5 курс / Госпитальная педиатрия / Рациональная_фармакотерапия_Справочник_терапевта_2_е_издание_Мартынов

Источник KingMed.info

ΗBV (частица Дейна)- ДНК-содержащий вирус диаметром 42 нм из семействаΗepadnaviridae. В организме человека репликация и сборка в происходят только в гепатоците.

Интеграция вирусного генома в геном клетки хозяина происход не требуется для вирусной репликации. Однако этоанизмоводин из ва онкотрансформации гепатоцита.

Пути заражения этим вирусом: парентеральный, бытовой, верти

Инкубационный период в среднем составляет от 60 до 90 дней.

ХГ чаще всего развивается на фоне латентного течения заболе развиться и непосредственно после острого эпизода.

Самым основным патогенетическим фактором является усиленный вследствие которого идет сильное повреждение гепатоцитов, я причиной развития ЦП.

Причина внепеченочных ийпроявленинфекции заключается в неадекватной иммунной реакции и присутствии вируса в клетках системы мон фагоцитов. К таким иммунным синдромам относят: мембранозную криоглобулинемию, узелковый-риит,периартемиокардит и т.д.

В ходетественного течения хронической-инфекцииHBVвыделяют несколько ф которые не обязательно сменяются последовательно.

1.Фаза «иммунной толерантности» регистрируется, как правило, инфицированных в детстве людей, продолжается-30-летнеговсреднем до 2 возраста, характеризуется отсутствием иммунного реагировани вирусного ГB, вследствие чего у них не регистрируется гисто гепатита, показатели АЛТ и АСТ в норме, определяется очень виремии108 МЕ/мли выше.

2.Иммуноактивная фаза, или стадия иммунного клиренса, - характ лабораторной картиной гепатита различной степени гистологич повышением активности АЛТ и АСТ, высоким уровнем-1010 МЕ/мл)виремиина(1 фоне сохраняющегося HBeAg и отсутствием-HBe. Вантиоснове патогенеза это стадии лежит иммуноопосредованный лизис гепатоцитов, инфици Длительность этой фазы варьирует от нескольких лет до десят

3.Фаза реактивности развивается при иммуносупрессивномсостоянии пациента, т как он из состояния неактивного носительства переходит- в фа инфекции. При таком условии снова будут выявляться признакинегативного ГB с высоким уровнем виремии, повышенной АЛТ и подтвержденным активным гепатитом.

4.Латентная фаза-инфекцииHBV - о ней можно говорить лишь в том случа HBsAg не определяется современными лабораторными методами. латентной инфекции в крови могут -выявлятьсяHBc,а уровеантиьвиремии,ак к правило, низкий.

Клиническая картина

Специфических симптомов при хроническом вирусном ГB нет, ос симптомами являются недомогание и беспричинная слабость. За проходит без клинической симптоматики.

Объективно иногда можнопальмарнуювыявить эритему, сосудистые звездо пальпации и перкуссии можно определить гепатомегалию. Такие

401

Источник KingMed.info

портальная гипертензия, отечно-асцитический синдром, энцефалопатия, н при переходев ЦП.

В 10-20% случаях отмечаются-ночныевнеп чепроявления, такие как МН, у полиартериит, криоглобулинемия, болезнь Джанотти, связано э аутоантител, реагирующих с компонентами нормальных тканей.

Диагностика

Лабораторная диагностика-инфекцииHBV основана на выявленииороткев кросыви антигенов вирусаним АТметодомк ИФА, иммунохемилюминесцентного анализа других, а также обнаружении ДНК вируса в сыворотке крови с молекулярной биологии.

HBsAg (поверхностный антигеносновнойHBV) скрининговый маркер, HBV сохранение которого в сыворотке крови более 6 мес указываетинфекцию. Обнаруживается в сыворотке-6 недкровиотчерезмомента4 инфицирования.

HBeAg - маркер репликации вируса. Является одним из ключевых м обследовании ыхбольнхроническим ГB, необходим для определения ф инфекции и контроля эффективности терапии.

AntiHBc - АТ к ядерному белку вируса. АТ класса IgM выявляют пр классамаркерG как перенесенной, так и -хроническойинфекции.ПоследниеHBV сохраняются пожизненно и могут быть единственным серологическим признаком латентно

Уровень HBV ДНК в сыворотке крови (виремия,- основнойвирусная нагруз показатель репликации вируса. Для выявления ДНК вируса испо методы (ПЦР, ПЦР в реальном времени, обратная гибридизация секвенирование и пр.). Определение ДНК вируса необходимо дл диагноза, определения фазы заболевания, для выбора тактики последующего наблюдения за эффективностью терапии.

Для оценки стадии заболевания (стадии фиброза), его прогрес пункционную биопсию печени с последующим гистологическим ис или неинвазивные тесты.

Морфологические признаки HBV-инфекции. В биоптатах печени ваютобнаружи следующие изменения:-ческуюгидропидистрофию гепатоцитов, ацидофиль тельца (Каунсильмена), очаги некроза гепатоцитов,-тарную лимфогист инфильтрацию, фиброз,-стекл«матовоидные» гепатоцитынакопление в цитоплазме HBsAg; «песочные»- маркерядраHBcAg.

В качестве неинвазивных методик для оценки стадии фиброза п следующие методы: ультразвуковую эластографию (фиброскан), импульсно-в лновую эластографию, МРТ, сывороточные маркеры (пр косвенные), дыхательные.Изтевстех методикэластография (фиброскан) является наиболее изученной методикой, обладающей высокой д точностью в отношении определения цирроза.

Лечение

В настоящее время для лечения хроническогоинтерферонГB используютсяальфа, в основном пегилирован-ный (ПегИФНα-2b), и нуклеозидные/ нуклеотидные а (ламивуд,инэнтекавир, телбивудинитенофов)ир(табл. 4.1).

402

Источник KingMed.info

Таблица 4.1. Схема лечения вирусного гепатита В

Современные вакцины, содержащие рекомбинантный HBsAg, обесп выработку защитного титра АТ (antiHBs) у 95% детей-50% и 90% вз пациентов, не ответивших на стандартный курс вакцинации, по к ыработкев достаточного титра АТ. Вакцинация обеспечивает д надежную защиту от инфицирования. Вакцинацию проводят в три 1 и 6 мес. Переносимость хорошая. Ревакцинацию осущ-7 лествляют.

Хронический гепатит D

Хронический гепатитформаD вирусного гепатита, которая чаще всего после острой формы вирусного гепатита D и протекает в виде больных с вирусов HBV.

Особенность гепатитавысокаяD частота формирования ЦП (70% случае 5-10 лет, 15%- через год).

Гепатит D вызывается гепатотропным, -дефектнымвирусом, дляRJV.репликацииA формирования которого необходимо обязательное присутствие H

Однако репликация вируса гепатита D (HDV) происходит незави того как RNAпопадаетHDV в клетки.

Эпидемиология и факторы риска

Пути передачи-инфекции,HDV а также группы риска-инфекциейсходны с. HBV

Патогенез

Основной особенностью патоген-инфезакцииHDVявляется ведущая роль HD сравнению с HBV. При этом активнаяV репликациячащеприводитHD к подавлен репродукции HBV-личны.Pаз и характеристики повреждающего действия оказывает прямое-патциточеское действие. Это подтверждается боле появлением цитолитиче-ского синдрома и более коротким инкубационны Однако значимость иммунного ответа также важна в связи с ши вариантов течения-инфекцииHDV - от латентных форм до клинически мани в том числе крайне тяжелых.

Клиническая картина

Вирусный гепатит D может протекать какптомклино,ическитак ибессимостро развернутыми клиническими синдромами. У большинства больных протекает волнообразно с повторны-ферментативнымиклинико обострениями, сопровождающимися нарастанием желтухи, симптомов интоксикац

403

Источник KingMed.info

отечно-асцитического синдрома, эпизодами лихорадки, проявлением нарушениями белково-синтетической функции печени.

Диагностика

Учитывая нарушение -белковосинтети-ческой функции печени, при лаборато исследовании выявляются -диспротеинемия(снижение аниясодержальбумина, увеличение содержания-глобулиновойγ фракции), снижение ПВ, наруше гемостаза, выраженная гиперферментемия (значительное повыше сыворотке крови).

В сыворотке крови при серологической диагностике выявляются маркеры HDV-инфекции: antiHDV-антитела-антигенукδ HDV.

Хронический гепатит D нередко сопровождается аутоиммунными сыворотке крови выявляются различные аутоантитела-ные, (антинукл антигладкомышечные и др.). Почти у 15% пациентовскимгепатитомс хроничеD выявляются аутоантитела против микросомальных мембран печен

(antiLKM3).

Морфологическая картина

При исследовании биоптата печени обнаруживают признаки, ана изменениям при хроническом ГB. При хроническомтсягепатитеболе D н выраженные воспалительные и некротические изменения в дольк выраженным перипортальным гепатитом.

Лечение

Единственным методом лечения с доказанной эффективностьюяв терферонотерапия. Интерферонотера-пия проводится введением больших доз стандартного интерферона-10 млн(5МЕ в день), 3 раза в неделю.

Хронический гепатит С

Вирусный гепатитантропонозноеС инфекционное заболевание-тактнымс гемо механизмом передачи возбудителя, характеризуемое легким или течением острого периода болезни, продолжающееся более 6 мес лежат инфицирование и поражение печени HCV, и манифестирующ морфологически некротическими, воспалительными и фибротичес печеночной ткани.

HCV - вирус диаметром50нм, покрытый оболочкой и содержащий-чечнуюодноц линейную молекулу рибонуклеиновой кислоты (РНК). HCV относя классуFlaviviridae, родуΗepacivirus.

Инфекция HCV широко распространена по всему миру. Официальн свидетельствует о возможновыявлении хронического гепатита С прибл 71 млн человек в мире. Наиболее значительные пути заражения происходит массивная передача -возбудителя,переливание крови и ее продук инъекции,гемодиализ, трансплантация лового,рганов.вертикальногоРоль по и перинатального путей заражения несущественна и, как правило дополнительными факторами риска. В 40% случаев не удается у передачи возбудителя.

После инфицирования в организме развивается кактак неспецифиче специфический иммунный ответ, несмотря на это, HCV обладает ускользания от иммунного ответа хозяина за счет высокой мут в связи с чем редко приводит к саморазрешению инфекции и не реинфекцииHCV.

404

Источник KingMed.info

Одним из характерных морфологических признаков вирусного гепати жировая дистрофия гепатоцитов, которая, в свою -очередь,за раз выраженного цитопатического эффекта вируса.

Клиническая картина при хроническом гепатите C чаще всего н выражена слабо и неспецифически. Пациенты редко жалуютсяна на тупую непостоянную боль в верхнем правом квадранте живота.

физикальный осмотр помогает выявить заболевание уже только

К настоящему времени приескимхроничгепатите С описано большое коли внепеченочных поражений. Наиболее доказана роль HCV в разви криоглобулинемии, в том числе-булинемическогокриогло гломерулонефрита. Кроме того, с HCV ассоциированы такие -заболевклеточняанеходжкинскаяия,как В лимфома, иммунная тромбоцитопения, синдром Шегрена,-оидит,ау оимм красный плоский лишай, поздняя кожная порфирия.

Диагностика

Основными диагностическими критериями хронического гепатита повышение уровня АЛТ, обнаружение в сыворотке крови antiHCV и HCV РН

Пункционная биопсия печени как золотой стандарт диагностики гепатитов требует строгого выполнения ее правил в условиях отделений и наличия квалифицированных морфологов.

Для хроническогогепатита С характерны участки крупнокапельной жи дистрофии гепатоцитов, агрегация-фоидных лимклеток в портальных тракта образованием в части случаев лимфоидных узелков, пролиферац желчных протоков, лимфогистиоцитарная инфильтрацияальныхтрактовпорти перипортальная инфильтрация, некрозы гепатоцитов, чаще фока быть ступенчатые и мостовидные некрозы, фиброз.

Лечение

Традиционно для лечения-ин-фекцииHCV использовалиинтерферон альфа, пегилированные интерфероны-рин риб(таблви. 4.3).

Интерферон альфа по 3 МЕ через день подкожно в сочетании с рибавирином от 800 до 1200 мг/сут (в зависимости от веса пациента).

Пегилированный интерферон альфа-2а в дозе 180 мкг в неделю подкожно или цепэгинтерферон aльфa-2b в дозе от 50 мкг до 120 мкг (в зависимости от веса пациента) в сочетании с рибавирином.

Таблица 4.2. Системы на основе сывороточных маркеров фиброза

Источник KingMed.info

Таблица 4.3. Режим дозирования препаратов, используемых для лечен вирусных гепатитов

Аутоиммунный гепатит

АИГхроническое воспалительное заболевание печени неизвестн характеризующееся особыми иммунными и аутоиммунными нарушен появлением в сывороткешироккрогови спектра аутоантител.

Распространенность АИГ в Европе и США составляет от 3 до 17 населения. Соотношение женщин и мужчин среди заболевших сос чем у половины больных первые симптомы появляютсядо30в лет,возраст второй пик заболеваемости приходится на постменопаузальный

Этиология и патогенез

Этиология данного заболевания до конца неизвестна, в качест патогенеза рассматривается генетическая предрасположенность считать, что для реализации процесса необходимы-триггеры:запускающие вирусы, лекарства и другие факторы. В патогенезе АИГ важную антигенами 5 (DR3HLA и DR4).

Выделяют два типа АИГ в зависимости от профиля аутоантител, являются патогенными и обусловлены разрушением гепатоцитов.

АИГ I составляет 85% всех случаев АИГ. Наблюдается преимуще Характерным признаком является наличие в крови антиядерных мускулатуре в высоком титре.

АИГ IIвкрови обнаруживаются сывороточные АТ к микросомам печ типа (LKM-1), иногда в сочетании с АТ к микросомам печени-3) ии по АТ к печеночно-цит зольному антигену-LC-1)(anti.Составляет около 15% всех случаев АИГ. Преимущественно болеют дети от 2 до 14 лет.

Клиническая картина

406

Источник KingMed.info

Для клинической картины АИГ характерно постепенное нарастан симптомов: усталости, недомогания, артралгии, желтушности. проявлениями острого вирусного рнутаягепатитакартина.Разветечения АИГ характеризуется наличием выраженного астенического синдрома желтухи, телеангиэктазий, геморрагических кожных высыпаний,- галии. Также клиническая картина может протекать под маской

заболеваний, таких как РА, СКВ, системные васкулиты. И након заболевание протекает латентно и обнаруживается только на с

5 HLA (Human Leukocyte Antigens) - лейкоцитарные антигены (главного комп гистосовместимости) человека.

Диагностика

При АИГ в клиническом анализе крови отмечаются повышение СО лейкопения, тромбоцитопения. В биохимическом анализе крови билирубина за счет прямой фракции,-10АЛТразииАСТболее,в 5 незначител повышен уровень ЩФ.яВысокаактивность заболевания сопровождается печеночноклеточной недостаточности: снижаются значения альб протромбинового индекса, повышается-глобулиновуровень. γ

Определение сывороточных АТ, характерных для того или иного

При исследовании биоптата печени, полученного при пункционной б органа, выявляется перипортальный гепатит со ступенчатыми и некрозами, лимфо-макрофагальной инфильтрацией, нередко с наличие плазматических клеток, та или иная степень фиброза.

Лечение

Для лечения АИГ используютзолонпредни(илиметилпредниз)олони азати-оприн (производное-м ркаптопурина,6 обладает антипролиферативной акти

Преднизолонв качестве монотерапии назначается в суточной дозе последующим постепенным снижением-5 дозымгв нанеделю2,5 до поддерживающей-10(2,5мг).

Преднизолонв суточной дозе 30 мг в сочетании с азатиоприном-й 5 недели), при комбинированном лечении поддерживающая-лона доза пр составляет 2,5-10 мг.

Хронический лекарственный гепатит

Хронический лекарственныйпоражениегепатитпечени вследствие гепатотоксичности применяемых препаратов. Препараты делятся на истинные гепатотоксины (салицилаты, зависящиететрациклины)от нкразииидиоси с факультативными реакциями (поражение печени по типу гипер или за счет токсических метаболитов).

Около 25% случаев фульминантного (молниеносного) гепатита о предшествующим приемом лекарственных препаратовы.значениеВ последни лекарственных поражений печени существенно возросло, что об свободным доступом населения к медикаментам, отпускаемым бе При данном поражении печени самым важным считается быстрое этиологического фактора,ез отменытаккакданногоб препарата заболеван прогрессировать.

Таблица 4.4. Упрощенные диагностические критерии аутоиммунного ге

407

Источник KingMed.info

Патогенез

Повреждение печеночной ткани происходит разными механизмами токсическое действиепрепарата, аллергическое (иммунное) действие гиперчувствительности, токсическое действие метаболитов. Вс действия на гепатоциты наблюдаются их некроз, нарушение обм всех этапах его продукции, изиигемав желчныедо экскрецпротоки,-ейдилатаци синусоидов или веноокклюзией. Кроме того, выделяют поражени обусловленные идиосинкразией к ЛС, которые возникают незави препаратов. В основе идиосинкразии лежат иммуноопосредованн ведущиеповреждениюк мембраны гепатоцитов, и токсическое дейс метаболитов, нарушающих внутриклеточные функции или мембран

Клиническая картина лекарственного гепатита по всем своим п напоминает аутоиммунный хронический гепатитрства.Присостояниеотмене лек больных, как правило, улучшается.

Диагностика

К основным диагностическим шкалам, используемым в мире для лекарственного поражения печени (ЛПП), относится5 (2016 гшкала.). ВRUCA современном виде эта шкала состоитхчас ей,из подвукоторым раздельно оцениваются гепатоцеллюлярные-статическиехоле поражения печени. Оце шкале RUCAM включает следующие компоненты:

1) временной интервал между началом заболевания и ЛС;началом при

2)течение заболевания послееныпрепаратов;отм

3)наличие специфических факторов риска;

4)использование других потенциально гепатотоксических ЛС;

5)исключение других причин заболевания печени;

6)известная потенциальная-сичностьгепатотокпредполагаемого ЛС;

7)реакция на повторноеименениепр предполагаемого препарата.

Каждый признак оценивается в баллах. Сумма баллов позволяеттоксичность как маловероятную, возможную и высоковероятную.

Необходимо исключить заболевания другой природы: вирусные г аутоиммунные леваниязабо печени, обструкцию желчных путей и пр.

В затруднительных случаях в диагностике может помочь биопси лекарственных поражений печени характерны жировая печень, г поражение желчных протоков, зональный некроз, неспецифическения гепатоцитов.

Лечение

408

Источник KingMed.info

Первое и самое необх- отменадимое гепатотоксичного препарата, прив заболеванию (табл. 4.5). Также возможно применение таких ге какадеметионин, урсодезоксихолевая,кислотаБициклол♠, глицирризиновая кисло (табл. 4.5, 4.6). В тяжелых случаях следуеттьрассмотретьназначения возГК.

Таблица 4.5. Препараты, вызывающие поражение печени

Таблица 4.6. Лечение лекарственного гепатита

Лечение лекарственного гепатита.

•1-й шаг. Отмена препарата, предположительно вызвавшего поражение печени, при необходимости замена на менее токсичный аналог.

•2-й шаг. Дезинтоксикационные мероприятия. Инфузионная терапия, плазмаферез, гемодиализ.

•3-й шаг. Восстановительные мероприятия. Гепатопротективные препараты (фосфолипиды, адеметионин, метионин).

•Соблюдение диеты. Дробное питание, ограничение жиров, достаточное употребление белка, углеводов, витаминов; исключить алкоголь, жирную, жареную и острую пищу

Таблица 4.7. Схема приема гепатопротективных препаратов

Первичный билиарный цирроз печени

Первичный билиарный ЦП, также известный как первичный-гит,- билиа хроническое аутоиммунное заболевание печени с деструктивным воспа поражением желчных протоков с развитием холестаза, для кото наличие антимитохондриальных(AMA) или специфических а-ныхтинуклеар(ANA) АТ в сыворотке.

Этиология

Этиологию данногованиязаболеустановить не удалось, предполагалос вирусов, бактерий и других триггеров, но подтверждения пред

В патогенезе важную роль играют аутоиммунные механизмы, ген предрасположенность, внутрипеченочныйусловияхолестазвнешнейи среды. Основным механизмом гибели-оцитовхолангиявляется апоптоз, который развивается в результате активации-тивных-аутореаклимфоцитовТ-заиз

связывания AMA с поверхностью мембраны клеток желчного эпит

Клиническая картина

409

Источник KingMed.info

Хронический билиарный цирроз (ХБЦ) может сопровождаться общей слабостью. Специфическими же симптомами являются: кожный зу усиливающийся в ночное время, желтуха,-коричневаятемнопигментация кожи межлопаточной области, с последующимпространениемрас по всему телу, бо синдром в правом подреберье. С прогрессированием заболевани симптомы, связанныедлительным холестазом: боли в костях, патол переломы, выпадение зубов, геморрагический синдром,чногорасстро зрения, расстройства на фоне нарушения всасывания витаминов ХБЦ часто сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями.

Таблица 4.8. Приоритетное применение препаратов при лечении холес кожного зуда

Диагностика

Отмечается повышение уровней ЩФ и ГГТ, которыееннымиостаютсяв пов течение всего заболевания. Билирубин в сыворотке крови повы прогрессирования заболевания. Уровни трансаминаз (АЛТ, АСТ) однако активность, как правило, умеренная и редко превышает альбумина иромбинапрот в сыворотке крови в начале заболевания в нормы и снижается в поздних стадиях заболевания. Отмечается концентрации иммуноглобулинов, особенно IgM. AMA выявляют б случаев, при этом патогномонич-ным для первичногоарногобилихоланги-та считается нарастание титра АТ более чем 1:40. В настоящее в

повышенного уровня ЩФ и наличии AMA в диагностическом титре AMA-М2 проведение биопсии печени не является обязательным, н оценитьктивностьа и стадию заболевания.

Лечение

В связи с тем, что этиология заболевания неизвестна, лечени патогенетический и симптоматический характер. На сегодняшни эффективной считаетсяурсодезоксихолевая. Уркисодезоксихолеваялота -кислот безопасный препарат. Общепринятой дозировкой-15 мг/кг/сут;считаетсяобычно13 применяется пожизненно.

Обетихолевая кислρ - полусинтетическийта аналог гидрофобных желчны высокоселективный по отношению к FXR (фарнезоидный рецептор доза 5 мг с последующим увеличением за 6 месотидо от10 мг в зав переносимости (возможно -дмоезозависиусиление зуда).

Будесонид- синтетический-кортикоид,глюко обладающий минимальным по сравнению с преднизолочнымом пободействиемБудесон. ид(6-9 мг/день) в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой улучшает биохимичес гистологические проявления на раннпервихчногостадияхбилиарного холанги

Первичный склерозирующий холангит

410