5 курс / Госпитальная педиатрия / Принципы_клинической_практики,_основанной_на_доказанном,_Г_Гайятт

ложениям, продолжительность пребывания больных в отделении интенсивной кардиологии была меньше примерно на 1 день, а средняя стоимость лечения — более чем на 1000 долларов США. В обеих группах были одинаковыми смертность и общее состояние через месяц после выписки. Если подобное исследование проведено на высоком методологическом уровне, оно повышает достоверность данных, положенных в основу клинических рекомендаций, и надежность последних.

Рекомендации по заместительной гормональной терапии, которые были упомянуты ранее, демонстрируют ограничения любых рекомендаций, опирающихся на результаты первичных исследований низкого методологического качества [35]. Хотя авторы не указали степень надежности своих рекомендаций, известно, что они основаны главным образом на результатах обсервационных исследований, а потому могут быть отнесены к категории 2С в соответствии со схемой, представленной в табл. 2. В частности, эти рекомендации базируются в основном на мета-анализе результатов обсервационных исследований, посвященных оценке влияния заместительной гормональной терапии на течение ишемической болезни сердца; в этом мета-анализе сообщается, что снижение относительного риска развития сердечно-сосудистых осложнений составляет 0,35. Впоследствии в ходе первого же крупного РКИ, включавшего женщин с подтвержденной ишемической болезнью сердца, снижение частоты развития таких осложнений на фоне заместительной гормональной терапии не подтвердилось [40]. Ясно, что врач должен с большой осторожностью применять на практике клинические рекомендации, относящиеся к категории С.

АНАЛИЗ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

При анализе принятия решений специалисты могут использовать систематические методы для оценки неопределенности данных, т.е. определять степень, в которой изменение предположений об исходном риске развития тех или иных клинических исходов, преимуществах вмешательства и предпочтениях сторон, участвующих в лечении (профилактике), изменяет характер рекомендаций. Такой анализ чувствительности предпринимаютдля того, чтобы ответить на вопрос: влияет ли неопределенность данных о вероятности развития клинических исходов или их приемлемости на принятие конкретного ре-

е н и я? Если при этом изменяют значения одного показателя, ана- Из чувствительности называется однофакторным, если двух или бо- с ~ многофакторным. Например, исследователи, проводящие ана- 3 принятия решений о назначении антибиотиков для профилакти-

ки заражения Mycobacterium avium-intracellulare у ВИЧ-инфицирован- ных, обнаружили, что эффективность затрат снижается, если предполагается большая продолжительность жизни больных либо меньшая эффективность препарата [41]. Если предполагается одновременно и большая продолжительность жизни больных, и меньшая эффективность препарата (двухфакторный анализ чувствительности), гипотетическая эффективность затрат на подобную профилактику станет существенно ниже. Обращаясь к результатам анализа чувствительности, необходимо искать сводный перечень переменных, учитываемых при анализе, а также сведения о рассматриваемых значениях каждой переменной и список переменных, влияющих на выбор тактики лечения или профилактики (если таковые имеются).

В целом с помощью анализа чувствительности должны быть оценены все предположения о вероятности развития клинических исходов. Диапазон рассматриваемых значений зависит от источникаданных. Если вероятность бьшарассчитана в крупных РКИ высокого методологического качества при небольших доверительных интервалах, может быть выбран узкий диапазон рассматриваемых значений. Он будет тем шире, чем ниже методологическое качество исследования и точность расчетов.

Необходимо выверять при помощи одноименного анализа чувствительность используемой модели к изменениям предположений о приемлемости клинических исходов, причем и в этом случае диапазон рассматриваемых значений зависит от источника данных. Если сходные предпочтения были определены в больших группах больных или представителей общей популяции, информированных о клинических исходах, диапазон рассматриваемых значений может быть узким. Если же оценка проводилась в небольшой группе больных или мнения экспертов значительно расходятся, следует выбрать более широкий диапазон рассматриваемых значений. Когда при изменении предположений о вероятности и приемлемости клинических исходов основные результаты анализа принятия решений остаются прежними, рекомендация надежна. В противном случае ее нельзя считать обоснованной.

В табл. 3 клинические рекомендации, посвященные лечению, классифицированы по их методологическому качеству. В этой классификации основное внимание уделяется трем ключевым компонентам: рассмотрению всех соответствующих вмешательств и клинических исходов, систематическому обобщению данных и объективной и/илй количественной оценке предпочтений больных или интересов ства.

Таблица. 3. Классификация клинических рекомендаций в зависимости от их методологического качества

Примечание. * — методологическое качество клинических рекомендаций может быть высоким или низким вне зависимости от формы публикации, в которую они были включены. Например, если авторы практических рекомендации или анализа принятия решений не применяют систематических методов при поиске или обобщении информации, не рассматривают во всей полноте предпочтения больных или интересы общества, методологическое качество предлагаемых рекомендаций будет низким. Наоборот, если при подготовке систематического обзора учитываются все соответствующие вмешательства и хотя бы качественно оцениваются предпочтения, методологическое качество рекомендаций будет высоким.

НУЖНЫ ЛИ ВООБЩЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ?

Подходы, которые мы описали, указывают на то, что принятие клинического решения зависит не только от доказательств эффективности вмешательств, но и от предпочтений больных или интересов общества. Приемлемость методов лечения или профилактики, скорее всего, будет сУЩественно различаться в разных ситуациях. Так, мониторинг терапии аНтикоагулянтами может оказаться неприемлемым в сельской местно- Ти> где для его осуществления потребуется преодолевать большие рас-

°яния, или в условияхдефицита ресурсов здравоохранения, когда расДы на мониторинг заставят сократить закупки некоторых необходи- ^ лекарственных препаратов, например антибиотиков.

Не менее важны и различия в предпочтениях отдельных больных. Даже при одинаковых условиях оказания медицинской помощи относительная приемлемость мониторинга терапии антикоагулянтами, инсульта и желудочно-кишечного кровотечения будет широко различаться. Логично спросить: если принятие решений в такой степени зависит от приемлемости клинических исходов, зачем вообще нужны клинические рекомендации?

Здесь можно было бы отметить следующее. Вместо того чтобы составлять клинические рекомендации с сомнительной обоснованностью, исследователи должны осуществлять систематический поиск, отбор и обобщение данных, чтобы передать в распоряжение врачей информацию об эффективности методовлечения (профилактики) и клинических исходах, имеющих значение для больных. В свою очередь врачи будут принимать клинические решения, учитывая предпочтения конкретного больного и особенности своей повседневной практики.

С этим нельзя не согласиться. Однако успешным применение такого подхода на практике будет только при наличии стандартных методов обобщения и представления информации для врачей в удобной для них форме. Кроме того, при этом врачи должны располагать временем и владеть приемами, необходимыми для оценки приемлемости клинических исходов для конкретного больного, информация о которой затем будет интегрирована с данными систематических обзоров. Вряд ли эти требования будут полностью удовлетворены в ближайшем будущем. Скорее всего, клинические рекомендации не потеряют своего значения как увеличительное стекло для пристального изучения сложившейся ситуации; как веха, отделяющая вчерашнюю отсталость от сегодняшних достижений; как напоминание о недостаточности наших знаний и как повод для спора, в котором, как известно, рождается истина. В любом случае врачи чаще будут принимать правильные клинические решения, если осознают мотивы и движущие силы этого процесса и будут критичнее относиться к предлагаемым их вниманию клиническим рекомендациям. Этому должна способствовать предложенная нами классификация.

ПРИНЯТИЕ КЛИНИЧЕСКОГО РЕШЕНИЯ

Вернемся к нашему клиническому примеру. Оценивая достоверность практических рекомендаций по применению тромболитической терапии при ФП [2], следует начать с вопроса, действительно ли составители рассматривали все соответствующие категории больных, все вмеша-

тельства и клинические исходы. Вы отмечаете, что рекомендации различаются в зависимости от разного исходного риска развития инсульта; однако при этом не учитывается исходный риск возникновения кровотечений. Это упущение может быть связано с тем, что в исследованиях, посвященных изучению прогноза и положенных в основу рекомендаций, данные о факторах риска возникновения кровотечений оказались слишком неоднородными. В случае с конкретной больной вы исключили необходимость применения антиаритмических средств (которые в другом доступном вам анализе принятия решений предлагались в качестве препаратов выбора [42]). В рекомендациях оцениваются все интересующие вмешательства, т.е. прием варфарина или аспирина в фиксированной либо скорректированной по результатам исследования свертывающей системы крови дозе; однако ничего не говорится о предложенном вашим эксцентричным коллегой клопидогреле и сходном с ним тиклопидине.

В рекомендациях описаны основные возможные клинические исходы, включая эмболический инсульт, геморрагический инсульт, желудоч- но-кишечное и другие тяжелые кровотечения, но не уделяется должного внимания необходимости регулярного исследования свертывающей системы крови или возникновению кровоподтеков при лечении варфарином.

Переходя к оценке качества отбора и обобщения данных, вы обнаруживаете, что критерии включения, использовавшиеся авторами рекомендаций, вполне приемлемы, а поиск в литературе, как указано на сайте Центра анализа и синтеза информации, был исчерпывающим. Методы обобщения данных не оговариваются особо, однако из текста понятно, что они основаны на подсчете и сравнении абсолютных и относительных значений частоты развития благоприятных и неблагоприятных клинических исходов, и положительно сказались на степени обоснованности рекомендаций.

Составители считают, что предпочтения больных должны играть решающую роль в процессе принятия решения, однако данные об относительной приемлемости развития инсульта и кровотечения, которые легли в основу рекомендаций, не представлены. Предпочтения соста- вителей руководства склоняются к приему варфарина в скорректиро- ванных дозах при высоком риске развития инсульта и аспирина при Низком риске. Поскольку при высоком риске развития инсульта кровотечение может возникнуть даже на фоне приема варфарина, а при низКом риске инсульта вероятность его развития снижается на фоне прие-

а антикоагулянтов, в данных рекомендациях приемлемость предупре-

ждения инсульта косвенно сопоставлялась с приемлемостью возникновения тяжелых и незначительных кровотечений, а также с неудобствами, связанными с применением варфарина.

Если, как в данном случае, процесс оценки приемлемости клинических исходов не описан подробно, читатель должен самостоятельно рассмотреть информацию о профессиональной принадлежности и возможной материальной заинтересованности экспертов, которые принимали участие в разработке клинических рекомендаций. Все авторы рекомендаций были квалифицированными специалистами; в группу составителей не включались врачи общей практики и больные. Разработку данных рекомендаций, которые были опубликованы в виде приложения к журналу Chest [2], финансировала фармацевтическая компания Dupont, производящая варфарин. Это заставляет о многом задуматься, поскольку финансирующая организация может повлиять на проведение научного исследования. Если составители рекомендаций не представляют исчерпывающих сведений о приемлемости клинических исходов (а это бывает весьма часто), риск возникновения систематической ошибки, связанной с конфликтом интересов, особенно велик.

Авторы использовали оригинальную схему, на основании которой мы разработали описанную выше модификацию, и при подготовке рекомендаций рассматривали только РКИ с однородными результатами; поэтому данные рекомендации отнесены к категории А (см. табл. 2). Рекомендации по профилактике инсульта при высоком (прием варфарина) и низком риске развития этого осложнения (прием аспирина) были классифицированы как соответствующие категории 1. Это значит, что авторы считают соотношение преимуществ и недостатков в обоих случаях очевидным. В нашем клиническом примере риск развития инсульта у больной следует рассматривать как промежуточный. В соответствии с клиническими рекомендациями в данном случае можно применять как варфарин, так и аспирин. В целом публикация отвечает большинству критериев достоверности, и вы склоняетесь к тому, что рекомендации авторов заслуживают доверия.

При анализе принятия решений [5] назначение варфарина сопоставляли только с отсутствием лечения Сравнение с аспирином не проводилось, потому что эффективность этого препарата не доказана (в ДРУ' гих мета-анализах размер эффекта аспирина едва достигал уровня клинической значимости). Применение других антиагрегантов не рассматривалось. К оцениваемым клиническим исходам авторы отнесли неудобства, связанные с мониторингом терапии антикоагулянтами; тяжелое кровотечение; инсульт легкой формы; тяжелый инсульт и стоимость

вмешательства. Незначительное кровотечение среди них даже не упоминается.

Исследователи описали свою поисковую стратегию очень ясно. Они ограничились поиском статей, опубликованных на сайтах в Интернете, однако в указанных границах этот поиск был исчерпывающим. Ясно описаны и убедительно обоснованы критерии отбора данных. Отмечена проблематичность одного из ключевых решений: отбирать для расчета показателей риска данные Фремингемского исследования или РКИ, посвященных лечению больных с ФП.

Чтобы оценить приемлемость клинических исходов, авторы опросили 57 проживающих дома пожилых людей (средний возраст 73 года), применив при обработке данных элементы теории игр (см. главу 2В2 на компакт-диске). По шкале от 0 (смерть) до 1,0 (полное здоровье) приемлемость клинических исходов составила 0,986 для терапии варфарином без осложнений, контролируемой врачом общей практики; 0,880 для тяжелого кровотечения; 0,675 для легких форм инсульта и 0 для тяжелого инсульта.

Исследователи провели анализ чувствительности и показали, что применявшаяся ими модель чувствительна к изменению предположений о приемлемости клинических исходов в группе варфарина. Если значение приемлемости относится к верхнему квартилю (т.е. приближается к 1,0; что указывает на полную приемлемость клинических исходов), то, согласно результатам анализа, почти всем больным следует назначать варфарин. Если же значение приемлемости относится к нижнему квартилю, результаты анализа указывают на необходимость отказа от приема варфарина у большинства больных.

При оценке по критериям достоверности, представленным в табл. 1, рассматриваемый анализ принятия решений заслуживает высокой оценки. Показатели приемлемости и риска, которые рассчитывались с использованием медианы предпочтений больных, а также самых точных оценок риска и степени его снижении (анализ основного случая), почти целиком соответствуют аналогичным показателям у больной с ФП из нашего основного примера. Исследователи представили таблицы, с помощью которых в разных клинических ситуациях мож- Но принять оптимальное решение. Поместив в них данные о характеристиках нашей больной, получаем ответ: лечение не будет эффективным. Тем не менее этот клинический случай, скорее всего, соот- Ветствует ячейке таблицы, расположенной на границе между отсут-

ьием эффекта и наличием четкого эффекта. Анализ чувствитель- °сти позволяет предположить, что при одинаковой ценности жизни

вне зависимости от приема варфарина польза от применения этого препарата перевесит его недостатки

Рассмотревпрактическиерекомендацииианализпринятиярешений, а также убедившись в их высоком методологическом качестве, вы с большим основанием можете принимать клинические решения и давать соответствующие советы своим коллегам. Однако вы несколько обескуражены тем фактом, что лучшее решение для многих больных (в том числе и для вашей больной с ФП) в значительной мере зависит от их собственных предпочтений. Вы решаете более подробно обсудить возможные вмешательства и их последствия с больной во время следующего визита (см. главу 2F на компакт-диске).

Литература

1 Eddy DMA Manual for Assessing Health Practices and Designing Practice Policies The Explicit Approach Philadelphia American College of Physicians, 1992

tions Chest 1994,105 1101-1108

10 GlatziouPP, Irwig L M An evidence based approach to individualising treatment BMJ 1995 311 13^6 1358

11 Sinclair J С , Cook R , Guyatt G H , Pauker S G , Cook D J When should an effective treatment be use" Derivation of the threshold number needed to treat and the minimum event rate for treatment J C№ Epidemiol In press

12 Smith G D , Egger M Who benefits lrom medical interventions0 BMJ 1994,308 72-74

13 Amman E M , Lau J, Kupelnick В , Modeller F Chalmers T С A comparison of results ot meta-analysei of randomized control trials and recommendations of clinical experts treatments lor myocardial iniar lion JAMA 1992 268 240-248

14 Keene\ RL DtFision analysis an overview Operations Res 1982,40 803—838

15 Eckman M И , Lexine H J , Pauker S G Decision analytic and cost-effectiveness issues concerning a coagulant prophylaxis in heart disease Chest 1992,102 538S—549S