5 курс / Госпитальная педиатрия / Принципы_клинической_практики,_основанной_на_доказанном,_Г_Гайятт

имеющих отношения к изучаемому вмешательству. В то же время она может стать следствием различий, возникших в ходе исследования. Клинические исходы у больных, не получающих терапию, могут быть благоприятными или неблагоприятными. Под неблагоприятными клиническими исходами подразумевают осложнения, которые развиваются в процессе исследования (например, инсульт). Именно они часто являются объектами изучения или оцениваемыми клиническими исходами.

Вероятностьразвития оцениваемого (неблагоприятного) клинического исхода зависит от множества факторов. Например, риск развития инсульта будет выше у больных пожилого возраста, мужчин, при наличии выраженных патологических изменений сосудов (атеросклероз) и артериальной гипертонии [2]. Каждая из перечисленных характеристик участников исследования называется прогностическим фактором, или

фактором,определяющимклиническийисход.Именноэтифакторыопределяют вероятность развития у конкретного больного оцениваемого клинического исхода.

В отличие от перечисленных другие характеристики участников, такие как цвет глаз или размер обуви, едва ли способны повлиять на риск развития инсульта. У голубоглазых людей или лиц, носящих 12-й размер обуви, риск развития данного осложнения не выше и не ниже, чем у кареглазых или тех, кто носит 8-й размер.

Различиямеждугруппамилеченияиконтроля,влияющиенапрогноз.

Систематическая ошибка появляется в том случае, если группы лечения и контроля изначально различаются по какому-либо фактору, способному предопределить развитие оцениваемого клинического исхода. В отличие от различий по цвету глаз и размеру обуви такие факторы риска могут привести к появлению систематической ошибки. Например, если в группе лечения атеросклероз более выраженный, или возраст участников старше, в ней будет выше частота развития неблагоприятных клинических исходов, чем в группе контроля. В данном случае возникнет систематическая ошибка, приводящая к занижению эффективность лечения, а полученные результаты будут неистинными (недостоверными).

Если в контрольную группу будет включено больше мужчин или больных с более высокими средними показателями артериального давле- Н и я, чем в группу вмешательства, возникнет систематическая ошибка, ведущая к переоценке эффективности лечения. Таким образом, одна из причин появления систематической ошибки заключается в Исходных различиях между группами лечения и контроля, влияющих На прогноз.

Эффект плацебо. Даже в том случае, когда факторы риска в основной и контрольной группах не различаются, эффективность вмешательства может быть оценена неверно. Так, больные, уверенные в получении активного лечения, могут ожидать наступления улучшения, и само это ожидание приведет к положительным переменам в их самочувствии и даже функциональном статусе. Таким образом, эффект плацебо может приводить к завышению реальной эффективности лечения.

Дифференцированныйподходкпроведению вмешательств.Другой причиной появления систематической ошибки может стать дифференцированный подход к проведению дополнительных вмешательств, отличных от тех, которые изучаются в данном исследовании, в группах лечения и контроля. Например, если при проведении испытания нового препарата, снижающего риск развития инсульта, в основную группу будет включено больше больных, которые получают аспирин или клопидогрел, чем в группу контроля, оценка эффективности изучаемого лечения будет завышена. Однако, если в основной группе большая доля больных будет также применять изотонический раствор натрия хлорида в виде глазных капель или антацидные препараты, то это никак не отразится на вероятности появления систематической ошибки, поскольку прием аспирина и клопидогрела снижает риск развития инсульта, а применение таких глазных капель или антацидных препаратов — нет. Сопутствующеевмешательствоиспользуетсявданнойкнигевкачестветехнического термина, описывающего применение в одной из групп сравнения дополнительных методов лечения, влияющих на частоту развития оцениваемого клинического исхода.

Следует отметить, что нас не волнуют исходные различия между участниками по цвету глаз или размеру обуви {исходные характеристики), так же как и различия по применению глазных капель или антацидных препаратов в течение периода наблюдения. Однако мы обратим самое пристальное внимание на несоответствие по тяжести заболевания и частоте приема аспирина в сравниваемых группах, поскольку эти факторы влияют на риск развития инсульта. Таким образом, результаты исследования могут быть смещены под влиянием систематической ошибки, если

вгруппах сравнения различаются исходные характеристики больных или сопутствующие вмешательства, влияющие на прогноз. Термином искажающийфакторобозначаютлюбоевлияние,имеющеепрогностическое значение (включая характеристики больных и вмешательства), которое

вгруппах лечения и контроля различается. Во избежание систематиче" ской ошибки группы должны быть сходными (сравнимыми) до начала исследования и оставаться таковыми на всем его протяжении.

Дифференцированныйподходкоценкеизучаемогоклиническогоисхода- Причиной систематической ошибки также может стать дифференцированный подход к определению изучаемого клинического исхода. Например, решение о том, перенес ли больной преходящее нарушение мозгового кровообращения или микроинсульт, может быть принято в результате совместного обсуждения. Если же в группе контроля данный клинический исход расценивается как инсульт, а в группе лечения — как преходящее нарушение мозгового кровообращения, эффективность терапии будет переоценена.

Выбывание участников из исследования. Систематическая ошибка может появляться в тех случаях, когда из исследования выбывает большое число больных. Если частота оцениваемого неблагоприятного клинического исхода у выбывших больных и остальных участников неодинакова, полученные результаты могут оказаться ошибочными.

ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ СИСТЕМАТИЧЕСКОЙ И СЛУЧАЙНОЙ ОШИБКИ

При изучении принципов доказательной медицины можно столкнуться с непониманием концепций и путаницей в терминологии. На вопрос, что делает результаты исследования достоверными, студенты часто отвечают: "Большие размеры выборки". Однако маленькая выборка не способствует появлению систематической ошибки (и потому не снижает достоверность полученных данных), но повышает риск возникновения случайной ошибки. Следующее упражнение поможет вам лучше уяснить смысл данных терминов.

Представьте группу исследований со сходной структурой и одинаковым числом участников, набранных в одной и той же популяции. Как и в случае с подбрасыванием монеты, когда частота выпадения орла и решки не всегда одинакова, результаты исследований будут различаться в связи с влиянием случайных факторов.

Теперь представьте 4 такие группы, в две из которых были включены исследования с малой выборкой, в остальные две — с большой.

В две группы были включены РКИ с применением слепого метода 0 отношению к больным, медицинскому персоналу и исследователям, ченивающим клинические исходы (одна группа исследований с малы-

и одна — с большими выборками), в остальные две — обсервацион-

еисследования, в которых больных включали в ту или иную группу с том их пожеланий, мнения лечащего врача или без определенной емы. Риск появления систематических ошибок в обсервационных еДованиях гораздо выше, чем в РКИ. В рассматриваемом примере

нам будет предоставлена уникальная возможность, которой лишены врачи в реальных условиях — знать об истинном эффекте вмешательства. На рисунке он обозначен черным кружком, а мелкие точки представляют не отдельных больных, а результаты одного исследования. Чем больше расстояние между точкой и кружком, тем менее достоверны результаты конкретного лечения.

Прежде чем продолжить чтение, внимательно изучите рисунок и попробуйте сделать собственные выводы о влиянии структуры исследований и их выборки на полученные данные.

Фрагмент А отображает результаты серии крупных РКИ. В связи с высокой статистической мощностью РКИ полученные данные достоверны, поэтому точки (результаты отдельных РКИ) сгруппированы вокруг кружка. Точки выходят за его пределы из-за возникновения случайной ошибки, однако при больших выборках снижается риск ее появления, поэтому результаты отдельных РКИ приближаются к истинному размеру эффекта вмешательства.

В фрагменте В структура РКИ также является залогом того, что результаты отдельных исследований (точки) будут располагаться вокруг истинного значения (кружка). Однако при малых выборках РКИ повышается риск появления случайных ошибок, поэтому некоторые точки отстоят от черного кружка довольно далеко.

Эксперимент с подбрасыванием монеты поможет понять природу различий между результатами исследований, отображенных на фрагментах А и В. Представьте, что в каждом из РКИ идеально сбалансированную монету подбросили 10 раз; при этом результаты отдельных испытаний могут достаточно сильно отличаться от истинных (т.е. в 70 или даже 80% случаев может выпасть орел или решка). Описанная ситуация соот-

товерности полученных результатов. Например, многие врачи до сих пор верят в то, что ЗГТ снижает риск смерти от ИБС.

На фрагменте D, как и на фрагменте С, представлены результаты обсервационных исследований, которые значительно отличаются от истинных (вследствие систематической ошибки). Кроме того, малые выборки стали причиной выраженных различий между данными, полученными в отдельных исследованиях. Возможно, некоторые захотят провести мета-анализ результатов обсервационных исследований. Однако это весьма опасно, так как на основании данных, неточных вследствие выраженного влияния случайной ошибки, будет получен точный, но попрежнему недостоверный результат.

МЕТОДЫ СНИЖЕНИЯ ВЕРОЯТНОСТИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ СИСТЕМАТИЧЕСКОЙ ОШИБКИ В ИССЛЕДОВАНИЯХ, ПОСВЯЩЕННЫХ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ И РИСКУ

Как уже отмечалось, систематические ошибки возникают вследствие того, что группы лечения и контроля исходно различаются по тем или иным прогностическим факторам либо данные различия появляются в ходе исследования. Каким образом можно уменьшить вероятность возникновения систематической ошибки? Возможные способы представлены в таблице.

В исследованиях эффективности новых методов лечения часто удается с успехом применять перечисленные методы. При этом можно снизить вероятность включения в группы вмешательства и плацебо больных с различным влиянием прогностических факторов с помощью рандомизации. Эффект плацебо уменьшается, если внешний вид активного препарата и плацебо будет одинаковым. Использование слепого метода по отношению к врачам, назначающим активное лечение или его имитацию, способно устранить возможность избирательного применения сопутствующих вмешательств, а по отношению к исследователям, оценивающим клинические исходы — значительно уменьшить вероятность возникновения систематической ошибки вследствие дифференцированного подхода к оценке клинических исходов.

Как правило, в исследованиях, посвященных вредным воздействиям или осложнениям лечения, методы для снижения вероятности возникновения систематической ошибки реже достигают своей цели, чем при оценке эффективности вмешательств. Исследователям приходится сраВ' нивать данные о больных, подвергнутых изучаемому воздействию или

Таблица. Методы снижения вероятности возникновения систематической ошибки в исследованиях, посвященных оценке эффективности лечения и риска

вмешательству по их собственному выбору либо под действием обстоятельств. При этом повлиять на возможные различия по клиническим Исходам можно только путем внесения при статистическом анализе соответствующих поправок на разное влияние прогностических факторов, ^пользование слепого метода невозможно, и чтобы снизить влияние Ффекта плацебо и вероятность появления систематической ошибки,

связанной с различным определением клинических исходов, необходимо выбирать те из них (например, смерть), которые менее подвержены влиянию указанных факторов. Кроме того, риск появления систематических ошибок можно снизить, сведя к минимуму частоту выбывания участников из исследования (см. таблицу).

Описанные выше правила применимы не всегда. В некоторых случаях исследователи находят затруднительным, а то и невозможным, рандомизированно включать больных в группы лечения и контроля, предпочитая проводить обсервационные исследования. При оценке методологического качества исследований с такой структурой приходится использовать критерии достоверности, разработанные для оценки вредных воздействий или осложнений лечения.

Аналогично, если применение эффективного препарата чревато развитием побочных реакций, исследователи могут рандомизированно включать больных в группы лечения и контроля. При оценке методологического качества РКИ эффективности лечения, можно использовать критерии достоверности, разработанные для соответствующих исследований. Независимо от того, рассматриваются вопросы эффективности или безопасности вмешательств, достоверность результатов РКИ почти всегда выше достоверности обсервационных исследований.

Литература

1.CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBISII): a randomised trial. Lancet 1999;353:9—13

2.Goldstein L.B., Adams R., Becker K., FurbergC.D., Gorelick P.B., Hademenos G., era/. Primary prevention of ischaemic stroke: a statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Association. Stroke 2001;32(l):280—299

3.Gubitz G., Sandercock P., Counsel! C. Antiplatelet therapy for acute ischaemic stroke (Cochrane Review). In. The Cochrane Library; 1, 2001. Oxford. Update Software.

4.CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996,348(9038)1329-1339.

5.Knekt P., Reunanen A., Jarvinen R., Seppanen R., Heliovaara M., Aromaa A. Antioxidant vitamin intake and coronary mortality in a longitudinal population study. Am J Epidemiol 1994;139.1180—1189.

6.YusufS., Dagenais G., PogueJ., Bosch J., Sleight P. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:154-160.

7.Stampfer M.J., Colditi G.A. Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: a quantitative

assessment of the epidemiologic evidence. Prev Med 1991 ;20:47—63.

8. Hulley S., Grady D., Bush Т., et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Stu<fi (HERS) Research Group. JAMA 1998;280:605—613.

ЛЕЧЕНИЕ И ПОНИМАНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРОВЕРКА ГИПОТЕЗ

Г. Гайятт, Р. Йешке, Д. Кук, С. Уолтер

В подготовке данной главы принимали также участие члены рабочей группы по разработке и внедрению принциповдоказательной медицины Р. Хатала

В ЭТОМ РАЗДЕЛЕ

Роль случайных факторов

Величинар

Вероятность того, что существующие различия останутся незамеченными

Пример оценки непрерывных переменных при оценке клинических исходов

Внесение поправок на исходные различия

Одновременная проверка множества гипотез

Проблемы, с которыми приходится сталкиваться при проверке гипотез