5 курс / Госпитальная педиатрия / Эндокринология, Н. Лавин_doc

Заболевание проявляется на первом году жизни, когда ребенок начинает ходить. Основные симптомы — задержка роста и деформация костей ног. Мышечная гипотония нехарактерна. Легкая форма заболевания у девочек проявляется только задержкой роста и гипофосфатемией. Иногда заболевание у ребенка проходит без лечения, но возобновляется во взрослом возрасте, например во время беременности и лактации. Биохимические признаки: гипофосфатемия, нормокальциемия, уменьшенное отношение канальцевая реабсорбция фосфата/СКФ, аминоацидурии нет. Хотя гипофосфатемия должна была бы стимулировать синтез 1,25(OH)2D3, его уровень в сыворотке нормальный или понижен. Кроме того, синтез 1,25(OH)2D3 не усиливается под влиянием ПТГ. Поэтому предполагают, что при X-сцепленном гипофосфатемическом рахите может быть нарушен и метаболизм витамина D.

б. Аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит проявляется так же, как X-сцепленный гипофосфатемический рахит, но обусловлен дефектом гена на 12p13. При этом заболевании также нарушен транспорт фосфата в почках.

в. Аутосомно-рецессивный гиперкальциурический гипофосфатемический рахит характеризуется гипофосфатемией и нормокальциемией, а также повышенной экскрецией фосфата и кальция. Уровень 1,25(OH)2D3 повышен, поэтому всасывание кальция в тонкой кишке усилено. Уровень ПТГ1—84 в сыворотке снижен. Клиническая картина: низкорослость, признаки рахита и остеомаляции; мочекаменная болезнь нехарактерна. Заболевание обусловлено мутациями генов Na/P-переносящих белков на 5-й и 6-

й хромосомах.

г.Лечение. Первоначально заболевания этой группы объединяли по признаку резистентности к витамину D и пытались лечить очень высокими дозами витамина D. Когда же выяснилось, что основную роль в их патогенезе играет гипофосфатемия, стали назначать большие дозы препаратов фосфора. В результате у многих больных развивался вторичный гиперпаратиреоз. В настоящее время применяют комбинированное лечение препаратами фосфора и витамина D. Под влиянием витамина D повышается уровень кальция в сыворотке, что предупреждает вторичный гиперпаратиреоз.

Средство выбора при лечении витамин-D-резистентного рахита — кальцитриол. Так как этот препарат быстро метаболизируется, снижается риск гиперкальциемии. Кальцитриол назначают внутрь в дозе 0,5—2 мкг/сут и корректируют ее, чтобы избежать гиперкальциемии и усиления экскреции фосфата. Для поддержания нормального уровня фосфора в сыворотке обычно используют фосфат калия либо комбинированные препараты фосфата калия и фосфата натрия. Фосфаты назначают внутрь, по 60—90 мг/кг/сут (в пересчете на фосфор) в 5 приемов. Максимальная суточная доза — 1250 мг фосфора. Во время лечения регулярно проводят УЗИ почек для выявления мочекаменной болезни. У некоторых больных лечение вызывает гиперпаратиреоз.

3.Синдром Фанкони у новорожденных и детей младшего возраста. Синдром Фанкони — это комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев. При синдроме Фанкони нарушена канальцевая реабсорбция фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната. Потеря фосфора приводит к рахиту (у детей старшего возраста и взрослых — к остеомаляции), а потеря аминокислот и бикарбоната — к метаболическому ацидозу. На фоне ацидоза усиливается резорбция костной ткани и снижается реабсорбция калия и кальция в почках. В результате возникают гипокалиемия и гиперкальциурия.

320

а. Этиология и патогенез. Описаны семейные и спорадические случаи

первичного изолированного синдрома Фанкони. Семейные варианты заболевания наследуются аутосомно-рецессивно, аутосомно-доминантно либо сцепленно с X-хромосомой. Однако чаще всего синдром Фанкони оказывается компонентом наследственных болезней, при которых поражаются проксимальные почечные канальцы. К таким заболеваниям относятся цистиноз, тирозинемия типа I, галактоземия, болезнь Вильсона, непереносимость фруктозы. Вторичный синдром Фанкони у детей может быть вызван и другими причинами, например миеломной болезнью.

Иногда в литературе встречается термин синдром де Тони—Дебре— Фанкони. Под этим названием объединяют первичный изолированный синдром Фанкони и вторичный синдром Фанкони при наследственных заболеваниях.

б. Клиническая картина. Болезнь обычно начинается в возрасте до 2 лет. Начальные проявления: вялость, потливость, рвота, жажда и полидипсия, мышечная гипотония, запоры. Позже присоединяются симптомы рахита. У всех больных отмечается задержка роста и моторного развития. Если болезнь начинается в возрасте 5—6 лет, то первыми появляются симптомы остеомаляции, деформация костей и гипокалиемические параличи. Биохимические признаки (см. также табл. 26.5): фосфатурия, глюкозурия, аминоацидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, метаболический ацидоз, повышение активности щелочной фосфатазы.

в. Лечение. Увеличивают потребление фосфора с пищей, ограничивают потребление продуктов, включающих серосодержащие аминокислоты, назначают большие дозы витамина D. Начальная доза эргокальциферола составляет обычно 20 000 ед/сут. Чтобы предупредить гиперкальциемию, регулярно определяют уровень кальция в сыворотке и моче. Вторичный синдром Фанкони проходит после излечения основного заболевания. Самое распространенное наследственное заболевание, сопровождающееся синдромом Фанкони, — цистиноз. В последнее время для лечения цистиноза применяют меркаптамин для приема внутрь. Этот препарат подавляет накопление цистина в тканях, в том числе — в проксимальных почечных канальцах.

К.Витамин-D-зависимый рахит типа I (синонимы: витамин-D-зависимый рахит, тип Прадера; псевдовитамин-D-дефицитный рахит). Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное отсутствием или недостаточностью 1альфа-гидроксилазы в почечных канальцах. Этот фермент превращает 25(OH)D3 в 1,25(OH)2D3. Витамин-D-

зависимый рахит типа I по клиническим проявлениям напоминает рахит, вызванный дефицитом витамина D в пище, но для лечения требуются более высокие дозы эргокальциферола (10 000—30 000 ед/сут). Диагностические критерии: симптомы рахита; уровень 25(OH)D3 в сыворотке нормальный, а уровень 1,25(OH)2D3 понижен; гипокальциемия не устраняется обычными дозами холекальциферола (400—1000 ед/сут) или эргокальциферола (3000—5000 ед/сут). Лечение: кальцитриол внутрь в дозе 0,5—

3 мкг/сут.

Л.Витамин-D-зависимый рахит типа II (синонимы: витамин-D-зависимый рахит, тип

Брукса; наследственный 1,25(OH)2D3-резистентный рахит). Наследование аутосомнорецессивное; описаны спорадический и семейный варианты. Причина заболевания —

дефект рецепторов 1,25(OH)2D3 в клетках-мишенях. Характерные признаки: алопеция; уровень 1,25(OH)2D3 в сыворотке повышен в 5—50 раз. У ряда больных уровень 24,25(OH)2D3 в сыворотке низкий или вообще не определяется. Иногда отмечается недостаточность 24(OH)-25-гидроксилазы. Для лечения применяют большие дозы

321

эргокальциферола (40 000—80 000 ед/сут внутрь) или кальцитриола (10—25 мкг/сут внутрь) вместе с препаратами кальция.

VI. Почечная остеодистрофия. Под этим названием объединяют различные поражения костной ткани при ХПН.

А.Патогенез. При почечной недостаточности снижаются синтез 1,25(OH)2D3 и экскреция фосфата. Из-за падения уровня 1,25(OH)2D3 в сыворотке подавляется всасывание кальция в кишечнике. В результате возникают гипокальциемия и гиперфосфатемия и, как следствие, вторичный гиперпаратиреоз. Таким образом, главные факторы

патогенеза почечной остеодистрофии — это дефицит 1,25(OH)2D3, гипокальциемия и избыток ПТГ. При тяжелой почечной недостаточности к ним присоединяются почечный канальцевый ацидоз и потеря белка.

Б.Варианты поражений костной ткани

1.Остеомаляция (рахит) вызвана дефицитом 1,25(OH)2D3.

2.Фиброзно-кистозный остит вызван избытком ПТГ.

3.Остеопороз обусловлен гипокальциемией, избытком ПТГ, канальцевым ацидозом и потерей белка.

4.Любые комбинации этих поражений.

В. Клиническая картина. Почечная остеодистрофия проявляется задержкой роста и деформациями костей. Эти нарушения отмечаются у детей даже при умеренном нарушении функции почек (при СКФ от 25 до 50 мл/мин/1,73 м2). При рентгенологическом исследовании выявляются поднадкостничные эрозии фаланг и эрозии метафизов длинных трубчатых костей. При биопсии костной ткани обнаруживают фиброз и обширные зоны резорбции. Разрушение эпифизов, особенно бедренных костей, может привести к некрозу головок костей.

Г.Лечение (см. также гл. 25, п. X). Профилактика и лечение почечной остеодистрофии должны быть включены в план терапии ХПН. Основные задачи лечения: устранение гипокальциемии, гиперфосфатемии и ацидоза; восстановление минерализации костной ткани. Для нормализации уровня кальция в сыворотке назначают эргокальциферол, холекальциферол либо кальцитриол. При этом больной должен получать достаточные количества кальция с пищей. При гиперфосфатемии ограничивают поступление фосфора с пищей и назначают средства, связывающие фосфат, например карбонат кальция. Невсасывающиеся антациды, содержащие гидроксид алюминия, назначать не рекомендуется, поскольку алюминий может накапливаться в костной ткани и усиливать остеомаляцию.

VII. Остеопороз (см. также гл. 25, п. VI)

А. Общие сведения. Остеопороз — это потеря основного вещества кости (органического матрикса вместе с минеральными веществами), обусловленная низкой активностью остеобластов. Основной дефект при остеопорозе — истончение балок губчатого вещества кости и компактного вещества. При остеопорозе нарушается связь между пересекающимися балками; отдельные балки перфорируются и могут ломаться. В отличие от остеомаляции, при остеопорозе минерализация костной ткани не нарушена, поэтому кости не деформируются, но становятся хрупкими.

Б. Классификация и этиология. Принято различать первичный и вторичный остеопороз. Первичный остеопороз обусловлен первичными нарушениями перестройки костной ткани и у детей встречается редко. При вторичном остеопорозе потеря костной ткани может быть вызвана множеством причин. Самые распространенные причины вторичного остеопороза у детей: длительная обездвиженность после тяжелой травмы, лечение кортикостероидами, злокачественные новообразования (в частности, лейкоз или нейробластома). Нередко остеопороз бывает компонентом наследственных

322

синдромов. Например, при синдроме Тернера остеопороз возникает более чем у половины больных старше 18 лет. Характеристика типов остеопороза у детей дана в табл. 26.7.

В. Юношеская форма идиопатического остеопороза. Это заболевание поражает мальчиков и девочек в препубертатном периоде. Этиология и патогенез не выяснены. Болезнь проявляется компрессионными переломами одного или нескольких позвонков (обычно поясничных) либо переломами длинных костей. Переломы длинных костей возникают даже при небольших нагрузках или травмах. При рентгенографии и денситометрии костей обнаруживают потерю костной массы без нарушения минерализации. Биохимических нарушений при этом заболевании нет. Диагноз устанавливают методом исключения. В первую очередь исключают гипогонадизм, наследственные синдромы и несовершенный остеогенез. Прогноз благоприятный: все проявления остеопороза полностью исчезают вскоре после начала полового созревания, возможно, за счет действия половых гормонов. Тем не менее в активном периоде болезни поражения скелета могут приводить к инвалидизации. Специфическая терапия не разработана. При тяжелых поражениях скелета прибегают к ортопедическому лечению (корсеты, шинирование, гипсовые повязки), однако иммобилизация может привести к еще большей потере костной ткани.

VIII. Несовершенный остеогенез. Это группа наследственных болезней, характеризующихся генерализованной остеопенией и хрупкостью костей. При всех типах несовершенного остеогенеза повышен риск переломов даже при незначительных нагрузках и травмах.

А. Этиология. Несовершенный остеогенез обусловлен мутациями, нарушающими первичную структуру, синтез или сборку коллагена I типа. Этот тип коллагена входит в состав рыхлой и плотной соединительной ткани, но преобладает в костной ткани. Поэтому самые тяжелые поражения при несовершенном остеогенезе — это поражения костей.

Б. Классификация (см. табл. 26.8). Несовершенный остеогенез делят на типы и подтипы, которые различаются по этиологии, патогенезу и клиническим проявлениям. Современная классификация создана Д. Силленсом (D. Sillence) на основе данных о структуре, синтезе и генетических дефектах коллагена. Классификация Силленса вытеснила ранние классификации, в которых применялись термины «врожденный» и «поздний» несовершенный остеогенез, а также другие описательные и эпонимические названия.

В. Генетика. Все типы несовершенного остеогенеза обусловлены точечными мутациями генов, кодирующих цепи проальфа1 и проальфа2 коллагена I типа. Если мутации затрагивают N-конец этих цепей, течение болезни легкое или умеренное (несовершенный остеогенез подтипов IA, IB, IVA и IVB). Если нарушается структура срединного или C-концевого фрагментов коллагена, болезнь протекает очень тяжело и приводит к внутриутробной гибели плода или смерти ребенка вскоре после рождения (несовершенный остеогенез типов II и III). Особенности наследования разных типов несовершенного остеогенеза указаны в табл. 26.8. Большинство случаев несовершенного остеогенеза типа II — спорадические. Они обусловлены аутосомнодоминантными мутациями, вновь возникающими в первичных половых клетках родителей. Повторный риск рождения больного ребенка в таких семьях составляет 7%. Это свидетельствует о гонадном мозаицизме одного из родителей (см. гл. 4, пп. V— VIII). Закономерности наследования разных типов несовершенного остеогенеза необходимо учитывать при медико-генетическом консультировании и пренатальной диагностике.

323

Г. Клиническая картина зависит от типа заболевания, возраста его проявления и от тяжести поражения скелета и других органов. Если болезнь выявлена у новорожденного, то это, скорее всего, несовершенный остеогенез типа II (традиционное название — врожденный несовершенный остеогенез). Прогноз в этом случае крайне неблагоприятный. При несовершенном остеогенезе типа II ребенок рождается со множественными переломами длинных трубчатых костей; после заживления переломов кости укорачиваются, утолщаются и деформируются. Рождение мертвого плода или ранняя смерть новорожденного обычно вызваны дыхательной недостаточностью или повреждением ЦНС. При несовершенном остеогенезе типа III переломы отмечаются реже; нет врожденного укорочения и деформаций конечностей. Такие дети обычно живут несколько лет, причем деформации длинных костей прогрессируют (см. рис. 26.5). И в этом случае непосредственной причиной смерти обычно бывает дыхательная недостаточность. Несовершенный остеогенез типов I и IV протекает не так тяжело. Больные доживают до пожилого возраста. Повышенная ломкость костей сопровождается слабостью и разболтанностью суставов, кровоподтеками и кондуктивной тугоухостью (обусловленной плохой костной проводимостью). Для подтипов IB и IVB характерна дисплазия зубов, а именно нарушение развития эмали и дентина (dentinogenesis imperfecta). Зубы имеют янтарный, желто-коричневый или голубоватый цвет из-за нарушения образования дентина. Постоянные зубы нередко колоколообразные, суженные у шейки. Отличительная черта несовершенного остеогенеза типа I — устойчивая голубая окраска склер. Несовершенный остеогенез типа IV по клинической картине сходен с несовершенным остеогенезом типа I, но у детей младшего возраста склеры имеют нормальный белый цвет. При оценке окраски склер надо помнить, что голубые склеры могут быть и у здоровых новорожденных и грудных детей.

Д. Диагноз. Множественные спонтанные переломы и деформации трубчатых костей заставляют заподозрить несовершенный остеогенез. Если переломы и деформации сочетаются с голубыми склерами, нарушением развития зубов или с несовершенным остеогенезом в семейном анамнезе, диагноз почти не вызывает сомнений. Исключают хондродисплазии, гипофосфатазию, злокачественные новообразования, авитаминоз D, жестокое обращение с ребенком.

Е. Лечение. Специфические методы лечения не разработаны. Применяют препараты витамина D, соматропин, кальцитонин, цинк, фториды, дифосфонаты, однако не доказано, что они уменьшают ломкость костей. Используют также ортопедические методы лечения.

IX. Остеопетроз

А. Общие сведения. Под этим названием объединяют группу наследственных и спорадических заболеваний, характеризующихся разрастанием костной ткани. Причина остеопетроза — нарушение резорбции костной ткани, обусловленное функциональными дефектами остеокластов.

Б.Клиническая картина

1.Остеопетроз у новорожденных и грудных детей — это тяжелое аутосомнорецессивное заболевание. Во время внутриутробного развития компактное вещество костей врастает в костномозговые полости и замещает губчатое вещество. В результате угнетается костномозговое и усиливается экстрамедуллярное кроветворение. Поэтому у новорожденных и грудных детей остеопетроз проявляется в первую очередь панцитопенией, гепатоспленомегалией и увеличением лимфоузлов (см. рис. 26.6 и рис. 26.7). Кроме того, сужаются отверстия черепа и сдавливаются

324

черепные нервы, что приводит к слепоте и тугоухости. Из-за большого веса головы нарушается моторное развитие. Больные обычно не доживают до 10 лет.

2.У детей старшего возраста и подростков болезнь может быть как спорадической, так

инаследственной (с аутосомно-доминантным наследованием) и протекает не так тяжело. Иногда остеопетроз выявляют случайно при рентгенологическом исследовании. В других случаях болезнь обнаруживают при обследовании по поводу патологических переломов, боли в костях, остеомиелита, поражений черепных нервов.

В.Лабораторная и инструментальная диагностика. Характерны гипокальциемия, гипофосфатемия и повышение уровня ПТГ в сыворотке (вторичный гиперпаратиреоз). Всасывание кальция в кишечнике усилено, но гипокальциемия тем не менее сохраняется, поскольку ПТГ не активирует остеокласты. При рентгенографии и денситометрии костей обнаруживают их равномерное уплотнение и увеличение костной массы; компактное и губчатое вещество имеют одинаковую плотность. При гистологическом исследовании биоптатов кости выявляются толстые прослойки неминерализованного органического матрикса, иногда встречаются признаки остеомаляции (рахита). Количество остеокластов нормальное или даже увеличенное, но они малоактивны.

Г.Лечение

1.Экспериментальные модели. Теоретически возможны следующие подходы к лечению остеопетроза:

а. Поскольку остеокласты — это клетки моноцитарно-макрофагального ростка, можно стимулировать пролиферацию и дифференцировку собственных гемопоэтических клеток — предшественников остеокластов.

б. Можно активировать собственные остеокласты цитокинами.

в. Можно заместить дефектные остеокласты нормальными путем трансплантации гемопоэтических клеток.

В опытах на грызунах с генетически детерминированным остеопетрозом (мыши op/op и крысы tl/tl) показали, что болезнь может быть излечена путем инъекций макрофагального колониестимулирующего фактора. У животных других линий удалось активировать остеокласты с помощью интерферона гамма. Остеопетроз у мышей линии gray-lethal исчезает после трансплантации клеток селезенки или костного мозга.

2.Трансплантация костного мозга HLA-идентичных доноров в настоящее время все шире применяется для лечения новорожденных и грудных детей с тяжелым остеопетрозом. У нескольких реципиентов лечебный эффект трансплантации сохранялся в течение 4 лет.

3.Имеются сообщения об успешном лечении остеопетроза макрофагальным колониестимулирующим фактором, интерфероном гамма, кальцитриолом и ПТГ.

325

Литература

1.Broner CW, et al. Hypermagnesemia and hypocalcemia as predictors of high mortality in critically ill pediatric patients. Crit Care Med 18:921, 1990.

2.Burritt MF, et al. Pediatric reference intervals for 19 biologic variables in healthy children [see comments] Mayo Clin Proc 65:329, 1990.

3.Byers PH, et al. Osteogenesis imperfecta: Translation of mutation to phenotype. J Med Genet 28:433, 1991.

4.Clark AG, et al. Safety and efficacy of calcium carbonate in children with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 4:539, 1989.

5.Coccia PF, et al. Successful bone marrow transplantation for infantile malignant osteopetrosis. New Engl J Med 300:701, 1980.

6.Cohn DH, et al. Recurrence of lethal osteogenesis imperfecta due to parental mosaicism for a dominant mutation in a human type I collagen gene (COL1A1). Am J Hum Genet 46:591, 1990.

7.Colletti RB, et al. Detection of hypocalcemia in susceptible neonates: The Q-oTc Interval. New Engl J Med 290:931, 1974.

8.Culler FL, et al. Impaired calcitonin secretion in patients with Williams syndrome. J Pediatr 107:720, 1985.

9.Dent CE, Friedman M. Idiopathic juvenile osteoporosis. Q J Med 34:177, 1966.

10.Forman DT, Lorenzo L. Ionized calcium: Its significance and clinical usefulness. Ann Clin Lab Sci 21:297, 1991.

11.Garabedian M, et al. Elevated plasma 1,25 dihydroxyvitamin D concentrations in infants with hypercalcemia and an elfin facies. New Engl J Med 312:948, 1985.

12.Gershanick JJ, et al. The association of hypocalcemia and recurrent apnea in premature infants. Am J Dis Child 113:646, 1972.

13.Gertner JM, Disorders of bone and mineral metabolism. In BE Clayton, JM Round, (eds) Chemical Pathology and the Sick Child. Oxford: Blackwell, 1984. P. 367.

14.Gertner JM, Root L. Osteogenesis Imperfecta. In JM Lane (ed) Pathologic Fractures in Metabolic Bone Disease. Orthopedic Clin N Am 20:151, 1990.

15.Glorieux FH, et al. Induction of bone resorption by parathyroid hormone in congenital malignant osteopetrosis. Metab Bone Dis Relat Res 3:143, 1981.

16.Hochman N, et al. Reversal of immune dysfunction in osteopetrotic rats by interferon-gamma: Augmentation of macrophage Ia expression and lymphocyte interleukin-2 production and proliferation. Cell Immunol 137:14, 1991.

17.Holland PC, et al. Prenatal deficiency of phosphate, phosphate supplementation, and rickets in very-low-birthweight infants. Lancet 335:697, 1990.

18.Hughes MR, et al. Point mutations in the human vitamin D receptor gene associated with hypocalcemic rickets. Science 242:1702, 1988.

19.Key L, et al. Treatment of congenital osteopetrosis with high-dose calcitriol. N Engl J Med 310:409, 1984.

20.Key LL Jr, et al. Long-term treatment of osteopetrosis with recombinant human interferon gamma. N Engl J Med 332:1594, 1995.

21.Krabbe S, et al. Bone mineral homeostasis, bone growth, and mineralization during years of pubertal growth: A unifying concept. Arch Dis Child 57:359, 1982.

22.Lajeunesse D, et al. Demonstration of an osteoblast defect in two cases of human malignant osteopetrosis. Correction of the phenotype after bone marrow transplant. J Clin Invest 98:1835, 1996.

326

23.Levine MA, et al. Deficient activity of guanine nucleotide regulatory protein in erythrocytes from patients with pseudohypoparathyroidism. Biochem Biophys Res Comm 94:1319, 1980.

24.Madyastha PR, et al. Cytophilic immunoglobulin G binding on neutrophils from a child with malignant osteopetrosis who developed fatal acute respiratory distress mimicking transfusionrelated acute lung injury. Am J Hematol 53:196, 1996.

25.Marini JC, et al. Evaluation of growth hormone axis and responsiveness to growth stimulation of short children with osteogenesis imperfecta. Am J Med Genet 45:261, 1993.

26.Marx SJ, et al. Familial hypocalciuric hypercalcemia: Mild expression of the gene. Am J Med 78:15, 1985.

27.Matsuoka LY, et al. Racial pigmentation and the cutaneous synthesis of vitamin D. Arch Dermatol 127:536, 1991.

28.McLean FC, Hastings AB. Clinical estimation and significance of calcium ion concentration in the blood. Am J Med Sci 189:601, 1935.

29.Nesbit T, et al. Crosstransplantation of kidneys in normal and hyp mice. Evidence that the hyp mouse phenotype is unrelated to an intrinsic renal defect. J Clin Invest 89:1453, 1992.

30.Nussbaum SR, et al. Highly sensitive two-site immunoradiometric assay of parathyrin, and its clinical utility in evaluating patients with hypercalcemia. Clin Chem 33:1364, 1987.

31.Osborne LR, et al. Identification of genes from a 500-kb region at 7q11.23 that is commonly deleted in Williams syndrome patients. Genomics 36:328, 1996.

32.Patten JL, et al. Mutation in the gene encoding the stimulatory G protein of adenylate cyclase in Albright's hereditary osteodystrophy. N Engl J Med 322:1412, 1990.

33.Payne RB, et al. Letter: Correction of plasma calcium measurements. Br Med J 1(904):393, 1974.

34.Rowe JC, et al. Nutritional hypophosphatemic rickets in a premature infant fed breast milk. New Engl J Med 300:293, 1979.

35.Rowe PS. Molecular biology of hypophosphatemic rickets and oncogenic osteomalacia. Hum Genet 94:457, 1994.

36.Russo AF, et al. Characterization of the calcitonin/CGRP gene in Williams syndrome. Am J Med Genet 39:28, 1991.

37.Sillence DO. Osteogenesis imperfecta: an expanding panorama of variance. Clin Orthop 191:11, 1981.

38.Specker BL, et al. Low serum calcium and high parathyroid hormone levels in neonates fed "humanized" cow's milk-based formula. Am J Dis Child 145:941, 1991.

39.Stewart AF, et al. Calcium homeostasis in immobilization: An example of resorptive hypercalciuria. N Engl J Med 306:1136, 1982.

40.Thoene JG. Cystinosis. J Inherit Metab Dis 18:380, 1995.

41.Troughton O, Singh SP. Heart failure and neonatal hypocalcemia. Br Med J 4:76, 1972.

42.Verge CF, et al. Effects of therapy in X-linked hypophosphatemic rickets. N Engl J Med 325:1843, 1991.

43.Walton RJ, Bijvoet OLM. Nomogram for derivation of renal threshold phosphate concentration. Lancet 2:309, 1975.

44.Zaloga GP. Hypocalcemia in critically ill patients. Crit Care Med 20:251, 1992.

327

VI. Болезнищитовиднойжелезы

Глава 27. Оценка функции щитовиднойжелезы

П. Сингер

I.Секреция и метаболизм тиреоидных гормонов

А.Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система. Главным стимулятором

секреции T4 и T3 является ТТГ. В свою очередь, секреция ТТГ контролируется двумя механизмами:

1.Пептидный гормон тиролиберин образуется в серобугорных ядрах гипоталамуса и поступает в воротную систему гипофиза. Тиролиберин стимулирует синтез и секрецию ТТГ в аденогипофизе.

2.Тиреоидные гормоны непосредственно ингибируют секрецию ТТГ по принципу отрицательной обратной связи, воздействуя на тиреотропные клетки аденогипофиза.

T4 и T3 могут влиять и на секрецию тиролиберина, но является ли их эффект стимулирующим или ингибирующим — неизвестно. Поэтому считается, что

основной мишенью отрицательного регуляторного действия T4 и T3 является именно аденогипофиз. Регуляторные взаимоотношения в гипоталамо-гипофизарно- тиреоидной системе представлены на рис. 27.1.

Кроме тиролиберина и тиреоидных гормонов на секрецию ТТГ прямо или косвенно влияют и многие другие факторы, но их роль не столь значительна.

Б. Свободные и связанные тиреоидные гормоны. T4 и T3 присутствуют в сыворотке как в свободной (несвязанной), так и в связанной формах. Гормональной активностью обладают только свободные T4 и T3. Доля свободных гормонов очень мала. Содержание свободного T4 и свободного T3 составляет соответственно 0,03 и 0,3% их общего содержания в сыворотке. Преобладающее количество T4 и T3 прочно связано с транспортными белками, в первую очередь — с тироксинсвязывающим глобулином. На долю тироксинсвязывающего глобулина приходится 75% связанного T4 и более 80% связанного T3. На долю других связывающих белков — транстиретина (тироксинсвязывающего преальбумина) и альбумина приходится примерно 15 и 10% связанного T4 соответственно. T3 не связывается ни с транстиретином, ни с альбумином.

1.Изменения концентраций белков, связывающих тиреоидные гормоны, приводят к

изменениям содержания самих T4 и T3. Например, при повышении концентрации тироксинсвязывающего глобулина уровни общего T4 и общего T3 в сыворотке возрастают, а при дефиците тироксинсвязывающего глобулина — снижаются. Между

общим содержанием T4 и T3 и содержанием свободных T4 и T3 существует динамическое равновесие. Увеличение концентрации тироксинсвязывающего

глобулина вначале приводит к кратковременному снижению свободного T4 и свободного T3. Затем секреция T4 и T3 усиливается и их общее содержание в сыворотке повышается до тех пор, пока не восстановится нормальный уровень

свободного T4 и свободного T3. Таким образом, уровни свободных T4 и T3 в сыворотке не изменяются, поэтому не изменяется и интенсивность процессов,

регулируемых T4 и T3 в тканях-мишенях. Факторы, влияющие на концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, перечислены в табл. 27.1.

2.Изменения концентраций транстиретина или альбумина меньше влияют на

содержание T4 и T3, поскольку сродство T4 и T3 к этим белкам гораздо ниже, чем к тироксинсвязывающему глобулину. Однако недавно был описан синдром

328

семейной дисальбуминемической гипертироксинемии, при котором усиливается связывание T4 с альбумином (из-за нарушения структуры альбумина). Свободный T4 при этом синдроме нормальный, а общий T4 значительно увеличен. Описан также случай повышения уровня транстиретина, при котором общий T4 был повышен, а свободный T4 оставался нормальным. Такие нарушения встречаются редко.

В.Периферический метаболизм тиреоидных гормонов

1.Единственным источником T4 служит щитовидная железа. За сутки секретируется 80—90 мкг T4. Около 30% T4 превращается в T3 (30 мкг/сут). T3 образуется путем 5'- монодейодирования внешнего фенольного кольца T4. Примерно 80% общего количества T3 образуется в результате дейодирования T4 в периферических тканях (главным образом в печени и почках), а 20% секретируется щитовидной железой. Гормональная активность T3 в 3 раза выше, чем у T4.

2.Альтернативный путь метаболизма T4 — 5-монодейодирование внутреннего фенольного кольца T4 с образованием позиционного изомера T3 — реверсивного T3. Последний не обладает гормональной активностью и не тормозит секрецию ТТГ. Реверсивный T3 образуется главным образом из T4; общая суточная продукция реверсивного T3 составляет примерно 30 мкг. При всех нарушениях образования T3 из T4 содержание реверсивного T3 в сыворотке возрастает. Факторы, нарушающие превращение T4 в T3, перечислены в табл. 27.2.

II.Методы оценки функции щитовидной железы

А.Лабораторные и инструментальные исследования

1.Общий T4. Самый простой и распространенный способ оценки секреторной функции щитовидной железы — определение общего T4 в сыворотке с помощью РИА. Однако общее содержание T4 не всегда точно отражает функциональное состояние щитовидной железы и метаболический статус организма. На уровень

общего T4 влияют изменения концентраций белков, связывающих тиреоидные гормоны. Эти изменения чаще всего наблюдаются при лечении эстрогенами или во

время беременности (см. гл. 27, п. I.Б.1). Общий T4 может повышаться или понижаться и при нетиреоидных заболеваниях.

2.Свободный T4 — самый точный показатель секреторной активности щитовидной железы и метаболического статуса организма. Прямой метод определения свободного T4 (равновесный диализ сыворотки с добавлением 125I-T4) сложен, трудоемок и дорог. Поэтому в большинстве лабораторий для оценки свободного T4 до недавнего времени использовали косвенный показатель — расчетный

свободный T4: расчетный свободный T4 (не имеет размерности) = T4 индекс связывания тиреоидных гормонов, где T4 — общее содержание T4, измеренное методом РИА (мкг%); индекс связывания тиреоидных гормонов = (поглощение 125I- T3 смолой или другим сорбентом в исследуемой сыворотке) / (поглощение 125I-T3 сорбентом в контрольной сыворотке, определяется в каждой лаборатории).

Эта формула учитывает зависимость содержания свободного T4 от концентрации тироксинсвязывающего глобулина. Доказано, что при различных нарушениях

функции щитовидной железы изменения расчетного свободного T4 соответствуют изменениям истинной концентрации свободного T4 в сыворотке.

3.Свободный T3. Поскольку T3 связывается с тироксинсвязывающим глобулином, его содержание зависит от концентрации этого белка так же, как содержание T4. Поэтому для оценки свободного T3 используют расчетный свободный T3: расчетный свободный T3 = T3 индекс связывания тиреоидных гормонов.

329