5 курс / Госпитальная педиатрия / Эндокринология_подростков,_Строев_Ю_И_,_Чурилов_Л_П_

стота пульсации секреции гонадолиберина. Длительная постоянная секреция или инфузия гонадолиберина может, наоборот, оказывать гонадостатический эффект. Гонадолиберин имеется во многих отделах головного мозга и обладает поведенческими эффектами. Опиат-

ные пептиды тормозят, а норадреналин — стимули-

рует его продукцию.

Гонадотрофы аденогипофиза, составляющие в нем до 10% и часто соседствующие с лактотрофами, образуют под действием гонадолиберина гликопротеидные гормоны, близкие по структуре — лютропин [ЛГ) и фоллитропин (ФСГ). Большинство гонадотрофов вырабатывают оба гонадотропина, некоторые специализированы.

Гонадотропины состоят из вырабатываемой в избыткеобщей а-субъединицы, которуюразделяютсТТГ И хорионическим гонадотропином (см. выше), а так-

жеВ-субъединицы,имеющей укаждогоизэтихрегуляторов свою структуру(рис. 90). В гонадотрофах образуютсясначалапрогормоны,затемонипроцессируютсяв гормоны иприобретаютуглеводныекомпонентыпутём посттрансляционноймодификации.Внебольшихколичествах нормальный аденогипофизвыделяети хори-

Онический гонадотропин.

ЛГ у человека содержит более 15 % углеводов, а ФСГ— 16%. Углеводные остатки необходимы для поддержания биологической и иммунологической специфичности гонадотропинов и замедляют их захват и распад в печени. Так как оба гормона поступают в кровь нерегулярными пиковыми импульсами, а время полувы-

ведения фоллитропина больше, чем лютропина, кон-

центрации ЛГ В крови характеризуютсяв течениесуток крайней вариабельностью, а ФСГ— несколько более постоянны. ФСГ в яичках индуцирует сперматогенез, а в яичниках — созревание фолликулов. ЛГ— стимулятор развития интерстициальных клеток семенников и секреции андрогенов, у самок он также стимулирует разрыв фолликулов, образование жёлтого тела и секре-

цию эстрогенов и прогестерона. Биологическое дей-

ствие ЛГ и ФСГ на мужской и женский организмы болеедетальнорассматривается в следующих разделах.

Гонадотропиновая секреция находится под сложным контролем комплекса гормонов гонад. Подробно эти вопросы затронуты ниже, при рассмотрении эндокринных функций гонад. Вкратцеследует отметить, что малые концентрации эстрогенов снижают частоту секреторных пиков гонадолиберина и чувствительность к нему гонадотрофов. Но длительное и существенное повышение концентрации эстрогенов, напротив, увеличивает освобождение гонадолиберина и ЛГ. Эта положительная обратная связь устанавливается в конце периода полового созревания. Прогестерон в

Дни овариально-менструального цикла

Рис 91. Ритмические гормональные и физиологические изменения при нормальном оВариалыю-менструалыюм цикле (по А. Уайту с соавт., 1981 по А. А. Пищулину, 1991)

малых концентрациях снижает частоту импульсов гонадолибериновой секреции, но при значительном повышении уровня прогестерона чувствительность гонадотрофов к гонадолиберину и продукция ЛГ в гипофизе растут.

Продукция гонадолиберина, ЛГ и ФСГ подавляется тестостероном. Тестостерон сам снижает ча-

стоту импульсов гонадолиберина и ЛГ, а также переходит в гипофизе в эстрадиол, который уменьшает чувствительность гонадотрофов к гонадолиберину. Выше уже шла речь о том, что именно ослабление этого сервомеханизма даёт толчок гормональным изменениям при половом созревании.

Сильным тормозом секреции ФСГ (но не ЛГ) у лиц обоего пола служит продукт клеток Сертоли и гранулёзных клеток яичника—ингибин. Противоположное действие оказывает другой пептид обратной связи тех же клеток — активин.

В ходе нормального полового цикла женщины концентрации гонадотропинов меняются сложно-согласо- ванным образом (рис. 91). У мужчин также имеются ритмические вариации в их продукции. Детальнее эти вопросы обсуждены ниже.

Постоянно высокий уровень гонадотропинов в крови характерен для первичного гипогонадизма и эктопической выработки этих гормонов, а низкий—для вторичного гипогонадизма.

Пролактин {лактотропный или лютеотропный гормон, ПРЛ) является аденогипофизарным биорегулятором соматомаммотрофной группы. Этот гормон можно считать и регулятором половых функций, поскольку его мишенями служат как экзокринная молочная железа, так и гонады, и анаболическим регулятором, близким к СТГ и плацентарному лактогену. ПРЛ— древняя эволюционная находка и имеется у амфибий и других животных, не располагающих молочными железами. ПРЛ животных активен у человека и отличается от человеческого очень мало (например, у бычьего и овечьего гормона 95 % общих аминокислот с человеческим, а у свиного —

98%!

Как уже отмечалось выше в разделе, посвященном патофизиологии гипоталамо-гипофизарного нейросекреторного аппарата, аркуатное и паравентрикулярное ядра гипоталамуса регулируют продукцию пролактина в основном путём ее сдерживания через дофамин, выполняющий роль пролактостатина путём воздействия на D2-рецепторы лактотрофов.

В связи с этим многие дофаминомиметики являются блокаторами лактации. Жженый ячмень и другие крупы, входящиев состав эрзац-кофейныхнапитков, содержат дофаминовые соединения, что позволяло еще древним китайцам использовать эти продукты для прекращения лактации у женщин. По этой же причине современные диетологи не рекомендуют употребление эрзац-кофейных напитков при кормлении грудью (Во-

ронцов И. М., Мазурин А. В., 1980).

Стимулятором со свойствами пролактолиберина является гипоталамический и гипофизарный аутокринный ВИП. Существуют и другие кандидаты на роль

пролактолиберина (см. ниже). При стрессе опиат-

ные пептиды стимулируют пролактиногенез, что считается важным условием развития стресса без дистресса, так как анаболизирующее действие пролактина и стимуляция его малыми дозами андростероидогенеза существенно активируют фазу восстановления при стрессе и, возможно, позволяют избежать стрессорногоиммунодефицита. Пролактолиберином является

и тиролиберин, хотя две эти функции не обязательно изменяются однонаправленно.

Суточный ритм пролактиногенеза характеризуется, как и у СТГ, ночным максимумом.

Ген прогормона ПРЛ находится в хромосоме 6. Из прогормона в лактотрофах процессируется собственноПРЛ, имеющий однуцепь из 198 аминокислот и три дисульфидных связи, который выделяется в кровоток. Препролактин в минимальных количествах также секретируется в кровь. Кроме лактотрофов аденогипофиза, небольшое количество пролактина выделяют Т-лимфоциты.

У человека за пределами гонад, молочных и сальных желез и клеток иммуно-нейроэндокринногокомму- никативно-регуляторного аппарата значимого количества рецепторов ПРЛ не обнаружено.

Рис. 92.Биосинтезандрогенов иихпревращениявразличных органах и тканях

Нарушения функции тестикул широко распрост-

ранены. До6 % мужчин бесплодны из-за той или иной формы и степени тестикулярной недостаточности. Опухоли семенников являются самой частой формой злокачественных неоплазий у мужчин 20-35 лет и третьей по значению онкологической причиной смертности в этой возрастной группе. Все эти нарушения частосопряжены с эндокринной дисфункцией яичек.

Внастоящее время известно, что мужская гонада

—яичко (семенник) служит как органом сперматогенеза, так и источником андрогенов, причём это основной орган, секретирующий в кровь тестостерон и дигидротестостерон. Так, первый на 95% имеет у мужчин тестикулярное происхождение. Установлена также секреция нормальными семенниками эстради-

ола.

Гормоны яичка вырабатывают интерстициальные клетки Лейдига, а сперматогенезом занимаются семенные канальцы, где находятся клетки Сертоли. Яичко — и источник, и одна из важных мишеней андрогенов, поскольку последние имеют рецепторы в клетках семенных канальцев и нужны для сперматогенеза.

Вклетках Лейдига из готового холестерина липопротеидов плазмы крови и, в меньшей мере, из холестерина, синтезированного de novo, вырабатываются андрогены. Путь андростероидогенеза в семеннике показан на рис. 92. Он содержит 5 этапов, катализируемых соответствующими энзимами, причём лишь пятый этап, зависимый от 17-в-гидроксистероид-де- гидрогеназы, практически уникален для семенника, а остальные воспроизводятся и в коре надпочечников. Ключевой этап всего процесса — отщепление боковой цепи холестерина с помощью цитохрома P450scc и превращение холестерина в прегненолон — находится под контролем ЛГ аденогипофиза. Пролактин, стимулирующий в малых дозах продукцию тестостерона, напротив, в высоких концентрациях подавляет андростероидогенез. Кроме того, пролактин нарушает конверсию тестостерона в более активный

дигидротестостерон.

Взрослый молодой мужчина секретирует в кровь до 6000 мкг тестостерона в сутки, причём запас этого стероида в тестикулах в 200 раз меньше, то есть кругооборот андрогенов характеризуется огромной скоростью. Дигидротестостерон образуется и в яичке,

ина периферии, во всех мишенях андрогенов в количестве около 3000 мкг в день.

Интересно и практически важно, что нормальный мужчина нелишён продукции женских сексуальных начал.

Периферические ткани содержат ароматазу, превращающую у мужчин в норме до 0,3% суточной продукции тестостерона и более 1,5% суточной продук-

ции дигидротестостерона в женские половые гормоны — эстрон и эстрадиол. Эстрадиол, кроме того, возикает и в самой тестикуле. Таким образом, тестикулярный эстрадиол и эстрадиол, полученный путём конверсии тестостерона и эстрона, составляет у мужчин до 45 мкг в день. К тому же периферические ткани вырабатывают в сутки до 66 мкг эстрона. Особенно значительная часть этого естественного эстрогенного фона здорового мужчины вырабатывается жировой тканью, в этом плане активен также мозг. Эстрогенная функция липоцитов повышена при ожирении

иусиливается с возрастом. В дополнение к тестикулярным и адипоцитарным эстрогенам следы женских половых стероидов имеются и в секрете сетчатой зоны коры надпочечников. Эстрогены мужчины — частичные синергисты и частичные антагонисты эффектов андрогенов. Они существенны для подавления продукции ФСГ при реализации гипоталамо-питуитар- но-гонадной обратной связи.

Вкрови гормоны яичек на 50% связываются со специфическим сексогормонсвязывающим глобулином. Только 3% тестостерона свободно, оставшееся количество связано с альбумином. Последние две фракции биологически доступны тканям.

Андрогены действуют на внутриклеточный рецептор, кодируемый в длинном плече Х-хромосомы. Пре-

вращение тестостерона в дигидротестостерон

имеет место прямо в ядрах клеток-мишеней. И ди-

гидротестостерон, и тестостерон, который слу-

жит для первого прогормоном, связываются с одним

итем же рецепторным белком, нокомплекс с участием тестостерона наиболее активно действует на экспрессию генов в одних тканях (мышцы, вольфовы производные), а дигидротестостероновый комплекс

—в других (предстательная и сальные железы, волосяные фолликулы). Имеются и отличия в репертуаре программ, запускаемых двумя основными тестикулярными стероидами. Некоторые эффекты андрогенов, например, секреция жидкости семенными пузырьками, не опосредованы генетически, а зависят от прямой активации гормонами выработки ц-АМФ. (Расмуссен Г., 1982).

Спектр эффектов андрогенов включает эмбриональную маскулинизацию развития производных вольфова протока, контроль органогенеза молочных желёз, вирилизацию формирования наружных половых органов, стимуляцию развития вторичных половых признаков возмужалости в пубертатный период. Андрогены

способствуютразвитиюлибидо улиц обоегопола, а также реализации мужских психофизиологических стереотипов полового поведения и мужской тенденции к выборуактивных оборонительных реакций при стрессе.

Андрогены — это анаболизирующие гормоны, способствующие биосинтезу белка во многих органах — гениталиях, центральной нервной системе, скелетных мышцах, скелете, почках и миокарде, печени, слюнных, потовых, сальных и молочных железах. Под влиянием андрогенов стимулируется синтез не любых белков, а связанных с дифференцировочными программами упомянутых органов в мужском организме.

Андрогены — стимуляторы сперматогенеза и секреторной деятельности, простаты, сальных желёз и семенных пузырьков (где они не только увеличивают выход семенной жидкости, но и обогащают ее фруктозой, необходимой для движения сперматозоидов). Для клеток вышеназванных желез андрогены служат и митогенными стимулами. Они способствуют липолизу, особенно в гиноидных зонах, в то же время в органах, гиперплазирующихся под андрогенным влиянием, эти гормоны усиливают биосинтез фосфолипидов. Важный аспект метаболической активности как мужских, так и женских половых гормонов — стимуляция окостенения эпифизов длинных трубчатых костей — связан с продукцией под их контролем белка остеокальцина и является основным механизмом, останавливающим рост конечностей в длину. Андрогены повышают основной обмен, несколько способствуют гипергликемии, уменьшают потери немочевинногоазота, ускоряют катаболизм пуринов.

Важным аспектом их деятельности служит стимуляция супрессорных функций лимфоцитов. В вилочковой железе андрогены способствуют инволютивным изменениям тимоцитов и эпителия. Следует отметить физиологическую роль андрогенов в половой системе женского организма— они, например, способствуют нормальной скорости и репертуару биосинтеза белков в матке и яйцеводах. Еще раз напомним, что формирование либидо и сила полового влечения различного знака зависят у лиц обоего пола от андроге-

нов. Именно андрогены — первичные эротогенные гормоны любого взрослого индивида (Линде Д.,

Гамбург Д., 1972), в то время как знак эротических прдпочтений зависит от того поведенческого типа, который был запрограммирован при дифференцировке организма и особенно мозга.

Андрогены яичек секретируются неодинаково в различные возрастные периоды. Первый максимум их продукции достигается во втором триместре внутриутробной жизни плода. При этом плазменная концентрация тестостерона поднимается до 3-4 нг/дл.

Уже в третьем триместре содержание андрогенов падает. После рождения, на протяжении первых 3-4 месяцев, андростероидогенез вновь активируется (плазменное содержание тестостерона составляет до 2,5 нг/дл). Носо2-й половины 1 -гогода жизни и довозраста 11-12 лет в секреторной деятельности яичек наступает спад.

С12 до 17 лет продукция тестостерона плавно

ибыстро нарастает, достигая после пубертата максимума. До 60 лет она у большинства здоровых мужчин не снижается, обеспечивая уровень тестостерона плазмы около 5 нг/дл. В старости происходит некоторое уменьшение плазменного уровня тестостерона, особенно заметное на восьмом десятке лет жизни, нои удолгожителей он составляет более2,5нг/дл.

Краткие сведения о семяобразующей функции яичек

иэндокринной роли клеток Сертоли можно для целей данной главы резюмировать следующим образом. Клетки Сертоли находятся в семенных канальцах в составе их сперматогенного эпителия, выполняя функции своего рода нянек или поддерживающих элементов для находящихся тут же гамет и их предшественников. Их рост

ипролиферация стимулируются андрогенами, без которых сперматогенез невозможен. ФСГ аденогипофиза стимулирует созревание сперматид. Этот аденогипофизарный гормон также индуцирует в клетках Сертоли выработкуандрогенсвязывающегобелка, чтопозволяет накапливать андрогены в просвете канальца и удерживать там их критическую концентрацию, нужную для сперматогенеза. ФСГ индуцирует в сертолиевых клетках продукцию трансферрина, что необходимо для обеспечения сперматогенного эпителия железом. По данным Б.В. Покровского (1976), ФСГ стимулирует экспрессию рецепторов ЛГ на клетках Лейдига, косвенно способствуя андростероидогенезу. У половозрелого мужчины ЛГ и ФСГ взаимозаменяемы при поддержании сперматогенеза.

Клетки Сертоли сами не образуют тестостерона, но рецептируют андрогены и превращают тестостерон клеток Лейдига в дигидроформу, а также в эстрадиол. Этот процесс также стимулируется в них с помощью ФСГ. Эстрадиол клеток Сертоли паракринно подавляет андростероидогенез в клетках Лейдига.

Собственная эндокринная активность клеток Сертоли связана с тем, что они способны к выработке вышеупомянутых пептидных гормонов — ингибина и акти-

вина.

Ингибин — сигнал обратной связи в гипоталамо- гипофизарно-гонадной оси—способен сильно подавлять продукцию гонадолиберина и, несколько слабее, уменьшать секрециюФСГ, ноне ЛГ. Этогликополипептид, гомологичный фетальномуантимюллеровуинги-

бирующему полипептиду, который продуцируют плодные предшественники клеток Сертоли.

Активин — другой полипептид клеток Сертоли, реализующий механизм положительной обратной связи с аденогипофизом, где стимулирует продукцию

ФСГ.

При нарушениях сперматогенеза происходит усиление продукции ФСГ. Константа спермообразования у взрослого человека — 74 дня. Следовательно, острые воздействияна сперматогенный эпителий могут несказываться на количестве сперматозоидов более двух месяцев. Приведенные выше положения иллюстрируются рис. 93.

Практически все органы женской половой системы способны к эндокринной и паракринной активности.

Теперь об эндокринной функции женских гонад. Яичники — женскиегонады, органы овогенеза и источник более чем 30 гормонов и паракринных биоре-

гуляторов, влияющих на циклическое осуществление женских половых функций. Без их нормальной функции беременность невозможна.

Яичник содержит под капсулой корковый слой, где расположены фолликулы, основная герминативная и гормонообразующая часть органа. Большая часть из них—незрелые примордиальные фолликулы, имеющие тонкий слой фолликулярных клеток—гранулёзу — и окружённые базальной мембраной. Часть фолликулов в яичнике половозрелой женщины находится на разных стадиях созревания и инволюции. Наиболее крупные могут развивать толстую оболочку — теку. Здесь же могут обнаруживаться желтое тело, а также результат его инволюции — белые тела. Клетки гранулёзы и внутренней части теки, а также клетки желтого тела являются стероидогенными. Они способны к выработке соответственно эстрогенов, андрогенов и прогести-

нов. Но половыми стероидами гормонообразование в яичниках не исчерпывается.

ров продукции гонадолиберина и зон, ответственных за эффект липостата.

Увеличенная секреция овариалъных гормонов приводит к развитию полного комплекса вторичных женских половых признаков.

В дальнейшем у половозрелых женщин в течение всего детородного периода поддерживается циклический характер гонадотропиновой и гонадной секреции, описанный подробно ниже. В постменопаузальном периоде из-за израсходования фолликулов продукция овариальных гормонов резко снижается, а аденогипофи-

зарных гонадотропинов — наоборот, значительно растет. Обычно менопауза наступает в 50-51 год.

Гонадотропная функция гипоталамо-гипофизарного нейросекреторного аппарата в норме в половозрелом женском организме характеризуется следующим.

При низком пермиссивном уровне эстрогенов пики гонадолибериновой секреции следуют часто, и гонадолиберин стимулирует в аденогипофизе преимущественно продукцию ФСГ. При высоком пермиссивном уровне эстрогенов пики гонадолибериновой секреции становятся реже, а в аденогипофизе стимулируется в основномы продукция ЛГ. Гонадотропины оказывают своё действие на яичник через рецепторы семейства, связанного с G-белками и циклонуклеотид-про- теинкиназные посредники.

Принципиально для яичника ФСГявляется стимулятором роста и пролиферации клеток гранулёзы, экспрессии рецепторов ЛГ, активатором конверсии андрогенов в эстрогены (ароматазная реакция).

ЛГ для яичника служит стимулятором андростероидогенеза во внутренней части теки (в основном, как и в тестикулах, на этапе превращения холестерина в прегненолон), а также способствует превращению гранулёзных клеток в лютеиновые, формируя желтое тело. Стероидогенез в яичниках и биологическая характеристика овариальных стероидов обладают некоторыми важными особенностями. В яичнике синтезируются андрогены (клетками интерстиция и теки под контролем

ЛГ), эстрогены (путем ароматизации андрогенов в

клетках гранулёзы, а также желтом теле— под контролем ФСГ) и прогестины (в клетках желтого тела под контролем ЛГ). Пути биосинтеза этих гормонов показаны на рис. 94. Как и адренокортикоциты, овариальные клетки предпочитают в качестве сырья для стероидогенеза готовый холестерин из ЛПНП плазмы крови, хотя могут производить холестерин и сами, из ацетата.

Главный овариальный андроген (С-19-стероид)- андростендион. Его собственная андрогенная активность мала. Он преобразуется в эстрогены, в основном — яичником, но также жировой тканью и другими органами. Возможнои преобразованиеандростенди-

она в тестостерон. Превращение андростендиона

в тестостерон у женщин в норме незначительно. Оно может усиливаться при наличии андростером яичников и при понижении ароматазной реакции в яичниках. Это приводит к гирсутизму и даже к вирильности.

Эстрогены яичников (С-18-стероиды) — это об-

разуемый из андростендиона эстрон (Е1) и дериват тестостерона — эстрадиол (Е2). Адипоциты и дру-

гие экстраовариальные ткани дают преимущественно Ег У женщин детородного возраста преобладает Е2 таккакдоминирующийфолликули желтоетелосинтезируют в основном именно его. В постменопаузальный период, при отсутствии функционирующих фолликулов, большее значение приобретает Е1 Из Е1 и Е2 в почках, печени и других тканях может формироваться эстри-ол (Е3), основной эстроген, выводимый с мочой. При беременности плодо-плацентарный комплекс подключается к продукции эстрогенов, поставляя, главным образом, эстриол (Е3). Биологическая активность Е1/Е2/Е3 соотносится примерно как 1/10/3.

Печень — главный орган катаболизма и взаимопревращения эстрогенов. Синтез оксипроизвод-

ных эстрогенов в печени и других тканях стимулируется тиреоидными гормонами, а продукция эстриола при гипертиреозе, наоборот, снижается. В печени эстрогены подвергаются также о-метилированию до катехол-эстрогенов, которые выводятся с мочой.

Интересно, что у жеребцов основным местом продукции эстрадиола, которым их моча уникально богата, служат ... семенники, содержающие эстрогенов намного больше, чем яичники кобыл. Хотя В.В. Мая-

ковский отмечал: «Деточка, все мы немножко ло-

шади...», улюдей и обезьян продукция эстрогенов в семенниках минимальна, а в надпочечниках—несравнимо меньше, чем в яичниках, поставляющих уженщин 95 % этих гормонов.

Эстрогены — гормоны-индукторы считывания генетических программ, ответственных за развитие вторичных женских половых признаков. Они действуют через образование комплекса в цитозоле клеток-мише- ней с рецепторным белком эстрофилином I. Комплекс стероида и рецептора (эстрофилин-11-5S-стероидный комплекс) поступает в ядра клеток, где взаимодействует с цис-регуляторными элементами хроматина. Возможно, в некоторых тканях, в частности, матке — внутриядерному транспорту комплекса содействует а-фетопротеин.

Эстрогены осуществляют стимуляцию роста в ряде органов, прежде всего, половых. Они способствуют росту матки и протоков молочных желез. В связи с этим, гиперэстрогенизм является фактором риска для развития миом матки, а также рака грудной железы.

Эстрогены стимулируют окостенение метаэпифизарныххрящей и останавливают росттела в длинуудевушек. При нехватке эстрогенов отложение кальция в костях нарушается, что лежит в основе остеопороза, развивающегося у женщин в постменопаузальный период (см. выше). В то же время в организме половозрелой женщины в детородный период эстрогены способствуют повышению содержания кальция в крови и его отложению в длинных трубчатых костях, вызывая потерю кальция тазовыми костями. В сальных железах и кожных волосяных фолликулах эстрогены тормозят пролиферацию клеток и секрецию.

Внутриклеточным медиатором ростовых эффектов эстрогенов во многих тканях служат орнитиндекарбоксилаза и её продукты — полиамины путресцин и спермидин.

Эстрогены обладают способностью стимулировать биосинтез фосфолипидов, особенно—в половых органах, нотакжеи в печени. С этим связаны их липотропный, антиатерогенный и гиполипопротеидемический эффекты.

Другие аспекты действия эстрогенов рассмотрены нижепри описанииовариально-менструальногоцикла. Зная, что именно андрогены служат в нормальном женском организме основными предшествениками эстрогенов, остаётся лишь удивляться прозорливости 3. Фрейда. Задолго до открытия половых стероидов он писал (1921 г.): «... в каждом человеке имеются мужские и женские элементы, только, в соответствии с принадлежностью к тому или иному полу, одни несоизмеримо более развиты, чем другие, поскольку дело касается гетеросексуальных лиц».

Единствеными реально значимыми природными прогестинами (С-21 -стероиды) у человека служат про-

гестерон и 17-гидроксипрогестерон. Их вырабаты-

вают интерстициальные и текальные клетки яичника, но особенно — желтое тело (временная эндокринная железа, формируемая внутри яичника из остатков фолликула после овуляции — см. ниже). В желтом теле биосинтез прогестерона примерно в 30-40 раз эффективнее, чем в других овариальных структурах. Прогестерон вырабатывается и в плаценте (см. ниже).

Некоторые женщины вырабатывают необычный прогестин — 20-в-оксипрегнандиол. Показано, что, попадая через грудное молоко к новорожденному, это соединение блокирует образование диглюкуронидабилирубина печенью ребенка и вызывает продлённую неонатальную гипербилирубинемию.

Транспорт прогестерона в крови осуществляют транскортин и орозомукоид.

Прогестины, гормоны-индукторы программ беременности, действуя через двукомпонентный цитоплаз-

матический А-В-рецептор, обеспечивающий внутриядерное проникновение гормона и его взаимодействие с негистоновыми белками хроматина, осуществляют комплекс изменений, которые нужны для имплантации и гестации. Они активируют секрецию желез эндометрия, децидуальную реакцию, ингибируют сокращения миометрия, тормозят на центральном уровне окситоциновую секрецию в ответ на растяжение влагалища. В грудных железах прогестины способствуют гиперплазии железистых клеток.

Прогестерон ускоряет дифференцировку тимоцитов, обладает иммуносупрессорным эффектом. Имеются наблюдения о связи между прогестероном и уровнем продукции белков острой фазы в печени. Прогестерон также является термогенным гормоном, повышая уровень температуры тела в лютеальную фазу овариально-меструального цикла. Другие эффекты прогестерона рассмотрены ниже.

Интегральная характеристика ритмических эндокринных функций гипоталамо-гипофизарно-овариально- го аппарата в норме сводится к следующему.

В пубертате под влиянием импульсно-циклических колебаний секреторной активности гонадотрофов начинается циклическое созревание и атрезия групп фолликулов (от 3 до 30 за один раз) в яичнике и соответствующие цикловые изменения в уровне эстрогенов и прогестинов. Эти колебания заставляют эстрогензависимые ткани и органы претерпевать созревание и фазовые изменения. Проявлением этих взаимодействий гипоталамуса, гипофиза, яичников и матки слу-

жит овариалъно-менструальный цикл, а установле-

ние первого такого периода носит название менархе

(ГуркинЮ.А, 1993).

В ходе осуществления менструального цикла периодически меняется и активность других эндокринных желез —щитовидной, надпочечников, а также продукция ряда белков в печени, функция всех органов-мише- ней овариальных гормонов. Ритмичность деятельности яичника, а также клеток-мишеней его гормонов связана с необходимостью обеспечить оптимальные условия, с одной стороны, для половогоакта и оплодотворения яйцеклетки, с другой—для сохранения и развития зиготы.

Циклическая деятельность гипоталамо-гипофизар- но-гонадной оси и тканей-мишеней овариальных гормонов продолжается вплоть до возрастного уменьшения гонадотропной и гонадной эндокринной активности

{климактерического периода).

Цикличность заключается в чередовании фолликулярной фазы (когда преобладает продукция андрогенов в теке яичника и их ароматизация в эстрогены в гранулёзе) и лютеальнойфазы (когда остатки разорван-

ного при овуляции зрелого фолликула насыщают орга-

низм прогестероном).

В начале очередного цикла (рис. 91) под влиянием гонадолиберина усиливаются секреция ФСГи с некоторым отставанием по фазе — также ЛГ. Под влиянием ФСГ в яичнике группа примордиальных фолликулов начинает созревать и расти. Обычно лишь один фолликул из группы достигает пика созревания и даёт начало зрелой яйцеклетке, которая и выйдет в половые пути женщины в день овуляции, на границефолликулярной и лютеальной фаз.

ЛГ при участии ФСГ стимулирует в яичнике также синтез, превращения и секрецию стероидных гормонов. Клетки теки, побуждаемые ЛГ, вырабатывают андрогены, и те диффундируют в клетки гранулёзы, где превращаются с участием фермента ароматазы, чувствительного к ФСГ, в эстрогены (17-в-эстради- ол, и, в меньшей степени — в эстрон, эстриол). В результате уровень эстрогенов нарастает в течение всей фолликулярной фазы (Пищулин А. А. ,1991).

Под влиянием эстрогенов эндометрий в матке пролиферирует, утолщается и приобретает прямые железы, содержащие жидкий секрет. Вагинальный эпителий накапливает гликоген, слущивается, и животный крахмал переходит во влагалище в лактат, обусловливая закисление вагинального содержимого и предохраняя половыепути отразвитиярядапатогенныхмикроорганизмов.

В самом яичнике эстрогены вместе с ИФР-I стимулируют пролиферацию фолликулярных клеток, что еще больше увеличивает фолликул. Первичные фолликулы переходят во вторичные. Появляется доминантный фолликул, опережающий в росте все прочие и приобретающий толстую оболочку — теку. Наружная тека имеет соединительнотканную структуру, а внутренняя тека — представлена интерстициальными клетками, близкими к клеткам Лейдига тестикул и образующи-

ми андрогены.

Эстрогены и ФСГстимулируют экспрессию рецепторов ЛГна клетках теки и гранулёзы. Это ведет к началу стимуляции с помощью ЛГ продукции андроге-

нов в теке, эстрогенов и, особенно — прогестерона

вгранулёзе в конце фолликулярной фазы. Андрогены замедляют дальнейшую пролиферацию клеток гранулёзы. Прогестерон стимулирует выброс ФСГи его пик

всередине цикла. ФСГ усиливает транспорт жидкости

вполость фолликула. Вторичный фолликул увеличивается в диаметре и превращается в третичный (граафов пузырёк). Под влиянием эстрогенов наступает срединный пик секреции ЛГ.

Всередине цикла (чаще на 11-13-й день), на фоне всплеска в секреции обоих гонадотропинов, вызванного гиперэстрогенизмом и прогестеронемией, а так-

же максимума продукции яичниковых андрогенов, доминантный созревший фолликул разрывается, нарушая целостность стенки яичника. Яйцеклетка выходит в яйцевод и далее движется к эндометрию. Создается возможность её оплодотворения (Уайт А. с соавт.,1981), Остаток фолликула под действием ЛГ превращается в желтое тело. Клетки желтого тела под действием ЛГ и пролактина синтезируют и выделяют большое количество эстрогенов и особенно — прогестерона. При этом уровень ФСГи ЛГ понижается, так как прогестерон инактивирует положительный механизм обратной связи, и секреция аденогипофиза временно находится лишь под ингибирующим влиянием 17-в-эстрадиола.

Прогестин-эстрогеновая стимуляция эндометрия приводиткпревращениюпрямыхжелёзв извитые, жидкий секрет трансформируется в густой, начинаетсяего активное выделение (секреторная фаза развития эндометрия). Прогестерон поддерживает тонус шейки матки и делает миометрий тела матки менеевозбудимым.

При быстром ингибировании прогестинами и эстрогенами секреции ЛГ желтое тело, зависящее от его тройного действия, может сохраняться лишь недолгое время, уровень прогестерона достигает акрофазы на 8-9 деньпослеовуляции, и corpus luteumинволюцирует в пределах 2-х недель. Это ведет к стремительному па-

дению концентраций эстрогенов и прогестерона. В

отсутствие этих гормонов эндометрий не может больше поддерживаться в секреторной фазе и отторгается. Следует менструация, которая начинается на фоне минимального содержания прогестиновых и эстрогеновых стероидов и знаменует окончание трёхфазного цикла, средняя общая продолжительность которого составляет около28 суток. Сама менструальная фаза цикла длится 3-5 дней.

Надо отметить, что эндометрий матки как в небеременном состоянии, так и при беременности является источником нескольких гормонов и множества цитоки-

нов. Здесь вырабатываются пролактин, релаксин, ренин, опиаты, кортиколиберин, кальцигенин, фибронектин, разнообразные факторы роста, интерлейкины и эйкозаноиды.

На основеэтихпотенций при формировании плаценты с участием плода беременная женщина обретает новый мощный эндокринный орган.

При этомв случаеоплодотворенияи наступлениябеременности характер эндокринной активности гонад меняется, и система выходит из циклов путем продления прогестиновой фазы за счет образования формиру-

ющейся плацентой хорионического гонадотропина.

Имплантация следует как раз на пике лютеальной секреции прогестерона. С 11-12-годняпосле оплодотво-