5 курс / Госпитальная педиатрия / Хоменко_А_И_,_Шадурская_С_К_Антибиотики_химиотерапия_инфекционных
.pdf98 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваниi1
роста костей или в формирующихся костях И зубах у
маленьких детей и, как следствие, может произойти
деформация и задержка роста костной ткани. У детей,
получавших тетрациклины, зубы приобретают корич
невый цвет, при этом происходит нарушение формиро
вания зубной эмали. Это может проявиться, когда ан
тибиотик применяется длительное время у детей до
8-ми лет. Назначение тетрациклинов беременным жен
щинам приводит к отложению антибиотика в зубах за
родыша и дисплазии эмали.
При длительном применении больших доз тетрацик
линов или при их внутривенном введении нарушается
функция печени, особенно во время беременности. Та
кие нарушения отмечаются у больных, имеющих в
анамнезе изменения выделительной функции печени.
Описаны случаи некроза печени при ежедневном внут
ривенном введении антибиотика в дозе 4 г.
Тетрациклины (за исключением дОКСUЦUКЛU1lа) не
рекомендуется применять при почечной недостаточно
сти. Почечный канальцевый ацидоз и другие наруше
ния функции почек, приводящие к задержке азота и
гиперфофатемии, часто связывают с приемом больших
доз тетрациклинов или с применением тетрациклинов
с истекшим сроком годности. В литературе описан син
дром Фанкони, который связывают с применением тет
рациклинов с истекшим сроком годности, характери
зующийся тошнотой, рвотой, протеинурией, ацидозом,
глюкозуриеЙ.
Внутримышечные инъекции тетрациклинов болез
ненны, а при внутривенных инъекциях могут развиться
венозные тромбозы. Тетрациклины при систематичес
ком применении могут привести и индуцировать по
вышенную чувствительность кожи к солнечному и уль
трафиолетовому облучению (фотодерматоз), особенно
у пациентов со светлой кожей.
днтибиотики |
99 |
Для некоторых препаратов тетрациклинового ряда, особенно МU1l0ЦUКЛU1lа, характерно отото'ксическое дей
ствие, которое характеризуется головокружением, тош
нотой, вестибулярными расстройствами. Использование тетрациклинов при нетяжелых ин
фекциях привело к появлению резистентности, даже
среди высокочувствительных микроорганизмов, таких
как пневмококки и стрептококки. Широко распрост раненное использование этих антибиотиков в клини ках при многих заболеваниях обусловило появление
резистентных микроорганизмов и агентов, вызываю
щих суперинфекцию. Выделяют три типа суперинфек
ции: стафилококковые энтероколиты, кишечный кан
дидамикоз, псевдомембранозный колит. Очень опасно
применение тетрациклинов с истекшим сроком годно
сти. Неправильное применение тетрациклинов приво
дит к микотической инфекции у госпитализированных
тяжелобольных пациентов.
Тетрациклины широко применяются в ветеринарии
для профилактики и лечения многих болезней живот
ных и птиц и для ускорения их роста. Такое примене
ние приводит к появлению тетрациклин-резистентных
инфекций среди фермеров, животноводов, ветеринар
ных врачей, то есть среди людей, постоянно контакти
рующих с животными. Использование мясных продук
тов из животных, получавших тетрациклины, также
приводит к появлению тетрациклин-резистентных
форм микроорганизмов. Поэтому во многих странах
запрещено использовать тетрациклины в питании жи
вотных. С другой стороны, тетрациклины не только
контролируют существующие инфекции, но также ис
пользуются при обострении хронических бронхитов и
бронхоэктазий, поддерживая многих больных в хоро
шем состоянии.
4'
100 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
Рифамициды (ансамициды)
К этой группе принадлежат антибиотики, получае
Mь~e из культур лучистого гриба Streptomyces mediterra- nel, и ряд полусинтетических соединений, созданных
путем модификации прирОдных рифамицинов. Это ан
тибиотики ШИрокого спектра действия, обладающие бактериостатическими и бактерицидными свойствами.
Рафимицины активны против грамположительных кок
ков, микобактерий туберкулеза и лепры, против неко
торых грамотрицательных микроорганизмов, каких
как Кишечная палочка, индолпозитивный и индолне
гативный протеус, клебсиелла. На некоторые штаммы
грамотрицательных бактерий они действуют только в больших дозах.
К рифамицинам чувствительны штаммы золотисто
го стрептоuкокка, резистентные к пенициллину. Рифа
мицин деиствует на пролиферирующих возбудителей
бактерицидно, причем его минимальная бактерицид
ная концентрация практически равна минимально ~
давляющей концентрации. Характерной особенностью
антибиотика является быстрое развитие устойчивости
к нему микробов, особенно у стафилококков, менинго
кокков.
Рифамицины СВязываются с ДНК-зависимой и РНК
зависимой полимеразами. В результате этого происхо
дит образование стабильного фермент-лекарственного
комплекса, что приводит к угнетению синтеза всех
форм м-РНК и синтеза белка с последующим наруше
нием метаболизма в бактериальной клетке и ее гибе
ли. На ДНК-зависимые и РНК-зависимые полимеразы
в эукариотических клетках рифамицины не влияют
что и обусловливает их избирательное действие на бак:
терии. В то же время антибактериальное действие от
мечается как на внутриклеточные, так и внеклеточ
ные бактерии.
Антибиотики |
101 |
|
|
|
|
Рифамицины способны вызывать индукцию микро
сомальных ферментов и тем самым ускоряют метабо
лизм ряда лекарств из организма.
Токсические эффекты рифамицинов проявляются в
виде тошноты, рвоты, лейкопении, тромбоцитопении,
увеличении активности печеночных трансаминаз в
крови, аллергических реакций и нарушений менстру
ального цикла.
РuфаМUЦU1i - полусинтетический антибиотик ши рокого спектра действия. Оказывает антибактериаль
ное действие. Высокоактивен против золотистого ста
филококка, различных штаммов гемолитического ста
филококка, пневмококков, клебсиелл. Активен в от ношении штаммов дифтерии и гонококка. Однако при его применении MHor~Ie микроорганизмы быстро ста
новятся резистентными. Самое главное свойство - это активность против микобактерий туберкулеза и леп
ры, причем он активен против микобактерий, резис
тентных к стандартным химиотерапевтическим сред
ствам.
При местном применении имеет низкую системную
адсорбцию из желудочно-кишечного тракта. При внут римышечном введении всасывается быстро, создавая терапевтические концентрации уже через 30 минут,
которые сохраняются до 8-ми часов. Препарат не ку
мулирует. С белками плазмы связывается на 60-70%.
Распределяется в организме неравномерно, но через
гематоэнцефалический барьер не проникает, хотя че
рез плацентарный барьер проходит. Максимальная кон
центрация антибиотика обнаруживается в ткани пече
ни, меньшая концентрация - в стенке желудочно-ки
шечного тракта, в почках, легких, в асцитической и
плевральной жидкостях. В организме рифамицин под
вергается биотрансформации с образованием неактив
ных продуктов, которые выводятся с калом.
Основными показаниями к назначению рифамици на являются туберкулезная инфекция, сепсис, инфек-
102 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
ционно-воспалительные заболевания дыхательных пу
тей, ЛОР-органов, желчевыводящих путей, гематоген ный остеомиелит и профилактика послеоперационных осложнений.
Рuфа.мnuцuн - антибактериальное средство широ
кого спектра действия. При приеме внутрь быстро и
полностью всасывается из желудочно-кишечного трак
та. При внутривенном применении терапевтическая концентрация в крови сохраняется до 12-ти часов. Хо
рошо проникает в ткани и жидкости организма, но
наиболыпая концентрация создается в печени и поч ках. Активен в отношении микобактерий туберкуле
за, грамположительных бактерий: стафилококков,
стрептококков, палочки сибирской язвы, клостридий. Действует на возбудителей бруцеллеза, лепры, легио
неллеза, сыпного тифа, трахомы.
Показаниями к его применению являются различ ные формы туберкулезной инфекции, инфекции, вы зываемые бета-лактамазрезистентными стафилококка
ми, остеомиелит, пневмонии, лепра, гонорея, различ
ные формы отитов, заболевания желчевыводящих пу тей, стафилококковый эндокардит и сепсис.
Рuфа1ССU.мuн - производное рuфа.мnuцuна. Облада ет широким спектром антимикробного действия. Не адсорбируется при нанесении на кожу и при приеме внутрь. В основном препарат предназначен для при ема внутрь при бактериальных кишечных инфекциях (острых и хронических), диарее, для профилактики
инфекционных осложнений при операциях на желу
дочно-кишечном тракте. Местно антибиотик исполь
зуется для лечения контагиозных импетиго, опрелос
тей, фолликулитов, фурункулеза, гидрадеНИ'Iа и дру
гих кожных бактериальных инфекций.
Рифабутин, как и другие антибиотики этой груп пы, обладает бактериостатической и бактерицидной ак тивностью. Активен в отношении микобактерии тубер-
Антибиотики |
103 |
кулеза, и авиум-внутриклеточного комплекса (МAIC). Механизм действия схож с другими ансамицидами. После приема внутрь быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Хорошо проникает внутрь клеток различных органов и тканей, но не про
ходит через гематоэнцефалический барьер. Наиболь шие концентрации рифабутина создаются в легких. Препарат подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. При моноте рапии к нему быстро развивается устойчивость.
Используется рифабутин в основном при лечении туберкулеза легких, MAIC - инфекции у больных с синдромом приобретенного иммунодефицита.
Принципы выбора антибиотиков
Большое число разнообразных антибиотиков затруд
няет выбор соответствующего химиотерапевтического средства при лечении различных инфекционнных за
болеваний.
Существуют критерии по выбору основных лекар ственных средств, предложенные ВОЗ, которые вклю
чают следующие положения:
1. Приоритет должен принадлежать испытанным ле
карственным средствам с доказанной эффективностью
и безопасностью с целью удовлетворения потребнос тей большинства людей. Следует избегать дублирова
ния лекарств и лекарственных форм.
2. Выбор должен производиться из тех лекарствен
ных средств, которые прошли контролируемые кли нические испытания или эпидемиологически изучены,
соответственно, научные данные доступны для изуче
ния, а также есть свидетельства об их эффективности
при обычном использовании в различных ситуациях.
Новейшие препараты включаются в список только в
том случае, когда они имеют очевидное преимуществен
но над существующими.
104Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
3.Каждое лекарственное средство должно отвечать
соответствующим стандартам по качеству, включая при
необходимости биологическую доступность и стабиль
ность при правильных условиях хранения и использо
вания.
4. Одним из важнейших критериев отбора является
стоимость лечения, особенно соотношение стоимость/
эффективность для лекарства или лекарственной фор
мы.
5. Когда имеются два и более лекарств, сходных по своему действию, то преимущество принадлежит по
убывающей:
-более тщательно испытанному препарату;
-препарату с наиболее благоприятными фармако-
кинетическими параметрами;
- тому препарату, который выпускается местным и достойным доверия производителем.
6. Большинство основных лекарственных средств
должно состоять из монокомпонентных соединений.
Фиксированные комбинации действующих веществ
приемлемы только в тех случаях, когда дозировка каж
дого ингредиента отвечает требованиям определенной
группы населения и когда комбинация имеет доказан
ное преимущество над единичным соединением, при
меняемым отдельно для достижения лучшего терапев
тического эффекта, безопасности, удобства примене
ния или стоимости.
При выборе антибиотика необходимо основываться на критериях, предложенных ВОЗ.
ДЛЯ грамотного выбора средства антибактериальной
химиотерапии к перечисленным выше критериями НЕ
обходимо добавить следующие:
-определить возбудителя, вызвавшего заболевание,
иего чувствительность к антибиотикам;
-учитывать локализацию инфекционного процес-
са;
Антибиотики |
105 |
- выбрать наиболее активный и наименее токсич ный антибиотик для данного объекта, Учитывая дан
ные анамнеза о лекарственной аллергии.
Комбинированное применение антибиотиков
в настоящее время комбинированное применение антибиотиков является преобладающим в терапии бак териальных инфекций.
Известно, что при комбинированном использовании антибиотиков могут возникнуть:
-индифферентные отношения;
-явления антагонизма;
-синергизма (в виде суммации и потенцирования).
Наиболее часто при комбинированном применении
антибиотиков встречаются явления индифферентнос ти, Korдa эффект одного антибиотика не зависит от другого и не меняется в его присутствии. Синергизм в
форме потенцирования преимущественно получается
при сочетании бактерицидных антибиотиков. Напри мер: бактерицидных антибиотиков, нарушающих син тез микробной стенки, с антибиотиками, ингибирую щими проницаемость плазматической мембраны.
При комбинации двух бактериостатических антиби
отиков могут быть явления суммации и антагонизма.
При сочетании двух антибиотиков, один из которых на рушает синтез микробной стенки, а другой является чи сто бактериостатическим, обычно отмечаются явления
антагонизма.
Основными показаниями для комбинированной те
рапии антибиотиками являются:
1.Необходимость длительной антибактериальной те
рапии (туберкулез, остеомиелит).
2.Потенцирование антибактериального эффекта.
3.Преодоление и предупреждение развития лекар
ственной резистентности.
106Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
4.Расширение спектра антибактериальной актив
ности при тяжелых и смешанных инфекциях до уста
новления точного бактериологического диагноза.
5.Начальное лечение тяжелых и среднетяжелых
инфекций у больных с иммунодефицитом.
Однако при комбинированной терапии антибиоти
ками имеются и некоторые отрицательные стороны:
во-первых, увеличивается риск развития аллергиче
ских реакций и токсического действия антибиотиков
на организм; во-вторых, возрастает вероятность раз
вития суперинфекции; в-третьих, возрастает стоимость
лечения.
Основные принципы комбинирования антибиоти
ков:
-актерицидные антибиотики не следует комбини
ровать с бактериостатическими антибиотиками;
-нельзя назначать больше двух антибиотиков од
новременно;
- нужно реже пользоваться стандартными комби
нациями, стараясь подбирать пару синергистов для кон кретного штамма возбудителя, выделенного у больно
го;
- необходимо использовать комбинации антибиоти
ков, обладающих различными побочными эффектами, во избежание суммации токсического эффекта.
В настоящее время эти принципы претерпели неко
торые изменения, что связано с уточнением характера
и механизма действия антибиотиков на микробную клетку. По этим признакам антибиотики можно раз бить на 3 основные группы:
1. Антибиотики с бактерицидным действием на по коящуюся микробную клетку - аминогликозиды, по
лимиксины.
2. Антибиотики с бактерицидным действием на де лящиеся клетки - бета-лактамные, рифамицины.
3. Бактериостатические антибиотики.
Антибиотики |
107 |
Таким образом, 1-ю группу можно комбинировать со 2-й и з-й.
ИС1Слюченuе: комбинация 1Сарбенuцuллuна с аминог
JlU1Созuдамu.
Комбинация 2-й и 3-й групп является нежелатель ной. Допустима комбинация 2-х антибиотиков из од
ной группы.
Нельзя комбинировать 2 аминогликозидных анти биотика, из-за увеличения риска побочных эффектов.
Антагонистами являются пенициллины и цефалос порины с тетрациклинами и хлорамфениколом. Анта гонистами являются ма1Сролuды и хлорамфенu1СОЛ.
Примеры рациональных/ комбинации~: А. Пенициллины с аминогликозидами.
Б. Пенициллины внутри группы.
В. Пенициллины широкого спектра действия с ин-
гибиторами бета-лактамаз.
г. Тетрациклины и макролиды.
Д. Тетрациклины с нистатином илеворином.
Е. Тетрациклины и хлорамфеникол.
Ж Тетрациклин и стрептомицин (при лечении бру- целлеза).
3. Карбенициллин и полимиксины.
и. Гентамицин и полимиксины.
В Приложении приводится таблица совместимости
химиотерапевтических средств при одновременном
использовании (табл. 2).
в заключение можно следующим образом предста вить основные правила выбора антибиотика.
1. До начала антибиотикотерапии необходимо по
лучить данные лабораторных исследований, кото
рые подтверждают наличие инфекции, и собрать дан ные анамнеза больного, включая и его иммунный
статус.
108Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
2.Микробиологические исследования позволят оп ределить наличие патогенной микрофлоры и помогут решить, был ли пациент действительно инфицирован
или это только единственная выделенная колония воз
будителей.
3. Использование молекулярных тестирующих сис
тем позволяет повысить возможности диагностики и
определения антимикробной чувствительности для мно
гочисленных и медленно развивающихся патогенных
микроорганизмов, таких как микобактерии и вирусы. 4. Высокостандартизированные антимикробные
тесты чувствительности in vitro ограничивают и ча
сто затрудняют возможность действительно устано
вить локализацию инфекционного процесса, что при
водит к определенным противоречиям между резуль
татами, полученными на чувствительность in ииго и
in vivo.
5. Интеграция полученных in иИго тестов на чув
ствительность с фармакокинетическими и фармакоди
намическим свойствами антимикробных средств помо жет врачу положительно решить проблему лечения инфекционного заболевания у пациента.
6. Необходимо постоянно получать образцы куль туры и определять чувствительность для выбора необ
ходимого антибиотика.
7. Эмпирическая антибиотикотерапия должна осно вываться на знаниях наиболее часто встречающихся возбудителей для определенных локализаций патоло
гического процесса, информации из анамнеза пациен
та (дата последней госпитализации, воздействия, свя
занные с работой, путешествиями, половые контакты,
последнюю дату определения чувствительности на ан
тибиотики). Это дает в 80% случаев хороший резуль
тат.
8. Больные с замедленной аллергической реакцией на пенициллины (кожные реакции) должны получать
главным образом цефалоспорины. Пациенты с 1 типом
Антибиотики |
109 |
|
|
гиперчувствительности на пенициллин (анафилаксия) не должны получать цефалоспорины (альтернатива
включает азmреОllам, ХU1l0ЛОllЫ, сульфаlluламuды или ваll1СомиЦИll).
9. Для каждого пациента, получающего антибиоти
ки, необходимо определить функциональную активность
почек и печени для определения и установления интер
валов времени между введениями препаратов. Функция
печени должна контролироваться при использовании
лекарств, которые выделяются через гепатобиллиарную систему, таких как эрumРОМUЦUll и 1СЛUllдаМUЦUll.
10. При проведении антибиотикотерапии необходи
мо собрать анамнез обо всех лекарствах, принимаемых пациентом, для лечения сопутствующих заболеваний.
11. Комбинированная антибиотикотерапия показа
на при полимикробных инфекциях (абдоминальных,
гинекологических), для получения синергического
эффекта (бета-лактамные + аминогликозидные анти биотики против синегнойной палочки) и для предуп
реждения развития резистентности.
12. Положительно полученные результаты воздей ствия на культуру микроорганизмов должны быть ин
терпретированы с осторожностью для отличия истин
ной инфекции от колоний микроорганизмов.
13. При выявлении инфекций, вызванных специ фическими микроорганизмами, лечение необходимо проводить антибиотиками с узким спектром действия. Расчет на использование антибиотиков широкого спек тра действия не является основанием для проводимой
терапии.
14. Все пациенты, получающие антибиотики, дол
жны подвергаться мониторингу на эффективность ле
чения (снижение температуры, уменьшение признаков и симптомов инфекций), мониторингу на признаки
токсичности (гиперчувствительность: бета-лактамы' нефротоксичность: аминогликозиды, амфотерицин В;
110 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
диарея: все антибиотики), и при этом должен осуще
ствляться контроль за развитием инфекции.
15. Способ введения антибиотиков необходимо оп
ределять ежедневно. Они должны включать все спосо
бы - от внутривенных до оральных способов введе
ния, основанных на симптомах улучшения состояния
пациентов.
16. В случае отсутствия положительных результа
тов при применении антибиотика в течение 2-3-х дней
необходимо пересмотреть лечение, определить, пра
вильно ли поставлен диагноз, достигнуты ли терапев
тические концентрации химиотерапевтического сред
ства, является ли больной иммунодепрессивным, нет
ли у него локальной инфекции (абсцесс, инородное
тело) или развития резистентности.
170 Необходимо постоянно следить за научной пе
риодической литературой об антибиотиках.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
Эту группу химиотерапевтических средств состав
ляют лекарственные препараты, которые подавляют
рост и размножение патогенных грибков (рис. 4). В литературе описано около 500 видов грибков, однако не все они являются патогенными, а HeKOTop~e из них относятся к условно-патогенным паразитам. Боль
шинство патогенных грибков относят к классу дейте
ромицетов, они размножаются не образуя половых
форм.
Вегетативное тело патогенного грибка состоит из ветвящихся нитей мицелия различной длины и тол щины. Внутри нитей мицелия, так и вне их, грибы образуют споры различной величины и формы. Спо ры, прорастая, образуют ростковую трубку, которая
удлиняется за счет дистального конца и превращает
ся в нить. Грибы, будучи эукариотическими организ
мами, имеют оформленное ядро с ядрышком, мито
хондрии, эндоплазматический ретикулум, аппарат
Гольджи, лизосомы, фагосомы, сегресомы, ломасомы
и хитосомы. Клеточная стенка грибковой клетки пред
ставлена микрофибриллярным матриксом углеводной
природы хитином с низким содержанием углеводов,
который содержит N-ацетилглюкозамин. Необходи MыM компонентом плазматической мембраны грибков
является инозитолсодержащие липиды, эргостерин,
зимэстрол.
Патогенность грибов во многом определяется их
способностью прямо воздействовать на клетки пора
женного органа или организма, вызывая в нем изме
нения структуры клеточной стенки или метаболиз-
112 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
ма. Одновременно грибы способны вырабатывать от
дельные токсины (афлатоксины, фаллотоксины), раз
личные протео- и липолитические ферменты (гидро
лазы), которые разрушают тканевые и клеточные эле
менты.
В зависимости от клинических проявлений, лока
лизации патологических процессов и степени пора
жения кожи, ногтей, слизистых оболочек патогенные грибки разделяют на:
-поражающие поверхностную часть рогового слоя
кожи без явлений воспаления (кератомикозы);
-поражающие толщу рогового слоя и вызывающие
воспалительную реакцию, поражающие эпидермис,
волосы, ногти (дерматомикозы);
-обитающие в роговом слое и вызывающие воспа
лительную реакцию нижележащих слоев (подкожные
микозы);
-поражающие кожу, подкожную RлетчаТRУ, мыш
цы, кости, внутренние органы (системные или глубо
Rие МИRОЗЫ).
В настоящее время не существует единой общепри нятой Rлассификации противогриБRОВЫХ средств. По этому противогрибковые средства обычно назначают в
зависимости от ЛОRализации поражения, типа возбуди
теля, противогрибкового спектра действия препарата, особенностей его фармакокинетики и ТОRСИЧНОСТИ.
1. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно патогенными гриБRами рода Саn
dida:
а,мфоmеРUЦUIl В, левОрUIl, 1lистати1l, llафтUфUIl,
1lаmа,мици1l, клоmрu,мазол, ,мUКОllазол, кетоке
llазол, декаметоксин.
2. Средства, используемые при дермаТОМИRозах (кераТОМИRОЗЫ, эпидермомикозы, трихомикозы):
грuзеофульвUIl, тербuнафUН, ,мuконазол, кетоко
назол, дека,метоксин, У1lдецuле1l0вая кuслота,
Клеточная |
Цитоплазматическая |
".......,.........................................................................'1 |
||||
стенка |
мембрана |
IПроизводныеимидазола |
,,<,~J |
|||
J"-~7~i•7г~ |
/i\::~~1 |
|||||
|
[~~~~~~p.;,~'! |
|
|
|
' ....../ |
|
|
|
I |
|
|
||
',r\ |
t Изомераза |
|
|
|
||
производныеморфолинов |
lwг~..г-_·_,·····.. |
|
|
|||
i~1 |
l.<t>еК<Jст.:J:><J!1! |
|
~", |
|
|
|
.1 |
t Диметилаза |
|
I |
|
|
|
';й производные имидазола и триазола |
[%:: |
|
|
|
||
it* |
\Ланостерол! |
|
,ГРllзеОФУПЬВIIН. |
ина |
||
'~~ |
.........t'. .. |
71'произвоДные нафталенметанам |
~ |
|
Скваленэпоксидаза, |
@ |
|
|
11 |
производные нафталенметанамина |
|
-. |
,.... |
... |
~: Сквален
~~~ |
//.. |
..-,,-"-" . |
|
|
ш |
|
|||
r |
Митоз |
" |
||
!:I |
i |
|
PHКlДHK |
i |
I |
\" |
|
метаболизм/" ' |
|
I |
|
.-..... |
|
|
I, |
|
Цитозиндеаминзза |
'\~;~.:~\.,.~
'~';QЩ":'·tlWJ',~_Ш:Щf!w",l:
'-Г'
|
|
\. ". ' |
. ! |
||
г-- |
; |
--тг-, |
~ |
i.~ f~, * ~ |
|
~-_..... |
--"_/ |
|
'1' |
........ --........ |
|
ti |
|
|
Лолиеновые антибиотики
Флуцитозин
il __........ |
_______.___."....... |
_._..... |
__ ......... |
Рис 4. Основные механизмы и локализация действия
противогрибковых средств
сангвириmрин.
114Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
3.Средства, используемые при системных микозах:
аМфоmерuцuн В, флуцumозuн, 1СеmО1соназол,
МU1Соназол, umра1Соназол, ФЛУ1Соназол, грuзео
фульвuн.
Часть противогрибковых средств используется для
лечения системных микозов, а другая часть - преиму
щественно для лечения поверхностных грибковых ин
фекций. Однако такое деление фунгицидных препара
тов весьма условное, так как большинство из них можно ИСПОльзовать как при системных заболеваниях, так и
при местных грибковых поражениях.
АМфоmерuцuн В относится к полиеновым макро
лидным антибиотикам, был открыт в 1956 году. Мо
лекула амфотерицина содержит 35-членный гаnmе
новый лактонный цикл, включающий десять гидрок
сильных групп, способных к образованию водородных
связей. Связываясь со стероловым компонентом ци
топлазматической мембраны, амфотерицин В внедря
ется в мембрану вдоль стероида, повышает текучесть
мембраны грибков, разрушает ее однородность, нару шает барьерные функции мембраны, при этом увели
чивается проницаемость мембраны для ионов калия,
что и Вызывает лизис грибов.
Обладает антигрибковым эффектом в ОТношении
многих патогенных грибов, возбудителей различных
глубоких и системных микозов. АМфотерицин В, вво
димый внутривенно, является средством выбора при
лечении системных микозов, таких как кандидоми коз, аспергиллез, гистоплазмоз, кокцидомикоз, блас томикоз, криптококкоз. При кандидомикозе кожи и
слизистых препарат применяется местно в виде ма
зей, орошений, кремов и ингаляций.
Нисmаmин - антибиотик полиеновой структуры, от
~рытый И описанный в Лаборатории здоровья (Нью
Иорк). Препарат является губительным для большин
ства грибов, простейших и практически не действует
на бактерии.
Противогрибковые средства |
115 |
Механизм избирательного противогрибкового дей
ствия нистатина связывают с различиями между хо
лестерином в мембранах животных и растительными
стеринами и определяется наличием в структуре
антибиотика большого количества двойных связей. Эти связи обусловливают высокую тропность нистатина к
эргостерину и цитостерину цитоплазматической мем
браны грибов, вследствие чего молекула нистатина
встраивается в мембрану грибковой клетки с образова нием множества каналов, способствующих неконтро
лируемому транспорту воды, электролитов и неэлект
ролитов, что приводит К потере устойчивости клетки
и к ее последующему лизису.
Показано применение нистатина для профилакти ки и лечения кандидозов слизистых оболочек рта, вла
галища, кожи, желудочно-кишечного тракта, легких.
Леворuн тоже является антибиотиком полиеновой структуры. Молекула леворина содержит большое чис ло сопряженных двойных связей, обладает высокой тропностью к стериновым образованиям цитоплазма тической мембраны грибов. Связываясь с ними, он ини циирует неконтролируемую проницаемость грибковой мембраны, что приводит к усиленному обмену компо
нентов цитозоля с внешней средой и в конечном итоге -
к лизису грибковой клетки.
Грuзеофульвuн - антибиотик, продуцируемый плес невым грибом Penicillinum nigricans, оказывает фун
гистатическое действие на различные виды дермато фитов (трихофитоны, микроспорумы, эпидермофито ны). Механизм действия гризеофульвина связывают с
его влиянием на митотическое деление грибковой клет ки: он разрывает веретенообразный аппарат деления, поэтому деление грибковой клетки прекращается в ме тафазе. Препарат ингибирует микротубулярный аппа
рат грибковых клеток, угнетается синтез белка (нару
шается связь с матричной РНК), что угнетает форми рование клеточной стенки у хитинсодержащих грибов.
116 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний
Гризеофульвин применяют при трихофитии, мик
роспории и фавусе волосистой части головы и гладкой кожи, онихомикозе, вызванном трихофитоном. При приеме внутрь препарат сравнительно быстро всасы
вается и избирательно накапливается в кератиновом
слое кожи, волос, ногтей, защищая его от проникно вения грибка.
ФлуцuтОЗUll является фторпроизводным пиримиди
на и проявляет свою активность против криптокок
ков, кандид и хромомикоза. Препарат в клетках гри бов под влиянием фермента цитозиндезаминазы пре
вращается во фторурацил, который под влиянием фер
мента уридин-монофосфатприррофосфатазы превраща
ется в фторуридиловую кислоту. Она включается в РНК и ингибирует синтез РНК или метаболизируется во
фтордеокиуридиловую кислоту, которая является мощ
HыM ингибитором ти,Мидилатсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза ДНК. В клетках млекопитаю
щих флуцитозин не превращается во фторурацил, что
обусловливает избирательность действия препарата. К флуцитозину быстро вырабатывается резистентность, поэтому он обычно используется в комбинации с ам фотеРUЦU1l0М В, что позволяет снизить дозы после
днего.
Имидазольные и триазольные производные широко используются в качестве противогрибковых средств. Оба класса этих соединений объединяет схожий противо грибковый спектр и молекулярный механизм действия. Основной механизм действия имидазольных и триазоль ных производных связывают с их способностью блоки poBaTь стерольную 14-диметилазу, принимающую уча
стие в диметилировании ланостерола в системе микро
сомального цитохрома Р450. В цитоплазматической мем
бране накапливается 14-метилстерол, что приводит к
изменению синтеза эргостерола клеточной стенки. Кроме
того, метилстерол может разрывать закрытые ациль-
Противогрибковые средства |
117 |
|
|
|
|
ные цепи фосфолипидов, что изменяет активность мем
браносвязанных ферментных систем, таких как АТФ
аза, и систем переноса электронов. Изменение структу
ры цитоплазматической мембраны грибковых клеток
увеличивает выход ионов и некоторых макромолекул
наружу, что вызывает повреждение наружной клеточ
ной мембраны грибов, изменяет ее проницаемость. В
результате внутриклеточное содержимое вытекает во
внеклеточное пространство и обусловливает фунгицид
ный эффект.
Чувствительность этих ферментных систем у млеко питающих к имидазолам и тиазолам намного ниже, чем у грибов. Все имидазольные и тиазольные производные
обладают широким спектром фунгицидной активнос
ти, одновременно они подавляют жизнедеятельность
некоторых бактерий и простеЙших.
КетОКОllазол - противогрибковое средство широкого
спектра действия, производное имидазолдиоксалана,
впервые внедренное в лечебную практику в 1981 году.
ОСНОВНОЙ механизм действия кетоконазола связывают с
торможением синтеза эргостерола, триглицеридов и фос
фолипидов, основных компонентов липидного состава плазматической мембраны, используемых в синтезе кле
точной стенки грибков. Одновременно препарат умень
шает активность окислительных ферментов и фермен
тов, ТОРМОЗЯЩИХ образование свободных радикалов. В
результате в клетках грибов накапливаются токсичес
кие концентрации перекиси водорода. Все это приводит
к изменению проницаемости клеточных мембран гри
бов, повреждению внутриклеточных органелл, наруша
ется способность грибков к образованию нитей и коло
ний. При приеме внутрь кетоконазол хорошо всасывает
ся.
Препарат высокоэффективен в отношении дермато-
фитов, дрожжеподобных грибков рода кандида, плес невых грибков, возбудителей системных микозов и