и объясняет важность разработки фармакогенетических панелей и их применения в реальной клинической психиатрической практике [10].

Общие рекомендации по выбору антипсихотика в зависимости от носительства низкофункциональных и нефункциональных вариантов/

полиморфизмов генов, кодирующих белки-транспортеры, участвующие в эффлюксе антипсихотиков из головного мозга в кровь

Фармакогенетическое тестирование (ФГТ) — это диагностический метод для идентификации генотипов по ОНВ/полиморфизмам генов, ассоциированных

306

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

с изменением фармакологического ответа и/или развитием НР [12, 13]. Источником генетического материала для ФГТ является кровь и буккальный эпителий пациентов. Интерпретация результатов ФГТ является компетенцией клинического фармаколога (Приказ Минздрава РФ № 494 от 22.10.2003 «О совершенствовании деятельности врачей-клинических фармакологов»), который может предоставить рекомендации по подбору ЛС в целом и АП в частности, режиму дозирования, а также дать прогноз по развитию НР при приеме различных ЛС в моно- и политерапии. ФГТ способствует раннему (до старта фармакотерапии или на стадии титрации доз) прогнозированию межиндивидуальной вариативности фармакологического ответа на ЛС и позволяет персонализированно подойти к подбору лекарственной терапии, что позволит повысить качество и эффективность медицинской помощи пациентам с психическими расстройствами [12, 13].

В настоящее время использование ФГТ активно внедряется в клиническую психиатрическую практику в России и за рубежом [14]. Ряд инструкций к ЛС, клинических руководств и рекомендаций уже включают ФГТ в качестве метода персонализации фармакотерапии, что основано на накопленной доказательной базе эффективности подобного рода подходов.

Пациенты с психическими расстройствами особенно нуждаются в проведении ФГТ, поскольку многие используемые в клинической практике ЛС вызывают различные уровни лекарственного ответа и широкий спектр НР. Более широкое использование фармакогенетических исследований в психиатрии и наркологии особенно необходимо ввиду того, что зачастую лекарственную терапию пациентам с психическими расстройствами применяют длительно, большинство ЛС обладают узкой терапевтической широтой, большим спектром и выраженностью НР.

Полученные при проведении ФГТ данные могут позволить практикующему психиатру и наркологу прогнозировать и предупреждать развитие НР при приеме АП путем персонализированного подбора оптимальной дозы и схемы приема АП или замены АП на более эффективный и безопасный с учетом индивидуального фармакогенетического профиля пациента [13]. При этом наибольшее внимание практикующим врачам необходимо уделять пациентам с высоким генетически детерминированным риском развития АП-индуцированных НР, в частности гомозиготным носителям низкофункциональных и нефункциональных ОНВ/полиморфизмов генов, кодирующих ранее рассмотренные в настоящем обзоре бел- ки-транспортеры. С этой позиции, предупредить важнее и проще, чем лечить распространенные и серьезные АП-индуцированные НР, регистрация которых требует оформления извещения в Росздравнадзор, согласно действующему Постановлению Правительства Российской Федерации от 20.08.2010 № 650, Приказу Минздравсоцразвития России от 26.08.2010 № 757н «Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения» (зарегистрирован Минюстом России

307

31.08.2010 № 18324) и в случае фатального исхода — проведения Комиссии по изучению летальных исходов (КИЛИ) в 10-дневный срок.

Гены, кодирующие белки-транспортеры, состоят из экзонов (кодирующие участки гена) и интронов (некодирующие участки гена) [8].

Содной стороны, ОНВ/полиморфизмы, расположенные в экзонах, преимущественно ассоциированы с изменением функциональной активности бел- ка-транспортера, приводя к ее уменьшению (риск развития НР) или повышению (риск терапевтической резистентности) [8, 19].

Сдругой стороны, ОНВ/полиморфизмы, расположенные в области интронов или промоторов, ассоциированы по большей мере с изменением экспрессии бел- ка-транспортера, включая снижение (риск НР) и повышение (риск терапевтической резистентности) экспрессии белка-транспортера [8, 22].

Использование для фармакогенетического тестирования (ФГТ) только одного или двух ОНВ/полиморфизмов, расположенных только в кодирующей части гена, что возможно в результате ПЦР-диагностики или полноэкзомного секвенирования, не может дать общей картины о генетически детерминированном изменении транспорта АП через мембрану нейронов и ГЭБ [13].

Экспериментальные и клинические исследования показали, что только оценка кумулятивного влияния исследуемых ОНВ/полиморфизмов генов, кодирующих белки-транспортеры (табл. 1), может помочь лучше понять произошедшие изменения функциональной активности этих белков-транспортеров, уровня их экспрессии в головном мозге, изменений эффлюкса АП через ГЭБ и мембрану клетки-мишени.

Поэтому для решения поставленной задачи важна и необходима разработка персонализированной стратегии выбора:

—  АП; —  схемы его дозирования;

—  темпов наращивания (титрации) дозы этого АП; —  возможности его комбинации с другими АП при необходимости полите-

рапии психических расстройств или в случаях, когда необходимо дополнительное назначение ЛС другой фармакологической группы (в частности, антидепрессантов, нормотимиков и др).

Таблица 1

Низкофункциональные и нефункциональные однонуклеотидные варианты / полиморфизмы генов, кодирующих белки-транспортеры антипсихотиков

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

В таблице 2 отображена информация об АП, которые выводятся из головного мозга в кровь с участием вышеперечисленных белков-транспортеров.

Таблица 2

Антипсихотики — субстраты белков-транспортеров через гематоэнцефалический барьер

309