5 курс / Госпитальная педиатрия / Эндокринология, Н. Лавин_doc

(они стимулируют глюконеогенез в печени и уменьшают потребление глюкозы мышцами и жировой тканью). Начальная суточная доза глюкокортикоидов должна быть эквивалентна 15—20 мг преднизона; при необходимости дозу быстро увеличивают. Если суточная доза повысилась до 60—80 мг, а гипогликемию устранить не удалось, дозу быстро снижают до полной отмены препарата, чтобы предотвратить угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и стероидную зависимость. Если лечение глюкокортикоидами продолжалось меньше месяца, функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы обычно быстро нормализуется.

Д. Печеночная недостаточность редко сопровождается гипогликемией из-за очень высокой способности печени производить глюкозу. Гипогликемия возникает только при очень тяжелых повреждениях печени. Диагноз в таких случаях очевиден, поскольку у больного выражены клинические и биохимические признаки печеночной недостаточности. Для устранения гипогликемии до восстановления функции печени проводят инфузию глюкозы. Гипогликемия при печеночной недостаточности — плохой прогностический признак, свидетельствующий об обширном поражении печени. Восстановление способности печени производить глюкозу не исключает смерть от других последствий печеночной недостаточности.

Е.Надпочечниковая недостаточность

1.Патогенез. Кортизол необходим для глюконеогенеза, поэтому и первичная, и вторичная надпочечниковая недостаточность вызывают гипогликемию голодания. Дефицит АКТГ иногда бывает причиной гипогликемии у детей, но не у взрослых. У больных с повреждениями гипофиза, получающих заместительную терапию глюкокортикоидами, гипогликемия не наблюдается.

2.Диагноз надпочечниковой недостаточности основан на определении 17-ГКС или свободного кортизола в суточной моче. Применяют стимуляционные пробы с тетракозактидом или метирапоном.

а. Короткую пробу с АКТГ проводят до начала заместительной глюкокортикоидной терапии, поскольку иначе невозможно оценить функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Вводят 0,25 мг тетракозактида в/в или в/м; кровь для определения кортизола берут до введения тетракозактида и через 30 и 60 мин после введения. В норме базальная

концентрации кортизола > 10 мкг%, независимо от базальной и максимальной величин. У некоторых больных с высоким базальным уровнем кортизола прирост < 7 мкг%. Если любой из показателей (базальный уровень кортизола, его прирост или максимальный уровень после введения тетракозактида) > 20 мкг%, надпочечниковую недостаточность можно исключить.

б.Пробы с метирапоном наиболее информативны, если подозревают вторичную надпочечниковую недостаточность, но позволяют выявлять и первичную надпочечниковую недостаточность. Метирапон блокирует конечный этап синтеза кортизола в коре надпочечников (ингибирует 11бета-гидроксилазу, катализирующую превращение 11-дезоксикортизола в кортизол). В отличие от кортизола, 11-дезоксикортизол не подавляет секрецию АКТГ, поэтому в ответ на снижение концентрации кортизола усиливается секреция АКТГ. В результате возрастает секреция 11-дезоксикортизола. Увеличение концентрации 11-

440

дезоксикортизола в сыворотке — нормальная реакция гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой системы на введение метирапона.

Начинают с короткой пробы с метирапоном. Препарат дают однократно, в 24:00, в дозе 2—3 г (при весе < 70 кг — 2 г; при весе 70—90 кг — 2,5 г; при весе > 90 кг — 3 г). На следующее утро в 8:00 определяют содержание кортизола и 11дезоксикортизола в сыворотке. В норме концентрация 11-дезоксикортизола после введения метирапона > 7,5 мкг%; у больных с первичной или вторичной надпочечниковой недостаточностью эта концентрация < 5 мкг%. Критерием полноты метирапоновой блокады служит содержание кортизола < 5 мкг%. Низкая концентрация 11-дезоксикортизола при уровне кортизола > 5 мкг% означает неполное нарушение синтеза кортизола. В этом случае назначают длинную пробу с метирапоном или используют другие методы диагностики. Пробы с метирапоном не позволяют различить первичную и вторичную надпочечниковую недостаточность. У некоторых больных после приема метирапона бывают тошнота, реже рвота. Это побочный эффект самого препарата, а не проявление острой надпочечниковой недостаточности. Чтобы уменьшить тошноту, метирапон принимают во время еды.

3. Лечение. Для устранения гипогликемии, вызванной надпочечниковой недостаточностью, вводят глюкозу в/в струйно. Каждые 8 ч вводят кортизол в дозе 100 мг; затем переходят на поддерживающие дозы.

Ж. Почечная недостаточность. В последние годы регистрируется все больше случаев гипогликемии у больных с почечной недостаточностью. Иногда гипогликемия бывает вызвана недостаточным питанием. У больных, получающих нормальное количество углеводов, гипогликемия может быть обусловлена нарушением глюконеогенеза. В некоторых случаях гипогликемию не удается устранить в/в введением больших доз глюкозы, что свидетельствует об усиленном потреблении глюкозы. Гипогликемия сохраняется в течение нескольких недель или месяцев, а затем исчезает, иногда без лечения. Для предотвращения рецидивов гипогликемии рекомендуют частое питание. При неэффективности такого лечения назначают глюкокортикоиды (суточная доза должна быть эквивалентна 15—20 мг преднизона). Глюкокортикоиды отменяют, как только это становится возможным. Гипогликемия при тяжелой почечной недостаточности — плохой прогностический признак. Большинство таких больных умирает в течение года, хотя гипогликемия обычно не бывает непосредственной причиной смерти.

З.Другие причины гипогликемии голодания

1.Антитела к инсулину. Изредка аутоантитела к инсулину обнаруживают в сыворотке больных, никогда не получавших инъекций инсулина. Возможный механизм гипогликемии у таких больных: 1) антитела связывают большие количества эндогенного инсулина; 2) при разрушении иммунных комплексов происходит нерегулируемый выброс инсулина. Такой вариант гипогликемии может быть следствием аутоиммунного поражения эндокринной системы у больных с диффузным токсическим зобом, ревматоидным артритом или СКВ.

2.Аутоантитела к рецепторам инсулина. В редких случаях, обычно у женщин, встречается синдром инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа Б. Другие проявления этого синдрома: увеличение СОЭ, высокий титр аутоантител к ядерным антигенам и к ДНК, гипергаммаглобулинемия, пониженный уровень комплемента (см. также гл. 2 и гл. 49). У таких больных выявляются аутоантитела к рецепторам инсулина (но не к инсулину), чем и объясняется инсулинорезистентность. У некоторых больных наблюдается рецидивирующая гипогликемия. Ее возможный

441

механизм: связанные с рецепторами инсулина аутоантитела оказывают инсулиноподобный эффект.

3.Сепсис. При инфекциях обычно отмечается инсулинорезистентность и гипергликемия. Однако в редких случаях при бактериальном сепсисе возникает гипогликемия.

4.Тропическая малярия. При тяжелой тропической малярии гипогликемия может быть обусловлена повышенным потреблением глюкозы эритроцитами, содержащими плазмодии, или самими паразитами. Другая возможная причина — действие хинина, но гипогликемия наблюдается и у больных с низким содержанием хинина в плазме или в отсутствие хинина в плазме. Риск гипогликемии при тропической малярии значительно повышен у беременных и у больных с поражением головного мозга. Гипогликемия обычно возникает у тяжелобольных с недостаточным питанием, особенно у детей.

5.Сердечная недостаточность. Гипогликемия голодания наблюдается у очень немногих больных с сердечной недостаточностью. Наряду с гипогликемией отмечаются похудание, анорексия, низкий сердечный выброс и умеренное нарушение функции печени. Возможные причины гипогликемии: недостаточное питание, сниженное поступление субстратов глюконеогенеза в печень из-за плохого аппетита и замедления печеночного кровотока.

VIII. Реактивная гипогликемия (гипогликемия после еды)

А. Общие сведения. Для реактивной гипогликемии, в отличие от гипогликемии голодания, характерны быстрое начало и преимущественно адренергические симптомы (см. табл. 34.3). Реактивная гипогликемия обычно преходящая; уровень глюкозы быстро нормализуется в результате выброса контринсулярных гормонов (см. табл. 34.2). Адренергические симптомы быстро проходят после введения глюкозы, хотя в этом обычно нет необходимости.

Причины реактивной гипогликемии перечислены в табл. 34.4. При надпочечниковой недостаточности, инсулиноме и, по-видимому, при наличии аутоантител к инсулину отмечается преимущественно гипогликемия голодания. Если гипогликемия возникает только после еды, необходимо дифференцировать нарушение толерантности к

глюкозе, пострезекционную гипогликемию и идиопатическую реактивную гипогликемию. Для этого проводят пероральный тест на толерантность к глюкозе.

Б. Пероральный тест на толерантность к глюкозе. На рис. 34.3 показаны изменения уровней глюкозы и инсулина после приема глюкозы у больных с нарушением толерантности к глюкозе, пострезекционной гипогликемией и идиопатической реактивной гипогликемией. Для пострезекционной гипогликемии характерны очень высокая начальная концентрация глюкозы в крови и относительно раннее снижение концентрации глюкозы до уровня гипогликемии (через 2—3 ч после приема глюкозы). При нарушенной толерантности к глюкозе и идиопатической реактивной гипогликемии снижение концентрации глюкозы до уровня гипогликемии наблюдается позже (через 3—5 ч). Резкое повышение концентрации глюкозы через 30— 60 мин после начала пробы — признак нарушения толерантности к глюкозе, тогда как нормальная концентрация глюкозы на этих сроках характерна для идиопатической реактивной гипогликемии.

В. Нарушение толерантности к глюкозе. У здоровых людей максимальные концентрации глюкозы и инсулина наблюдаются через 1 ч после еды (см. рис. 34.1). При реактивной гипогликемии у больных с нарушением толерантности к глюкозе концентрация инсулина достигает максимума через 2 ч или позже. Гипогликемия через 3—5 ч после еды обусловлена двумя факторами: 1) высоким уровнем инсулина (что

442

приводит к значительному снижению концентрации глюкозы в крови); 2) недостаточным поступлением глюкозы из кишечника (всасывание углеводов в ЖКТ к этому времени уже заканчивается). У некоторых больных с нарушением толерантности к глюкозе отмечается запаздывание секреции инсулина без поздней гипогликемии. Поэтому предполагают, что существуют и другие механизмы развития реактивной гипогликемии при нарушении толерантности к глюкозе.

Г. Пострезекционная гипогликемия (эту форму гипогликемии называют также гипогликемией ранней фазы). Реактивная гипогликемия нередко наблюдается у больных, перенесших операцию на желудке (резекцию, гастрэктомию, гастроеюностомию, антрумэктомию). Из-за нарушения функции или отсутствия пилорического сфинктера происходит ускоренное поступление пищи в тонкую кишку. Быстрое всасывание глюкозы в тонкой кишке вызывает гипергликемию. В ответ на гипергликемию усиливается секреция инсулина (см. рис. 34.3), что приводит к гипогликемии.

По-видимому, быстрая эвакуация желудочного содержимого — не единственная причина пострезекционной гипогликемии. После частичной резекции желудка или антрумэктомии риск гипогликемии значительно ниже, чем после гастрэктомии, хотя скорость поступления пищи в тонкую кишку при всех этих операциях примерно одинакова. По-видимому, в патогенезе пострезекционной гипогликемии участвует один или несколько гастроэнтеропанкреатических гормонов, усиливающих секрецию инсулина в ответ на ускоренное всасывание глюкозы и последующую гипергликемию. Гипогликемия, сходная с пострезекционной, наблюдается и у больных, у которых операции на ЖКТ не проводились. Возможно, гипогликемия, обусловленная слишком быстрым всасыванием углеводов в тонкой кишке, может быть следствием разных заболеваний.

Д.Идиопатическая реактивная гипогликемия

1.Определение. Идиопатическая реактивная гипогликемия не является четко очерченной нозологической формой. Характерны нормальная реакция на прием глюкозы в начале перорального теста на толерантность к глюкозе и позднее возникновение гипогликемии (см. рис. 34.3). Динамика секреции инсулина обычно не нарушена, хотя иногда секреция инсулина запаздывает или усиливается.

2.Разработка классификации идиопатической реактивной гипогликемии затруднена рядом обстоятельств. Во-первых, результаты перорального теста на толерантность к глюкозе — основной пробы, применяемой для диагностики реактивной гипогликемии, — характеризуются низкой воспроизводимостью. Вовторых, в тесте используют очень большую (нефизиологическую) дозу глюкозы. Поэтому неясно, каким патологическим состояниям соответствуют те или иные результаты теста. В-третьих, клинические проявления гипогликемии во время проведения теста нередко не соответствуют уровню глюкозы. И, наконец, в- четвертых, у многих больных с биохимическими признаками идиопатической реактивной гипогликемии клинические симптомы гипогликемии отсутствуют.

3.Диагностические критерии. Существование идиопатической реактивной гипогликемии как отдельной нозологической формы спорно, однако известны больные, у которых симптомы гипогликемии регулярно возникают после приема пищи, богатой моносахаридами или дисахаридами. По нашему мнению, диагноз идиопатической реактивной гипогликемии должен удовлетворять четырем

критериям:

а. Подтвержденное снижение концентрации глюкозы после еды (см. табл. 34.1).

б. Характерные симптомы гипогликемии.

443

в. Значительное уменьшение или исчезновение проявлений гипогликемии вскоре

после повторного приема пищи.

г. Многократное появление трех первых признаков.

У здоровых людей во время перорального теста на толерантность к глюкозе концентрация глюкозы нередко снижается до уровня, соответствующего гипогликемии. Поэтому неясно, какую концентрацию глюкозы следует считать показателем реактивной гипогликемии. Следовательно, снижение концентрации глюкозы после еды еще не является основанием для диагноза идиопатической реактивной гипогликемии. Мы считаем, что этот диагноз обоснован только при соблюдении всех перечисленных критериев, что бывает лишь у немногих больных.

В типичных случаях больные жалуются на утомляемость, сонливость, беспокойство, раздражительность, слабость, упадок сил, депрессию, заторможенность, головную боль, внутреннюю дрожь, парестезию. Четкое описание этих симптомов получить трудно; связь клинических проявлений с приемом пищи не всегда очевидна. У некоторых больных симптомы гипогликемии появляются вскоре после пробуждения и проходят только через несколько часов после еды. У других больных симптомы возникают через 30—60 мин после приема пищи.

Е. Псевдогипогликемия. Некоторые эндокринологи считают, что такой болезни не существует. Другие придерживаются противоположного мнения. Что же такое псевдогипогликемия? Этот диагноз устанавливают в следующих случаях:

1.Когда у больного через 2—5 ч после еды наблюдаются адренергические симптомы гипогликемии, но ее биохимические признаки отсутствуют.

2.Когда при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе в нескольких пробах регистрируют низкие концентрации глюкозы (близкие к концентрациям, соответствующим гипогликемии).

3.Когда больной убежден, что страдает «истинной гипогликемией», и потому требует назначения особой диеты, витаминов, минеральных веществ или других столь же бесполезных средств.

4.При обследовании многих больных с психическими или эмоциональными расстройствами (адренергические симптомы гипогликемии сходны с симптомами тревожных состояний).

5.Когда врач (или сам больной) придумывает несуществующее биохимическое нарушение, чтобы как-то объяснить симптомы.

Многофакторное личностное анкетирование, проведенное в Миннесоте, показало, что жалобы, сходные с жалобами при реактивной гипогликемии, действительно чаще отмечаются у лиц с психическими и эмоциональными расстройствами. Следует заметить, что состояния, напоминающие реактивную гипогликемию, наблюдаются и у здоровых людей. Однако у здоровых людей эти состояния имеют случайный характер, тогда как при псевдогипогликемии адренергические симптомы возникают после еды регулярно. Таким образом, можно заключить, что псевдогипогликемия — это синдром, характеризующийся возникновением адренергических симптомов после еды в отсутствие истинной гипогликемии.

Ж. Низкие уровни глюкозы при пероральном тесте на толерантность к глюкозе. Иногда диагноз идиопатической реактивной гипогликемии устанавливают больным, у которых максимальная концентрация глюкозы во время перорального теста на толерантность к глюкозе не достигает нормы, а минимальные концентрации близки к концентрациям, характерным для гипогликемии (плоская сахарная кривая). Однако подобная динамика концентраций глюкозы наблюдается у 20% здоровых людей и отражает эффективность физиологических механизмов регуляции концентрации

444

глюкозы. Следовательно, такой результат теста нельзя считать признаком реактивной гипогликемии.

З. Ведение больных с неясным диагнозом. Больные с псевдогипогликемией и больные, у которых при пероральном тесте на толерантность к глюкозе зарегистрированы низкие концентрации глюкозы, склонны считать, что у них истинная гипогликемия. В таких случаях задача врача — убедить больного в том, что у него нет гипогликемии и что адренергические симптомы или низкий уровень глюкозы при пероральном тесте на толерантность к глюкозе не являются следствием заболевания. Нужно научить больного пользоваться тест-полосками, измерять и записывать концентрацию глюкозы крови при появлении соответствующих симптомов. Истинная реактивная гипогликемия при этом обнаруживается лишь у немногих больных. Некоторые больные не могут или не хотят самостоятельно контролировать уровень глюкозы. В таких случаях рекомендуется проба на толерантность к смешанным углеводам. Больному дают завтрак, содержащий 37,5 г моносахаридов и дисахаридов и 37,8 г полисахаридов (см. табл. 34.6), и затем определяют концентрацию глюкозы в плазме каждые 30 мин на протяжении 5 ч. Убедившись в том, что у них нет гипогликемии в момент появления симптомов после приема богатой углеводами пищи, некоторые больные начинают осознавать психологическую или эмоциональную основу их болезненного состояния.

И.Лечение реактивной гипогликемии

1.Диета без моносахаридов и дисахаридов — основа лечения. Многие больные, страдающие реактивной гипогликемией, сами ограничивают потребление этих углеводов. Ограничение потребления моно- и дисахаридов — особенно действенный способ лечения реактивной гипогликемии именно у американцев, поскольку в США не менее 50% калорийности обычного рациона приходится на углеводы, половину которых составляют моно- и дисахариды. При ожирении добиваются снижения веса. Если диета без моносахаридов и дисахаридов недостаточно эффективна, ограничивают общее потребление углеводов до 35—40% общей калорийности рациона. Если и это не помогает, рекомендуют многократное питание небольшими порциями (завтрак, обед, ужин с несколькими легкими закусками в промежутках). Многократное питание обычно необходимо только больным с пострезекционной гипогликемией.

2.Медикаментозное лечение. При неэффективности диеты назначают пропантелина бромид внутрь в дозе 7,5 мг за 30 мин до еды. Этот препарат вызывает побочные антихолинергические эффекты — сухость во рту, нарушения зрения, задержку мочеиспускания. Иногда эффективен фенитоин (подавляет секрецию инсулина). Его назначают внутрь в дозе 100—200 мг 3 раза в сутки. Пропранолол внутрь (10 мг за 30 мин до еды) устраняет адренергические симптомы гипогликемии у больных с пострезекционной гипогликемией, но не нормализует уровень глюкозы. Описан положительный эффект антагонистов кальция и акарбозы (ингибитор альфаглюкозидаз, замедляющий всасывание глюкозы).

3.Хирургическое лечение. При тяжелой пострезекционной гипогликемии, не поддающейся медикаментозному лечению и диете, показано хирургическое вмешательство. Обычно формируют анастомоз между дистальным концом тощей кишки и пилорическим отделом желудка. Возникает антиперистальтика, и скорость всасывания глюкозы снижается. Это устраняет адренергические симптомы гипогликемии у многих больных.

445

Литература

1.Admad S. Gemfibrozil: Interaction with glyburide. South Med J 84:102, 1991.

2.Amiel AS, et al. Defective glucose counterregulation after strict glycemia control of insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 316:1376, 1987.

3.Anderson RW, Lev-Ran A. Hypoglycemia: The standard and the fiction. Psychosomatics 26:38, 1985.

4.Bantle JP, et al. Postprandial glucose and insulin responses to meals containing different carbohydrates in normal and diabetic subjects. N Engl J Med 309:7, 1983.

5.Block MB, et al. Spontaneous hypoglycemia in congestive heart-failure. Lancet 2:736, 1972.

6.Bolli G, et al. Abnormal glucose counterregulation in insulin-dependent diabetes mellitus: Interaction of anti-insulin antibodies and impaired glucagon and epinephrine secretion. Diabetes 32:134, 1983.

7.Bouchard PH, et al. Diabetes mellitus following pentamidine-induced hypoglycemia in humans. Diabetes 31:40, 1982.

8.Broder LE, Carter SK. Pancreatic islet cell carcinoma. II. Results of therapy with streptozotocin in 52 patients. Ann Intern Med 79:108, 1973.

9.Cohen RM, et al. Proinsulin radioimmunoassay in the evaluation of insulinomas and familial hyperproinsulinemia. Metabolism 35:1137, 1986.

10.Daughaday WH. Hypoglycemia in patients with non-islet cell tumors. Endocrinol Metab Clin North Am 18:91, 1989.

11.Daughaday WH, Deuel TF. Tumor secretion of growth factors. Endocrinol Metab Clin North Am 20:539, 1991.

12.Fariss BL. Prevalence of post-glucose-load glycosuria and hypoglycemia in a group of healthy young men. Diabetes 23:189, 1974.

13.Fink WJ, et al. Treatment of postoperative reactive hypoglycemia by a reverse intestinal segment. Am J Surg 131:19, 1976.

14.Flier JS, et al. The evolving clinical course of patients with insulin receptor autoantibodies: Spontaneous remission or receptor proliferation with hypoglycemia. J Clin Endocrinol Metab 47:985, 1978.

15.Ford CV, et al. A psychiatric study of patients referred with a diagnosis of hypoglycemia. Am J Psychiatry 133:290, 1976.

16.Gerard J, et al. Acarbose in reactive hypoglycemia: A double-blind study. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 22:25, 1984.

17.Gerich JE, et al. Hypoglycemia unawareness. Endocr Rev 12:356, 1991.

18.Goldberg J, et al. Disopyramide (Norpace)-induced hypoglycemia. Am J Med 69:463, 1980.

19.Grant CS, et al. Insulinoma: The value of intraoperative ultrasonography. Arch Surg 23:843, 1988.

20.Hofeldt FD, et al. Are abnormalities in insulin secretion responsible for reactive hypoglycemia? Diabetes 23:589, 1974.

21.Johnson DD, et al. Reactive hypoglycemia. JAMA 243:1151, 1980.

22.Jordan RM, et al. Sulfonylurea-induced factitious hypoglycemia: A growing problem. Arch Intern Med 137:390, 1977.

23.Jung Y, et al. Reactive hypoglycemia in women: Results of a health survey. Diabetes 20:428, 1971.

24.Kahn CR. The riddle of tumour hypoglycemia revisited. J Clin Endocrinol Metab 9:335, 1980.

446

25.Karboski JA, Godley PJ. Inhaled pentamidine and hypoglycemia. Ann Intern Med 108:490, 1988.

26.Kawo NG, et al. Specificity of hypoglycemia for cerebral malaria in children. Lancet 336:454, 1990.

27.Lee K, et al. Glyburide-induced hypoglycemia and ranitidine. Ann Intern Med 107:261, 1987.

28.Leichter SB, Permutt MA. Effect of adrenergic agents on postgastrectomy hypoglycemia. Diabetes 24:1005, 1975.

29.Ley-Ran A, Anderson RW. The diagnosis of postprandial hypoglycemia. Diabetes 30:996, 1981.

30.Luyckx AS, Lefebvre PJ. Plasma insulin in reactive hypoglycemia. Diabetes 20:435, 1971.

31.Merimee TJ, Tyson JE. Stabilization of plasma glucose during fasting: Normal variations in two separate studies. N Engl J Med 291:1275, 1974.

32.Miller SI, et al. Hypoglycemia as a manifestation of sepsis. Am J Med 68:649, 1980.

33.Palardy J, et al. Blood glucose measurements during symptomatic episodes in patients with suspected postprandial hypoglycemia. N Engl J Med 321:1421, 1989.

34.Permutt MA. Postprandial hypoglycemia. Diabetes 25:719, 1976.

35.Sanke T, et al. Effect of calcium antagonists on reactive hypoglycemia associated with hyperinsulinemia. Metabolism 35:924, 1986.

36.Seino S, et al. Characterization of circulating insulin in insulin autoimmune syndrome. J Clin Endocrinol Metab 62:64, 1986.

37.Seltzer HS. Drug-induced hypoglycemia: A review based on 473 cases. Diabetes 21:955, 1972.

38.Seltzer HS. Severe drug-induced hypoglycemia: A review. Compr Ther 5:21, 1979.

39.Service FJ. Hypoglycemias. West J Med 154:442, 1991.

40.Sherman BM, et al. Plasma proinsulin in patients with functioning pancreatic islet cell tumors. J Clin Endocrinol Metab 35:271, 1972.

41.Stambaugh JE, Tucker DC. Effect of diphenylhydantoin on glucose tolerance in patients with hypoglycemia. Diabetes 23:679, 1974.

42.Uremic hypoglycaemia. Lancet i:660, 1986. Editorial.

43.White NH, et al. Identification of type I diabetic patients at increased risk for hypoglycemia during intensive therapy. N Engl J Med 308:485, 1983.

44.White NJ, et al. Severe hypoglycemia and hyperinsulinemia in falciparum malaria. N Engl J Med 309:61, 1983.

45.Yager J, Young RT. Non-hypoglycemia is an epidemic condition. N Engl J Med 291:907, 1974.

447

Глава 35. Дислипопротеидемии

О. Ганда

Диагностике и лечению дислипопротеидемий в последнее время уделяют большое внимание. Дислипопротеидемии — один из главных факторов риска многих заболеваний, в первую очередь — атеросклероза. Проспективные клинические исследования показали, что профилактика дислипопротеидемии у лиц из группы риска ИБС и лечение дислипопротеидемии у больных ИБС замедляет рост атеросклеротических бляшек и даже вызывает их регрессию. Накапливается все больше данных о молекулярных механизмах развития атеросклероза и многочисленных наследственных дислипопротеидемий. Установлено, что клинические проявления и тяжесть дислипопротеидемий в значительной мере зависят от факторов окружающей среды, в частности от рациона и режима питания, а также от сопутствующих заболеваний. Дислипопротеидемии возникают или усиливаются при ожирении, сахарном диабете, гипотиреозе, болезнях почек и печени; при этом течение и прогноз дислипопротеидемий зависят от тяжести основного заболевания.

I.Липопротеиды и транспорт липидов

А.Структура и функции липопротеидов (см. табл. 35.1). Липиды выполняют самые разнообразные функции. Они входят в состав клеточных мембран, служат предшественниками стероидных гормонов, желчных кислот, простагландинов и фосфоинозитидов. В крови содержатся отдельные компоненты липидов (насыщенные, моно- и полиненасыщенные жирные кислоты), триглицериды, холестерин, эфиры холестерина и фосфолипиды. Все эти вещества не растворимы в воде, поэтому в организме имеется сложная система транспорта липидов. Свободные (неэтерифицированные) жирные кислоты переносятся кровью в виде комплексов с альбумином. Триглицериды, холестерин, эфиры холестерина и фосфолипиды транспортируются в форме водорастворимых липопротеидов. Липопротеиды — это сферические частицы, состоящие из гидрофобной сердцевины и гидрофильной оболочки. Сердцевина содержит неполярные липиды — триглицериды и эфиры холестерина. Оболочка построена из полярных липидов — холестерина и фосфолипидов, причем заряженные концы этих молекул обращены наружу. Кроме того, в состав оболочки входят белки, нековалентно связанные с фосфолипидами и

холестерином, — апопротеины. Апопротеины поддерживают структуру липопротеидных частиц и обеспечивают их взаимодействие с рецепторами липопротеидов. Циркулируя в крови, липопротеидные частицы обмениваются между собой поверхностными липидами и апопротеинами. Апопротеины служат «визитной карточкой» липопротеидов, поскольку рецепторы липопротеидов на разных клетках распознают только определенные апопротеины. Липопротеиды подразделяют на несколько классов в зависимости от их плотности (которую оценивают путем ультрацентрифугирования) и подвижности при электрофорезе. Плотность липопротеидной частицы определяется отношением апопротеины/липиды: чем больше это отношение, тем выше плотность. Подвижность при электрофорезе зависит от содержания апопротеинов и полярных липидов. В крови, взятой натощак, присутствуют только ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП, тогда как другие липопротеиды (хиломикроны, остаточные компоненты хиломикронов, а также ЛППП) выявляются только после еды или при нарушениях обмена липидов.

1. Хиломикроны — основная транспортная форма экзогенных жирных кислот, триглицеридов и холестерина. Хиломикроны образуются в эпителиальных клетках слизистой кишечника, поступают в лимфатические сосуды и через грудной

448

лимфатический проток попадают в большой круг кровообращения. Хиломикроны лимфы содержат апопротеин B48 и несколько подтипов апопротеина A. В крови хиломикроны встречаются с ЛПВП, содержащими несколько подтипов апопротеина C и апопротеин E. Хиломикроны обмениваются с ЛПВП апопротеинами: отдают часть апопротеинов A и получают апопротеины C и E. В кровеносных капиллярах жировой ткани, миокарда, скелетных мышц и молочных желез хиломикроны расщепляются липопротеидлипазой, расположенной на поверхности эндотелия. Кофактором липопротеидлипазы является апопротеин CII. При расщеплении хиломикрона освобождаются компоненты оболочки, содержащие апопротеины C и остаточный компонент хиломикрона (сердцевина), содержащий большое количество эфиров холестерина и апопротеины E и B48. Компоненты оболочки захватываются частицами ЛПВП, а остаточные компоненты хиломикронов удаляются из крови в печени, где есть рецепторы апопротеина E. Сами хиломикроны не обладают атерогенными свойствами, но остаточные компоненты хиломикронов, по-видимому, атерогенны. Например, при семейной гипертриглицеридемии (заболевание с высоким риском атеросклероза) уровень ЛПОНП и остаточных компонентов хиломикронов повышен.

2.ЛПОНП образуются главным образом в печени. Это основная транспортная форма эндогенных триглицеридов, синтезирующихся в печени. ЛПОНП — главный поставщик триглицеридов для скелетных мышц и миокарда. В состав ЛПОНП входят апопротеины C, E и B100. По сравнению с хиломикронами, ЛПОНП содержат меньше триглицеридов, но больше холестерина и эфиров холестерина. Роль ЛПОНП в патогенезе атеросклероза точно не установлена. Известно, что развитие атеросклероза ускоряется на фоне повышенной концентрации ЛПОНП при сахарном диабете и болезнях почек.

3.ЛППП. В капиллярах скелетных мышц, миокарда и жировой ткани ЛПОНП расщепляются липопротеидлипазой с образованием ЛППП. ЛППП содержат апопротеины E и B100. В печени половина ЛППП превращается в ЛПНП под действием триацилглицероллипазы, а оставшиеся ЛППП связываются с рецепторами гепатоцитов, подвергаются эндоцитозу и разрушаются. При семейной гиперхолестеринемии с фенотипом IIb, гиперлипопротеидемии типа III и употреблении жирной пищи уровень ЛППП повышен, что увеличивает риск атеросклероза.

4.ЛПНП являются конечными продуктами расщепления ЛПОНП и ЛППП. ЛПНП — это самые атерогенные липопротеиды. В составе ЛПНП содержится примерно две трети всего холестерина плазмы, преимущественно в виде эфиров холестерина. В отличие от других липопротеидов, ЛПНП содержат только один апопротеин — B100. Около 70% ЛПНП удаляется из крови в печени с помощью высокоспецифичных рецепторов ЛПНП — апопротеин-B,E-рецепторов. Остальные ЛПНП захватываются клетками ретикулоэндотелиальной системы с помощью менее специфичных нейтрализующих рецепторов. Синтез апопротеин-B,E-рецепторов в печени подавляется при повышении концентрации ЛПНП. Напротив, количество нейтрализующих рецепторов на клетках ретикулоэндотелиальной системы не зависит от уровня ЛПНП. Нарушение захвата ЛПНП в печени (вследствие дефекта апопротеина B100 или дефекта апопротеин-B,E-рецепторов) приводит к накоплению ЛПНП в других тканях и органах. Избыток ЛПНП — один из главных факторов риска атеросклероза. Атерогенный эффект ЛПНП при семейной гиперхолестеринемии, при вторичной гиперхолестеринемии вследствие избыточного потребления жиров и при семейном дефекте апопротеина B100 опосредуется именно нейтрализующими рецепторами. Считается, что ЛПНП становятся атерогенными

449