5 курс / Госпитальная педиатрия / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

3 СПИД

лимфоцитов CD4 превышает 200 мкл-1, первичную профилактику можно отменить без риска для здоровья.

Поддерживающая терапия/вторичная профилактика. Пациенты с церебральным токсоплазмозом, у которых количество лимфоцитов CD4 остается низким, нуждаются в пожизненной поддерживающей терапии, поскольку без нее почти всегда возникают рецидивы. Обычно назначают препарат, применявшийся для лечения, в половинной дозе (Podzamczer, 2000). Однако клиндамицин, по-видимому, в меньшей степени подходит для профилактики, поскольку он не проникает через неповрежденный гематоэнцефалический барьер (Luft, 2000). ТМП-СМК для вторичной профилактики, по-видимому, не так эффективен, однако применяется из-за удобства применения. Однако дозы ТМП-СМК должны быть выше, чем при пневмоцистной пневмонии (Ribera, 1999; Duval, 2004). При восстановлении иммунитета (если количество лимфоцитов CD4 превышает 200 мкл-1 более 6 месяцев) вторичную профилактику, вероятно, можно отменить (Benson, 2004; Miro, 2006). По возможности перед отменой вторичной профилактики следует выполнить контрольную МРТ. Если есть контрастное усиление, существует риск рецидива инфекции даже спустя годы. У одного пациента рецидив заболевания развился через 5 лет, несмотря на то, что количество лимфоцитов CD4 составляло около 200 мкл-1.

Лечение и профилактика церебрального токсоплазмоза (суточные дозы, если не указано иное)

Этот и другие случаи (Stout, 2002; Ghosn, 2003) показывают, что количество лимфоцитов CD4 на фоне АРТ не всегда отражает качество специфического иммунного ответа на токсоплазму. Поэтому в последние годы было приложено немало усилий для получения более точной оценки иммунного ответа с помощью иммуноферментного анализа ELISPOT. Исследования показали, что на фоне АРТ специфический иммунный ответ на токсоплазму остается слабым примерно у 10–20% больных, несмотря на достаточно высокое количество лимфоцитов CD4 (Fournier, 2001; Miro, 2003). Возможно, в будущем метод ELISPOT будет использоваться для определения риска рецидива и показаний к вторичной профилактике токсоплазмоза у больных с относительно высоким количеством лимфоцитов CD4.

330

Литература к разделу «Церебральный токсоплазмоз»

Abgrall S, Rabaud C, Costagliola D. Incidence and risk factors for toxoplasmic encephalitis in HIV-infected patients before and during the HAART era. Clin Infect Dis 2001, 33: 1747-55.

Benson CA, Kaplan JE, Masur H, et al. Treating opportunistic infections among HIV-exposed and infected children: recommendations from CDC, the NIH, and the IDSA. MMWR 2004, 53(RR-15):1-112.

Bosch-Driessen LH, Verbraak FD, Suttorp-Schulten MS. A prospective, randomized trial of pyrimethamine and azithromycin vs pyrimethamine and sulfadiazine for the treatment of ocular toxoplasmosis. Am J Ophthalmol 2002, 134:34-40.

Bossi P, Caumes E, Astagneau P, et al. Epidemiologic characteristics of cerebral toxoplasmosis in 399 HIV-infected patients followed between 1983 and 1994. Rev Med Interne 1998, 19:313-7.

Bretagne S. Molecular diagnostics in clinical parasitology and mycology: limits of the current polymerase chain reaction (PCR) assays and interest of the real-time PCR assays. Clin Microbiol Infect 2003, 9:505-11.

Bucher HC, Griffith L, Guyatt GH, Opravil M. Meta-analysis of prophylactic treatments against PCP and toxoplasma encephalitis in HIVinfected patients. J AIDS Hum Retrovirol 1997,15:104-14.

Canessa A, Del Bono V, De Leo P, Piersantelli N, Terragna A. Cotrimoxazole therapy of toxoplasma gondii encephalitis in AIDS patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992, 11:125-30.

Chirgwin K, Hafner R, Leport C, et al. Randomized phase II trial of atovaquone with pyrimethamine or sulfadiazine for treatment of toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. Clin Infect Dis 2002, 34:1243-50.

Dannemann B, McCutchan JA, Israelski D, et al. Treatment of toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. A randomized trial comparing pyrimethamine plus clindamycin to pyrimethamine plus sulfadiazine. Ann Intern Med 1992, 116:33-43.

Dedicoat M, Livesley N. Management of toxoplasmic encephalitis in HIV-infected adults (with an emphasis on resource-poor settings). Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;3:CD005420.

Derouin F, Leport C, Pueyo S, et al. Predictive value of Toxoplasma gondii antibody titres on the occurrence of toxoplasmic encephalitis in HIV-infected patients. AIDS 1996, 10:1521-7.

Duval X, Pajot O, Le Moing V, et al. Maintenance therapy with cotrimoxazole for toxoplasmic encephalitis in the era of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2004, 18:1342-4.

Fournier S, Rabian C, Alberti C, et al. Immune recovery under highly active antiretroviral therapy is associated with restoration of lymphocyte proliferation and interferon-y production in the presence of toxoplasma gondii antigens. J Inf Dis 2001, 183:1586-1591.

Furco A, Carmagnat M, Chevret S, et al. Restoration of Toxoplasma gondii-specific immune responses in patients with AIDS starting HAART. AIDS 2008, 22:2087-96.

Ghosn J, Paris L, Ajzenberg D, et al. Atypical toxoplasmic manifestation after discontinuation of maintenance therapy in a HIV type 1-in- fected patient with immune recovery. Clin Infect Dis 2003, 37:112-114.

Girard PM, Landman R, Gaudebout C, et al. Dapsone-pyrimethamine compared with aerosolized pentamidine as primary prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia and toxoplasmosis in HIV infection. N Engl J Med 1993, 328:1514-20.

Hoffmann C, Ernst M, Meyer P, et al. Evolving characteristics of toxoplasmosis in patients infected with HIV-1: clinical course and Toxoplasma gondii-specific immune responses. Clin Microbiol Infect 2007;13:510-5.

Jones JL, Hanson DL, Chu SY, et al. Toxoplasmic encephalitis in HIV-infected persons: risk factors and trends. AIDS 1996, 10:1393-9.

Katlama C, De Wit S, O’Doherty E, Van Glabeke M, Clumeck N. Pyrimethamine-clindamycin vs. pyrimethamine-sulfadiazine as acute and long-term therapy for toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. Clin Infect Dis 1996, 22:268-75.

Leport C, Raffi F, Matheron S, et al. Treatment of central nervous system toxoplasmosis with pyrimethamine/ sulfadiazine combination in 35 patients with the AIDS. Efficacy of long-term continuous therapy. Am J Med 1988, 84:94-100.

Luft BJ, Chua A. Central Nervous System Toxoplasmosis in HIV. Pathogenesis, diagnosis, and therapy. Curr Infect Dis Rep 2000, 2:358-362.

Miro JM, Lejeune M, Claramonte X. Timing of reconstitution of toxoplasma gondii-specific T-cell responses in AIDS patients with acute toxoplasmic encephalitis after starting HAART: A prospective multi-center longitudinal study. Abstract 796, 10th CROI 2003, Boston, US.

Miro JM, Lopez JC, Podzamczer D, et al. Discontinuation of primary and secondary Toxoplasma gondii prophylaxis is safe in HIV-infected patients after immunological restoration with highly active antiretroviral therapy: results of an open, randomized, multicenter clinical trial. Clin Infect Dis 2006;43:79-89.

Podzamczer D, Miro JM, Ferrer E, et al. Thrice-weekly sulfadiazine-pyrimethamine for maintenance therapy of toxoplasmic encephalitis in HIV-infected patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000, 19:89-95.

Porter SB, Sande MA. Toxoplasmosis of the central nervous system in AIDS. NEJM 1992, 327:1643-8.

Ribera E, Fernandez-Sola A, Juste C, et al. Comparison of high and low doses of Trimethoprim-Sulfametho-xazole for primary prevention of toxoplasmic encephalitis in HIV-infected patients. CID 1999, 29:1461-6.

Rodgers CA, Harris JR. Ocular toxoplasmosis in HIV infection. Int J STD AIDS 1996, 7:307-9.

Ruf B, Schurmann D, Bergmann F, et al. Efficacy of pyrimethamine/sulfadoxine in the prevention of toxoplasmic encephalitis relapses and PCP in HIV-infected patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1993, 12:325-9.

Soheilian M, Sadoughi MM, Ghajarnia M, et al. Prospective randomized trial of trimethoprim/sulfamethoxa-zole versus pyrimethamine and sulfadiazine in the treatment of ocular toxoplasmosis. Ophthalmology 2005, 112:1876-82.

Stout JE, Lai JC, Giner J, Hamilton CD. Reactivation of retinal toxoplasmosis despite evidence of immune response to highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2002, 35:37-39.

Torre D, Casari S, Speranza F, et al. Randomized trial of trimethoprim-sulfamethoxazole versus pyrimethamine-sulfadiazine for therapy of toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. Antimicrob Agents Chemother 1998, 42:1346-9.

Torres RA, Barr M, Thorn M, et al. Randomized trial of dapsone and aerosolized pentamidine for the prophylaxis of pneumocystis carinii pneumonia and toxoplasmic encephalitis. Am J Med 1993, 95:573-83.

Wallace MR, Rossetti RJ, Olson PE. Cats and toxoplasmosis risk in HIV-infected adults. JAMA 1993,269:76-7.

Weigel HM, de Vries E, Regez RM, et al. Cotrimoxazole is effective as primary prophylaxis for toxoplasmic encephalitis in HIV-infected patients: a case control study. Scand J Infect Dis 1997, 29:499-502.

331

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

3 СПИД

Цитомегаловирусный ретинит

Цитомегаловирусная инфекция распространена повсеместно. В Германии серопревалентность (доля лиц, серопозитивных к цитомегаловирусу (ЦМВ)) среди населения составляет 50–70%, а среди гомосексуальных мужчин — более 90%. При тяжелом иммунодефиците (числе лимфоцитов CD4 менее 50 мкл-1) реактивация цитомегаловирусной инфекции может привести к ретиниту. В прошлом цитомегаловирусный ретинит у больных СПИДом встречался часто и приводил к слепоте почти в 30% случаев. Сегодня ретинит развивается в основном у больных, которые не получали АРТ, и нередко бывает первым диагностированным проявлением ВИЧинфекции (Jacobson, 2000). Воспалительный цитомегаловирусный ретинит, обычно в сочетании с тяжелым эндофтальмитом (витреитом), может развиваться также как проявление воспалительного синдрома восстановления иммунной системы (см. ниже). Без своевременной диагностики и лечения ЦМВ-ретинит приводит к потере зрения. Почти всегда нарушения зрения обусловлены необратимыми органическими изменениями в глазу, которые сохраняются даже при правильном лечении. Поэтому ЦМВ-ретинит остается опасным заболеванием, хотя на фоне АРТ прогноз существенно улучшается (Goldberg, 2003; Salzberger, 2005; Thorne, 2006).

Другие проявления диссеминированной ЦМВ-инфекции встречаются редко (они составляют около 15% случаев). Возможно поражение любого органа, чаще встречаются пневмония, язвенный эзофагит, колит и энцефалит; описаны также случаи синусита (Jutte, 2001). Клиническая картина зависит от локализации инфекции. Нередко диагноз поставить трудно, иногда это можно сделать только с помощью гистологического исследования биоптата (Goodgame, 1993). Данных о лечении этих инфекций недостаточно, поэтому обычно назначают такую же системную терапию, как при ЦМВ-ретините (Whitley, 1998).

Клинические проявления

При любом остром и подостром нарушении зрения, например, при появлении нечеткости или «затуманивания» зрения или «плавающих мушек», особенно только на одном глазу, нужно провести немедленное (по возможности, в тот же день) офтальмологическое обследование. Симптоматика ЦМВ-ретинита — это неотложная ситуация. Если в поле зрения появилось черное пятно, оно останется навсегда. Причиной внезапной потери зрения в половине случаев является поражение заднего полюса (ретинит первой зоны). Кроме того, потеря зрения часто бывает обусловлена отслойкой сетчатки на фоне ретинита или катарактой (Thorne, 2006).

Лечение ЦМВ-ретинита только предотвращает дальнейшее ухудшение зрения, но не способно устранить уже возникшие дефекты. Боль в глазу, жжение, слезотечение и раздражение конъюнктивы для ЦМВ-ретинита не характерны. Однако часто возникают общие симптомы системной инфекции, например, лихорадка и потеря веса.

Диагностика

Диагноз устанавливается при осмотре глазного дна, при выявлении беловатых экссудатов, обычно на периферии сетчатки, которые порой может увидеть и правильно истолковать только опытный врач. ЦМВ-ретинит сегодня встречается редко, поэтому у врачей часто возникают трудности с установлением диагноза. Неправильный офтальмологический диагноз приводит к потере драгоценного времени, за которое больной может утратить зрение полностью и безвозвратно. Поэтому если офтальмолог затрудняется с трактовкой найденных изменений, лучше всего начать лечение валганцикловиром внутрь и направить пациента в более крупную клинику, в которой есть офтальмолог, специализирующийся на лечении ВИЧ-инфицирован- ных. Кроме того, очень важно предоставлять офтальмологам информацию о состоянии иммунной системы пациента. При выраженном иммунодефиците и количестве лимфоцитов CD4 менее 100 мкл-1 на первое место в дифференциальной диагностике выходит токсоплазменный хориоретинит. Если же количество лимфоцитов CD4 выше 100 мкл-1, ЦМВ-ретинит маловероятен, и нужно исключать другие вирусные инфекции (вызванные вирусом простого герпеса, вирусом varicella-zoster), а также нейросифилис. Цитомегаловирусные изменения

332

сетчатки нужно также дифференцировать с ватообразными очагами, которые нередко обнаруживаются у ВИЧ-инфицированных с высокой вирусной нагрузкой. Множественные мелкие очаги без кровоизлияний и экссудатов почти никогда не встречаются при ЦМВ-ретините и почти всегда оказываются ватообразными изменениями сетчатки. Двусторонний ЦМВ-ретинит также почти не встречается. Эндофтальмит (витреит) развивается редко, за исключением больных с синдромом восстановления иммунной системы.

Серологические исследования при ЦМВ-инфекции обычно бесполезны (антитела класса IgG обнаруживаются почти всегда, антитела класса IgM не показательны). В диагностике больше помогают ПЦР на ЦМВ и определение в крови антигена pp65 (ЦМВ-специфического фосфопротеина). При отрицательных результатах этих исследований ЦМВ-ретинит или его рецидив маловероятны. Чем выше вирусная нагрузка ЦМВ в крови, тем выше риск клинически выраженной ЦМВ-инфекции. У больных с положительной ПЦР на ЦМВ риск заболевания повышен в 3–5 раз (Casado, 1999; Nokta, 2002). Положительный результат ПЦР на ЦМВ также является независимым прогностическим фактором неблагоприятного прогноза (Deayton, 2004; Jabs, 2005; Wohl, 2005). Как и в отношении токсоплазмоза, в последние годы прилагаются усилия для получения более точной оценки антиген-специфического иммунного ответа на цитомегаловирус (Jacobsen, 2004), однако в клинической практике такие исследования пока не применяются.

Лечение

Лечение ЦМВ-ретинита нужно всегда начинать быстро, контролируя его эффективность с помощью регулярных осмотров глазного дна поначалу не реже 1 раза в неделю. Рекомендуется делать фотографии глазного дна. Продолжительность первого этапа лечения (индукционной терапии) составляет 2–3 недели — до рубцевания очагов. Инфекционист, занимающийся лечением ВИЧ-инфекции, и офтальмолог должны тесно сотрудничать, особенно на первом этапе лечения; им следует совместно обсуждать состояние больного, по возможности, несколько раз в неделю. После рубцевания очагов дозу препарата снижают и переходят на поддерживающее лечение.

Появление АРТ существенно улучшило прогноз при ЦМВ-инфекции. Поэтому всем больных с ЦМВ-ретинитом нужно начинать АРТ как можно скорее. На фоне АРТ может восстановиться ЦМВ-специфический иммунный ответ (Komandouri, 1998), благодаря чему ЦМВ-виремия может исчезнуть через несколько недель даже без специфической терапии (Deayton, 1999; O’- Sullivan, 1999). Однако, если ЦМВ-ретинит уже развился, нужно безотлагательно начинать специфическое лечение ЦМВ-инфекции, поскольку восстановление иммунной системы может занять несколько месяцев.

Системная терапия

Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира с хорошей биодоступностью (всасываемостью) при приеме внутрь. В рандомизированном исследовании (Martin, 2002), включавшем 160 больных с ретинитом, были получены впечатляющие результаты: валганцикловир при приеме внутрь по эффективности не уступал ганцикловиру, вводимому внутривенно. Профиль токсичности у обоих препаратов примерно одинаков, поэтому при лечении валганцикловиром внутрь требуется столь же частое определение показателей клинической крови, как и при инфузиях ганцикловира. Кроме того, необходимо назначать эти препараты только при наличии четких показаний. Назначение валганцикловира только при обнаружении антител класса IgM (при отсутствии установленного ЦМВ-поражения какого-либо органа) не только влечет большие затраты (поскольку валганцикловир —дорогостоящий препарат), но и сопровождается ненужным риском побочных эффектов.

Другие препараты для системной терапии во многом утратили свое значение и применяются сейчас только при рецидивах ЦМВ-ретинита. При непереносимости валганцикловира или при намного реже (Martin, 2007) встречающейся устойчивости к нему (Drew, 1999) можно использовать фоскарнет. Недостатки фоскарнета — необходимость ежедневных инфузий препарата,

333

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

3 СПИД

токсическое действие на почки и образование очень болезненных язв на половом члене. При лечении фоскарнетом необходимо обеспечивать адекватную гидратацию с помощью интенсивного введения инфузионных растворов.

Иногда применяется цидофовир, хотя сравнительных исследований его эффективности не проводилось. Преимущества, связанные с длительным периодом полувыведения (препарат можно вводить 1 раз в неделю), перевешиваются значительной нефротоксичностью препарата (Plosker, 1999). Несмотря на строгое соблюдение режима инфузионной терапии уровень креатинина повышался почти у каждого второго больного (см. главу 31 «Описания лекарственных препаратов»).

Анализ данных трех крупных исследований, проведенных в 1990–1997 годах, показал, что дополнительное назначение больным с цитомегаловирусным ретинитом Г-КСФ (филграстима) улучшает выживаемость. В частности, сократилась частота бактериальных инфекций. Однако объяснений этому эффекту не было найдено даже при тщательном анализе. Сегодня лечение филграстимом не рекомендуется для широкого применения (Davidson, 2002).

Местное лечение

Оценку эффективности и безопасности прошли несколько методов местного лечения ЦМВ-ре- тинита (обзор: Smith, 1998). В руках опытного офтальмолога эти методы безопасны и редко дают осложнения (инфекции, кровотечения), однако у них есть определенные недостатки. Еженедельные инъекции ганцикловира или фоскарнета в стекловидное тело, а также установка медленно высвобождающих лекарственное вещество внутриглазных имплантатов с заменой каждые 6–9 мес (Витрасерт®) не предотвращают ни развитие ретинита во втором глазу, ни появление внеглазных очагов инфекции (Martin, 1999). То же самое относится и к фомивирсену (Витравен®) — антисмысловому олигонуклеотиду для инъекций в стекловидное тело, который очень эффективен также против полирезистентных штаммов ЦМВ (Perry, 1999). С появлением АРТ и валганцикловира значимость местной терапии уменьшилась, и некоторые препараты для местного лечения в продажу больше не поступают.

Лечение и профилактика ЦМВ ретинита (суточные дозы, если не указано иное)

Профилактика

Первичная профилактика. В проведенных проспективных исследованиях не было получено убедительных данных по эффективности какого-либо режима первичной профилактики. Эффективной вакцины нет. Поэтому лучшим методом профилактики для пациентов с количеством лимфоцитов CD4 менее 200 мкл-1 остается осмотр глазного дна раз в 3 месяца (по мере восстановления иммунной системы осмотры можно проводить реже). У больных с тяжелым иммуно-

334

дефицитом очень важно провести осмотр глазного дна перед началом АРТ, чтобы выявить небольшие очаги ЦМВ-ретинита, которые на фоне восстановления иммунной системы могут стать эпицентрами тяжелой воспалительной реакции.

Вторичная профилактика. Длительность первого этапа лечения (индукционной терапии) продолжается не менее трех недель. При рубцевании очагов переходят на поддерживающую терапию меньшими дозами препаратов, предпочтительнее валганцикловиром внутрь (Lalezari, 2002). Однако этот препарат не только очень дорогостоящий, но и столь же токсичный для костного мозга, как вводимый внутривенно ганцикловир. В связи с этим поддерживающую терапию ЦМВ-инфекции рекомендуется при первой возможности отменять (MacDonald, 1998; Tural, 1998; Jouan, 2001), но только при условии проведения регулярных офтальмологических осмотров. Согласно принятым в США рекомендациям, отменять поддерживающую терапию следует не раньше, чем через 6 месяцев, при условии, что количество лимфоцитов CD4 превышает 100–150 мкл-1. Однако мы успешно отменяли ганцикловир и при меньшем количестве лимфоцитов CD4, если с помощью ПЦР ВИЧ и ЦМВ в крови не определялись (иными словами, если вирусная нагрузка обоих вирусов была ниже порога определения). В одном исследовании было показано, что у пациентов, которые получали АРТ и поддерживающую терапию в течение 18 месяцев, можно без риска для здоровья пациента отменить поддерживающую терапию ганцикловиром уже при количестве лимфоцитов CD4 >75 мкл-1 (Jouan, 2001). После отмены поддерживающей терапии в первые месяцы осмотр глазного дна следует проводить каждые 4 недели.

Пожизненные ежедневные инфузии ганцикловира или фоскарнета через постоянные катетеры с помощью инфузоматов, которые выполнялись медсестрами патронажной службы, сейчас, к счастью, ушли в прошлое. При появлении рецидивов на фоне приема валганцикловира внутрь рекомендуется повторный курс индукционной терапии фоскарнетом или, возможно, цидофовиром, с последующим переходом на поддерживающую терапию этими препаратами.

Литература к разделу «Цитомегаловирусный ретинит»

Casado JL, Arrizabalaga J, Montes M, et al. Incidence and risk factors for developing cytomegalovirus retinitis in HIV-infected patients receiving protease inhibitor therapy. AIDS 1999, 13:1497-1502.

Davidson M, Min YI, Holbrook JT, et al. Use of filgrastim as adjuvant therapy in patients with AIDS-related cytomegalovirus retinitis. AIDS 2002, 16: 757-65.

Deayton J, Mocroft A, Wilson P, et al. Loss of cytomegalovirus viraemia following HAART in the absence of specific anti-CMV therapy. AIDS 1999, 13:1203-6.

Deayton JR, Prof Sabin CA, Johnson MA, et al. Importance of cytomegalovirus viraemia in risk of disease progression and death in HIVinfected patients receiving HAART. Lancet 2004, 363:2116-21.

Goldberg DE, Wang H, Azen SP, Freeman WR. Long term visual outcome of patients with cytomegalovirus retinitis treated with highly active antiretroviral therapy. Br J Ophthalmol 2003, 87:853-5.

Goodgame RW. Gastrointestinal cytomegalovirus disease. Ann Intern Med 1993, 119:924-35.

Jabs DA, Martin BK, Forman MS, et al. Cytomegalovirus (CMV) blood DNA load, CMV retinitis progression, and occurrence of resistant CMV in patients with CMV retinitis. J Infect Dis 2005, 192:640-9.

Jabs DA, Martin BK, Ricks MO, Forman MS. Detection of ganciclovir resistance in patients with AIDS and cytomegalovirus retinitis: correlation of genotypic methods with viral phenotype and clinical outcome. J Infect Dis 2006, 193:1728-37.

Jacobson MA, Maecker HT, Orr PL, et al. Results of a cytomegalovirus (CMV)-specific CD8+/interferongamma+ cytokine flow cytometry assay correlate with clinical evidence of protective immunity in patients with AIDS with CMV retinitis. J Infect Dis 2004, 189:1362-73.

Jacobson MA, Stanley H, Holtzer C, et al. Natural history and outcome of new AIDS-related cytomegalovirus retinitis in the era of HAART. Clin Inf Dis 2000, 30:231-3.

Jouan M, Saves M, Tubiana R, et al. Discontinuation of maintenance therapy for cytomegalovirus retinitis in HIV-infected patients receiving HAART. AIDS 2001, 15: 23-31.

Jutte A, Fätkenheuer G, Hell K, Salzberger B. CMV sinusitis as the initial manifestation of AIDS. HIV Med 2000, 1:123-4.

Komanduri KV, Viswanathan MH, Wieder ED, et al. Restoration of cytomegalovirus-specific CD4+ T-lymphocyte responses after ganciclovir and HAART in individuals infected with HIV-1. Nature Med 1998, 8:953-6.

Lalezari J, Lindley J, Walmsley S, et al. A safety study of oral valganciclovir maintenance treatment of cytomegalovirus retinitis. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 30:392-400.

Macdonald JC, Torriani FJ, Morse LS, et al. Lack of reactivation of CMV retinitis after stopping CMV maintenance therapy in AIDS patients with sustained elevations in CD4+ T cells in response to HAART. J Infect Dis 1998, 177:1182-7.

Martin DF, Kuppermann BD, Wolitz RA, et al. Oral ganciclovir for patients with cytomegalovirus retinitis treated with a ganciclovir implant. N Engl J Med 1999, 340: 1063-70.

Martin DF, Sierra-Madero J, Walmsley S, et al. A controlled trial of valganciclovir as induction therapy for cytomegalovirus retinitis. N Engl J Med 2002, 346:1119-26.

Martin BK, Ricks MO, Forman MS, Jabs DA. Change over time in incidence of ganciclovir resistance in patients with cytomegalovirus retinitis. Clin Infect Dis 2007;44:1001-8.

335

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

Кандидоз

Кандидоз — инфекция, вызываемая дрожжевыми грибами рода Candida. Из 150 известных на сегодня видов Candida примерно 20 видов вызывают заболевания у человека. Большинство случаев кандидоза вызывает C. albicans; другие виды, в частности, C. tropicalis, C. glabrata и C. krusei, обнаруживаются редко, однако вызванные ими инфекции могут хуже поддаваться лечению азолами. Хотя наибольшие опасения вызывает устойчивость к азолам со стороны C. albicans, к настоящему времени проблемы она не представляет (Sanglard, 2002).

Кандидозная инфекция всегда свидетельствует об иммунодефиците и может служить показанием к началу АРТ даже при хорошем иммунном статусе. Кандидозный эзофагит и даже кандидозный стоматит (молочница) часто предшествуют появлению других ОИ. Особенно тревожным симптомом является лихорадка, которая нетипична для кандидозной инфекции. У пациентов с хорошим иммунным статусом кандидозный стоматит может быть вызван многими другими причинами, в том числе алкоголизмом или приемом глюкокортикостероидов. Помимо кандидозного поражения ротоглотки и пищевода, у женщин часто встречается вагинит (кандидозный вагинит также может развиваться у здоровых женщин). Кандидемия у ВИЧ-инфи- цированных развивается редко, даже при тяжелом иммунодефиците.

Клинические проявления

Обычно поражается ротоглотка. Появляются нарушения вкуса и, у некоторых пациентов, ощущение жжения на языке. Диагноз позволяет установить обнаружение белых, легко снимающихся налетов на слизистой щек, миндалинах, мягком небе и языке. Изолированное поражение языка встречается редко. Иногда развивается атрофический кандидоз, который проявляется только гиперемией слизистой.

Кандидозный эзофагит обычно сочетается с поражением ротоглотки, однако в трети случаев бывает изолированным. Нередко больные предъявляют жалобы на дисфагию (прием жидкости не вызывает трудностей, но пища застревает в пищеводе), а также на боль за грудиной. Некоторые пациенты жалуются на тошноту, рвота возникает редко.

Диагностика

Диагноз кандидозной инфекции ротоглотки можно установить на основании внешнего вида очагов. Микроскопию соскоба со слизистой выполнять не обязательно. Посевы возбудителя и даже определение его чувствительности к лекарственным препаратам (осторожно — результаты лабораторных исследований могут быть неопределенными!) рекомендуются только при неэффективности итраконазола или флуконазола. Кандидозное поражение полости рта нужно дифференцировать с волосатой лейкоплакией полости рта, для которой характерны белые «лохматые» бляшки по краям языка, которые не удаляются шпателем. Возбудителем волосистой лейкоплакии полости рта служат не грибы, а вирус Эпштейна-Барр. Эти бляшки безвредны и не требуют лечения, но служат важным признаком ВИЧ-инфекции.

Предварительный диагноз кандидозного эзофагита тоже можно поставить по клинической картине. Сочетание таких симптомов, как дисфагия, боль за грудиной и кандидозное поражение полости рта, делает диагноз эзофагита весьма вероятным. Эмпирическое лечение флуконазолом снижает затраты на диагностику и лечение (Wilcox, 1996). Эзофагогастроскопия показана только при сохранении жалоб на фоне эмпирического лечения. Для дифференциальной диагностики устойчивого к флуконазолу кандидозного эзофагита с герпетическим и ЦМВ-эзофа- гитом выполняют биопсию очагов поражения. Серологические реакции на антитела и антигены этих возбудителей обычно не требуются.

Лечение

У пациентов с относительно хорошим иммунным статусом, у которых кандидозная инфекция появилась впервые, можно сделать попытку лечения противогрибковыми препаратами местного действия: нистатином, амфомороналом или миконазолом. Однако обычно требуется системная терапия, поскольку она более эффективна и обеспечивает более длительные периоды ремиссии (Pons, 1997).

337

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

3 СПИД

Препаратом выбора служит флуконазол; обычно достаточно принимать препарат внутрь в течение недели (Sangeorzan, 1994). Согласно недавно опубликованным результатам одного исследования, возможно лечение более высокими дозами флуконазола в течение более короткого времени. В этом крупном рандомизированном исследовании было установлено, что однократный прием 750 мг флуконазола был безопасен, хорошо переносился и по эффективности не уступал стандартному курсу флуконазола в течение 14 дней (Hamza, 2008).

Если симптомы сохраняются более недели, рекомендуется взять соскоб со слизистой оболочки и повторить недельный курс флуконазола в более высокой дозе — 800 мг/сут. Итраконазол следует назначать только при неэффективности повторного курса флуконазола или выявлении штаммов Candida, не относящихся к виду C. albicans. Итраконазол эффективен примерно в двух третях случаев (Saag, 1997). Хотя эффективность суспензии итраконазола сопоставима с эффективностью флуконазола (Graybill, 1998), мы не рекомендуем использовать ее для начальной терапии, поскольку уровень итраконазола в плазме непредсказуем, и существует риск множества лекарственных взаимодействий.

В последние годы появилось несколько новых перспективных противогрибковых препаратов. Тем не менее, эти препараты следует назначать только при доказанной устойчивости возбудителя к флуконазолу. Преимущество применения этих препаратов при лечении кандидозной инфекции, не обладающей устойчивостью к лекарственным препаратам, пока не доказано (Pienaar, 2006). Вориконазол, по-видимому, столь же эффективен как флуконазол, но хуже переносится (Ruhnke, 1997; Ally, 2001). Возможно, это относится и к позаконазолу (Vasquez, 2006). Эти новые препараты группы азолов, как и амфотерицин B, можно использовать только для лечения микозов, устойчивых сразу к нескольким азолам. Каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин, противогрибковые препараты из новой группы эхинокандинов, также характеризуются высокой эффективностью (Keating, 2001; Villanueva, 2001; Arathoon, 2002; de Wet, 2004; Reboli, 2007). Эти препараты можно вводить только внутривенно; в рандомизированных исследованиях было установлено, что их эффективность и переносимость у пациентов с кандидозным эзофагитом сопоставима с эффективностью и переносимостью вводимого внутривенно флуконазола (Villaneuva, 2001; de Wet, 2004; Reboli, 2007).

При развитии кандидозной инфекции, особенно вызванной полирезистентными штаммами Candida, следует начинать АРТ, поскольку при достаточном восстановлении иммунной системы кандидозные очаги поражения обычно исчезают (Ruhnke, 2000).

Лечение и профилактика кандидозной инфекции (суточные дозы)

Профилактика

По имеющимся на сегодня данным, медикаментозная профилактика кандидозной инфекции не улучшает показатели выживаемости ВИЧ-инфицированных (McKinsey, 1999; Rex, 2000; Goldmann, 2005). В рандомизированном исследовании, вероятно, наиболее крупном, которое когда-либо проводилось по данной теме, на фоне длительной профилактики наблюдалось уменьшение эпизодов кандидозного стоматита, а также инвазивных кандидозных инфекций (Goldman, 2005). Гипотеза о том, что длительная профилактика будет способствовать возникновению резистентных штаммов Candida, не относящихся к albicans (Vasquez, 2001), в этом ис-

338