5 курс / Госпитальная педиатрия / Принципы_клинической_практики,_основанной_на_доказанном,_Г_Гайятт

Когда частота развития клинического исхода высокая, а эффект вмешательства выраженный, можно воспользоваться специальными формулами для преобразования ОШ в ОР [8, 9]. К счастью, необходимость в таком пересчете возникает нечасто. Чтобы понять причины этого феномена, рассмотрим мета-анализ, посвященный сравнению эффективности перевязки сосудов и склеротерапии при варикозном расширении вен пищевода [10]. Результаты мета-анализа свидетельствуют о том, что риск возникновения рецидива кровотечения в группе склеротерапии составляет 47% (как и в большинстве испытаний). ОШ рецидива кровотечения при перевязке сосудов равен 0,52, что подтверждает наличие достаточно выраженного эффекта лечения. Несмотря на довольно высокую частоту изучаемого клинического исхода и выраженный эффект вмешательства, ОР в данном примере составляет 0,60; таким образом, его отличие от показателя ОШ настолько мало — и это очень важно с практической точки зрения — что выбор того или иного способа представления результатов не должен повлиять на принятие клинического решения.

ЧТО ЛУЧШЕ ОТРАЖАЕТ СТЕПЕНЬ СНИЖЕНИЯ АБСОЛЮТНОГО РИСКА: ОТНОСИТЕЛЬНЫЙ РИСК ИЛИ ОТНОШЕНИЕ ШАНСОВ?

Итак, мы установили, что различия между ОШ и ОР очень редко имеют практическое значение. Чтобы лучше понять взаимосвязь между ОР, ОШ и САР, несколько видоизменим нашу таблицу сопряженности (см. табл. 2). Предположим, что смертность в обеих группах уменьшилась приблизительно на 50%, т.е. в группе перевязки сосудов умерли 9 из 64 больных, а в группе склеротерапии — 14 из 65. АР смерти при этом снизился с 28 до 14% и с 44,6 до 23,3% соответственно. ОР, как и раньше, составляет 14 / 22,3 = 0,63. ОШ равняется (9 / 55) / (14 / 51) или 0,60, что несколько отличается от прежнего значения (0,49) и приближается к показателю ОР. Значение же САР изменилось кардинально — с 16,5 До 8%. Таким образом, уменьшение смертности в обеих группах в 2 Раза не повлияло на ОР, привело к небольшому увеличению ОШ и Уменьшению САР в 2 раза. Данный пример (см. табл. 1) показывает, Ч т о ОР может быть одинаковым при различных показателях САР; и в то время как ОР не дает никакой информации о риске развития нелагоприятного исхода в контрольной группе (в нашем примере в гРУппе менее эффективного лечения), САР в значительной степени зависит от исходного АР.

Таким образом, ОР=0,67 может свидетельствовать о снижении смертности на фоне терапии как с 1 до 0,67%, так и с 30 до 20% (см. табл. 1). Теперь допустим, что частота развития тяжелых побочных эффектов, связанных с лечением, составляет 10% (например, на фоне химиотерапии при злокачественных опухолях). При такой частоте осложнений мы едва ли станем рекомендовать лечение всем без исключения больным, если обусловленное им снижение смертности равно 0,33% (с 1 до 0,67%). В то же время, если лечение приводит к уменьшению смертности с 30 до 20%, его проведение можно признать целесообразным, поскольку в такой ситуации положительный эффект будет отмечен у 10 больных из 100, а осложнения — у 1 из 100 (весьма неплохое соотношение риска и пользы вмешательства).

Показатель СОР аналогичен ОР и не отражает изменение риска по сравнению с исходным уровнем, т.е. в контрольной группе. В нашем примере СОР не изменится, даже если частота развития неблагоприятного исхода в обеих группах уменьшится наполовину.

ЧИСЛО БОЛЬНЫХ, КОТОРЫХ НЕОБХОДИМО ЛЕЧИТЬ

Эффект вмешательства можно выразить и при помощи подсчета числа больных, которых необходимо лечить, чтобы предотвратить определенный неблагоприятный исход у одного больного (ЧБНЛ) [11]. В табл. 2 показано, что смертность в группе перевязки сосудов пищевода составляет 28,1%, а в группе склеротерапии — 44,6%. При достаточной точности этой оценки мы можем сказать, что перевязка сосудов у 100 больных позволяет предотвратить 15 или 16 дополнительных смертей по сравнению со склеротерапией (при таком размере выборки этот показатель равен САР, т.е. разнице между частотой развития клинического исхода в контрольной и основной группах). Если проведение лечения 100 больным способствует увеличению числа выживших на 16, скольких больных необходимо лечить, чтобы избежать одной смерти? Для ответа на этот вопрос разделим 100 на 16 (САР в %) и получим ЧБНЛ, приблизительно равное 6. Данное значение можно определить и другим способом, а именно как величину, обратную САР (в виде дроби), по формуле 1 / САР (см. табл. 1). И САР, и ЧБНЛ зависят от изменения АР развития неблагоприятного клинического исхода на фоне лечения, что не удивительно, поскольку ЧБНЛ обратно пропорционально САР. ЧБНЛ можно также рассчитать по номограмме, включающей значения исходного АР и СОР (рис. 2) [12].

ЧБНЛ обратно пропорционально доли больных в контрольной группе, у которых развился неблагоприятный клинический исход. При увеличении этого показателя в 2 раза ЧБНЛ уменьшится в 2 раза, при уменьшении в 4 раза — увеличится в 4 раза. В нашем примере при снижении исходного уровня смертности в 2 раза при неизменном СОР перевязка сосудов пищевода 100 больным приведет к дополнительному предотвращению 8 (22—14) смертей, а ЧБНЛ увеличится вдвое (до 12).

Кроме того, ЧБНЛ обратно пропорционально СОР. Более эффективное вмешательство, вызывающее увеличение СОР в 2 раза, будет характеризоваться двукратным уменьшением ЧБНЛ. Если СОР при одном из вариантов лечения в 4 раза ниже, чем при другом, ЧБНЛ при первом вмешательстве будет в 4 раза выше. В табл. 4 представлены данные, иллюстрирующие эту взаимосвязь.

Значения САР и обратного ему ЧБНЛ отражают изменение исходного риска, однако сами по себе не несут информации об АР в контрольной группе. Так, САР равно 5% (соответственно ЧБНЛ=20) при снижении смертности с 10 до 5% (СОР=50%) и с 50 до 45% (СОР=10%).

ИНДЕКС ПОТЕНЦИАЛЬНОГО ВРЕДА

ИПВ рассчитывается аналогично ЧБНЛ. Если 5 из 100 больных, получающих Р-блокаторы, жаловались на повышенную утомляемость, то 1 побочный эффект наблюдается при лечении 20 больных; иными словами, ИПВ составляет 20.

Таблица 4. Взаимосвязь между исходным АР, СОР и ЧБНЛ

Примечание. ОР равняется отношению частоты развития клинического исхода в основной и контрольной группах; СОР = 1 - ОР; САР равно разнице между частотой развития клинического исхода в основной и контрольной группах; ЧБНЛ = 1 / САР.

При обсуждении данного вопроса мы не упомянули о подходах к рассмотрению отчетов об исследовании, авторы которых представили полученные результаты в виде ОШ, а не ОР. Как уже отмечалось, при низкой частоте развития клинического исхода об ОР можно судить по ОШ. Чем выше АР, тем меньше достоверность такого суждения. В табл. 5 и 6

приведены данные, которые помогают довольно точно оценить ЧБНЛ и ИПВ по значениям АР в контрольной группе и ОШ.

Еще раз о таблице сопряженности.

Какой бы способ представления размера эффекта вмешательства мы ни выбрали, следует иметь в виду, что таблица сопряженности отражает результаты, полученные в определенный момент времени. Таким образом, оценивая показатели ОР, САР, СОР, ОШ и ЧБНЛ или ИПВ, необходимо указывать длительность наблюдения. Например, следует сообщить о том, что при перевязке сосудов пищевода по сравнению со склеротерапией САР=17%, а ЧБНЛ=6 при средней продолжительности наблюдения, равной 10 мес. Результат будет недостоверным, если продолжительность наблюдения недостаточна (тогда клинический исход не успевает развиться) или, напротив, чрезмерна (так, при использовании в качестве критерия оценки смертности нужно помнить, что через 100 лет все участники исследования уже умрут).

ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИНТЕРВАЛЫ

До сих пор мы рассматривали точечные значения размера эффекта вмешательств (перевязки сосудов пищевода или склеротерапии). Однако оценка результатовлюбого эксперимента приблизительна. Истинный эффект может быть больше или меньше того, который наблюдали в данном исследовании. ДИ показывает, насколько истинное значение того или иного показателя может отличаться от полученного в исследовании

(глава 3 Лечение и понимание результатов исследования: доверительные

интервалы). Статистические программы позволяют рассчитать ДИ для каждого из рассмотренных нами показателей.

АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ

Как уже отмечалось, данные, включенные в таблицу сопряженности, характеризуют эффект вмешательства за определенный период времени. Такой подход к оценке эффективности вполне приемлем при определении риска развития клинического исхода на протяжении относительно небольшого периода и одинаковой продолжительности наблюдения у всех участников. Однако при проведении длительных испытаний авторов интересует не только общий АР клинического исхода, но и распределение клинических исходов во времени. Например, исследование может быть предпринято для того, чтобы получить ответ на во-

прос, позволяетли лечение при смертельных заболеваниях (тяжелая сердечная недостаточность или неоперабельный рак легкого) увеличить продолжительность жизни.

Для оценки частоты развития какого-либо клинического исхода в зависимости от времени необходимо составить несколько таблиц сопряженности, отражающих результаты, которые были получены в различные сроки. В табл. 2 представлены данные, характеризующие эффект от лечения спустя 10 мес. Можно составить аналогичные таблицы, включающие информацию о всех больных, которые остаются под наблюдением через 1 нед, 1 или 3 мес после начала испытания, другими словами, спустя любой выбранный нами период. Метод, позволяющий оценить частоту развития клинического исхода в зависимости от времени его возникновения, получил название анализа выживаемости. Несмотря на название метода, он применим не только при оценке смертности; подобным образом можно рассчитать вероятность любого дихотомического клинического исхода.

Кривая дожития, составленная для группы больных, отражает частоту развития того или иного исхода в различные периоды времени, прошедшего с момента начала исследования [13]. На рис. 3 представлена кривая дожития из отчета об испытании различных методов лечения при кровотечении из варикозно-расширенных вен пищевода. Поскольку примерно в половине случаев продолжительность наблюдения была больше рассчитанной средней величины (286 дней), кривая выходит за соответствующие пределы. Начиная с определенного момента, значения становятся все более и более приблизительными, так как для точной оценки остается слишком мало больных. Расширение ДИ вокруг точечных значений отражает снижение достоверности результатов.

Даже если истинные значения ОР или СОР в каждый выбранный момент времени одинаковы, влияние случайных факторов приводит к возникновению различий. Поэтому в идеале следуетрассчитывать средневзвешенное СОР на основании средних значений и числа больных, данные о которых были включены в анализ в каждый из выбранных моментов времени. Статистические методы позволяют сделать это. Средневзвешенное значение ОР получило название отношения риска.

Предположив истинность нулевой гипотезы (т.е. отсутствие различий между группами), мы можем определить значение р, которое отра- я^ает вероятность того, что различие в результатах объясняется случайностью. Статистические методы (чаще всего используется регрессионная модель Кокса) позволяют осуществить стандартизацию по характеристикам участников в обеих группах на момент начала испытания (см.

главу3Лечениеипониманиерезультатовисследования:доверительные интервалы). Если больные в одной из групп старше (и, следовательно, риск развития неблагоприятных клинических исходов у них выше) или, напротив, тяжесть заболевания у них меньше (т.е. риск ниже), авторы могут выбрать статистический метод для коррекции с учетом этих различий. Это позволяет получить такие же результаты, как если бы влияние факторов риска на момент начала испытания в обеих группах было одинаковым.

Другой способ заключается в нанесении на графики точек, соответствующих определенной одинаковой доле участников в каждой группе, у которых развился изучаемый клинический исход. При этом расстояние между точками отражает увеличение срока с начала исследования до наступления клинического исхода в связи с проводимым лечением. Например, висследовании [14] использование ингибиторовангиотензинпревращающего фермента (АПФ) при инфаркте задней стенки левого желудочка приводило к снижению смертности на 25%, что на самом деле выражалось увеличением продолжительности жизни в группе

лечения на несколько месяцев. Представленный в такой форме эффект вмешательства выглядит куда менее впечатляющим.

ИССЛЕДОВАНИЯ СЛУЧАЙ—КОНТРОЛЬ

Все данные, рассмотренные ранее в качестве примеров, были получены в ходе проспективных РКИ с формированием 2 групп, в одной из которых применяли то или иное вмешательство, в то время как другая служила для сравнения. Регистрация изучаемых клинических исходов осуществлялась в ходе последующего наблюдения. Методологически такие работы напоминают обсервационные исследования, называемые

проспективнымикогортными исследованиями, с тойразницей, чтов последних отсутствует контрольная группа. По данным РКИ и проспективных когортных исследований можно рассчитать такие показатели, как АР, САР и ОР.

Висследованиях случай—контроль группы формируются в зависимости от выявления изучаемых клинических исходов, а не по факту медицинского вмешательства или вредного воздействия. Иными словами, в одну из групп включают участников, у которых на момент начала ретроспективного исследования развился тот или иной клинический исход, например инсульт, инфаркт миокарда или рак, а в другую — тех, у кого данный клинический исход не был зарегистрирован. Задача авторов при этом заключается в выявлении факторов, которые чаще встречаются в одной из групп.

Водном из исследований случай—контроль изучалась связь между использованием солнечных ламп или горизонтальных соляриев и риском развития меланомы кожи [15]. В основную группу включили 583 больных меланомой, в контрольную группу — 608 участников. Группы практически не различались по возрасту, полу и местужительства. В табл. 7 представлены результаты, полученные у мужчин.

Если бы данные, приведенные в табл. 7, были получены в РКИ, анализ результатов можно было бы начать с определения риска развития

заболевания в основной и контрольной группах. В данном случае подобный подход недопустим, поскольку число участников контрольной группы выбиралось авторами произвольно. Для оценки ОР необходимо составить представление о популяции, в которой действуют факторы риска, а в исследовании случай—контроль необходимо получить необходимую для этого информацию.

Единственным способом измерения корреляции в таких исследованиях является оценка ОШ. Можно задать вопрос, был ли одинаковым шанс подвергнуться искусственному ультрафиолетовому облучению у больных с меланомой и лиц без этого заболевания. В рассматриваемом исследовании воздействию подверглись 67 из 210 и 41 из 242 участников соответственно. Таким образом, ОШ = (67 / 210) / (41 / 242) = 1,88 (при 95% ДИ от 1,20 до 2,98), т.е. полученный результат свидетельствует о наличии корреляции между искусственным ультрафиолетовым облучением и развитием меланомы. Диапазон ДИ не включает в себя* 1,0, что не позволяет связать полученный результат с влиянием случайных факторов.

Даже если полученный результат неслучаен, это вовсе не означает, что причиной развития меланомы обязательно было использование солнечных ламп и горизонтальных соляриев. Кчислу других факторов, способных привести к этому заболеванию или ложному заключению о наличии связи между искусственным ультрафиолетовым облучением, можно отнести более высокую вероятность сообщения о воздействии среди лиц с изучаемым заболеванием (систематическая ошибка, связанная с воспоминанием о воздействии), более длительным пребыванием на солнце этих участников, различие по типу кожи. В ходе исследования авторы изучили многие из этих причин. Для подтверждения того, что посещение солярия приводит к увеличению риска развития меланомы, необходимо проведение дополнительных исследований.

КАКОЙ МЕТОД ИЗМЕРЕНИЯ КОРРЕЛЯЦИИ НАИЛУЧШИЙ?

Какой метод измерения корреляции в наибольшей степени соответствует требованиям научно обоснованного подхода к медицинской практике? На наш взгляд, выбор такого метода важен, поскольку один и тот же результат, представленный в разной форме, может послужить основой для принятия различных клинических решений [16—20]. Например, в исследовании L. Forrow et al. [16] было показано, что врачи реже принимали решение о проведении вмешательства, если его эффективность