5 курс / Госпитальная педиатрия / Практикум_по_промышленной_технологии_лекарственных

по способности абсорбировать воду и механизму абсорбции;

по типу дисперсных систем: однофазные (растворы, сплавы), двух-

фазные (эмульсии типа масло/вода (м/в) и вода/масло (в/м), суспензии, кол-

лоидные дисперсии высших жирных спиртов или кислот, стабилизирован-

ные гидрофильными поверхностно-активными веществами) и многофазные системы (эмульсии м/в/м и в/м/в, а также комбинированные системы);

 по структурно-механическим свойствам при установленной темпе-

ратуре хранения;

 по концентрации и дисперсному состоянию вспомогательных и/или действующих веществ.

По совокупности этих признаков мягкие лекарственные формы для местного применения (unguenta) могут быть классифицированы как:

мази;

кремы;

гели;

пасты;

линименты.

Мази – это мягкие лекарственные формы для местного применения,

дисперсионная среда которых при установленной температуре хранения имеет неньютоновский тип течения и высокие значения реологических па-

раметров.

Кремы – это мягкие лекарственные формы для местного применения,

одно-, двухили многофазные дисперсные системы, дисперсионная среда которых при установленной температуре хранения обычно имеет ньюто-

новский тип течения и низкие значения реологических параметров.

Гели – это мягкие лекарственные формы для местного применения,

одно, двухили многофазные дисперсные системы с жидкой дисперсион-

ной средой, реологические свойства которых обусловлены присутствием

271

гелеобразователей в сравнительно небольших концентрациях. В этих лекар-

ственные формах гелеобразователи дополнительно могут выполнять роль стабилизаторов дисперсных систем – суспензий или эмульсий; такие гели могут называться соответственно суспензионными гелями или эмульге-

лями.

Пасты – это мягкие лекарственные формы для местного применения,

которые являются суспензиями и содержат значительное количество

(свыше 20% масс.) твердой дисперсной фазы, равномерно распределенной в основе. В качестве основы для паст могут быть использованы основы для мазей, кремов и гелей.

Линименты – это мягкие лекарственные формы для местного приме-

нения, которые расплавляются при температуре тела. К линиментам могут быть отнесены мази, кремы и гели, характеризующиеся этим признаком.

Мазевая основа – это компонент мази, который обеспечивает ее кон-

систенцию.

Мазевая основа является составляющей частью мази, которая опреде-

ляет ее массу (иногда до 90% и более), физико-химические и потребитель-

ские свойства (консистенцию, стойкость при хранении, рН, внешний вид,

цвет, запах и др.), силу и характер терапевтического действия (скорость и полноту высвобождения действующих веществ, общее или поверхностное действие), ее тип и стабильность.

Классификация мазевых основ:

к гидрофобным основам относятся индивидуальные вещества с ярко выраженными гидрофобными свойствами (вазелин, петролатум, жи-

вотные и растительные жиры, растительные и минеральные масла);

основы абсорбционные, способные инкорпорировать до 50% воды или водных растворов действующих веществ с образованием эмуль-

сий типа в/м (ланолин, гидролин);

272

водосмываемые основы типа м/в, которые содержат в своем составе поверхностно-активные, высокогидрофильные неорганические (бен-

тониты) и органические (водорастворимые эфиры целлюлозы) веще-

ства;

водорастворимые – большая группа гидрофильных основ, образован-

ных водорастворимыми высокомолекулярными соединениями синте-

тического или природного происхождения.

Требования, предъявляемые к мазевым основам

Мазевые основы должны:

иметь оптимальные структурно-механические свойства, то есть нама-

зываться;

хорошо высвобождать действующие вещества при нанесении на кожу или слизистые оболочки;

не изменяться под действием условий внешней среды и не реагиро-

вать с действующими веществами, то есть обладать химической стойкостью;

быть индифферентными в фармакологическом отношении (не должны проявлять раздражающего и сенсибилизирующего действия,

способствовать сохранению первоначального значения рН кожи или слизистой оболочки), способствовать проявлению лечебного дей-

ствия мази;

не подвергаться микробной контаминации;

свойства основы должны соответствовать цели назначения мази.

Мягкие лекарственные формы содержат действующие и вспомога-

тельные вещества, которые должны быть равномерно распределены в ос-

нове. Вспомогательные вещества образуют простую или сложную основу,

которая производится отдельно или входит в процесс изготовления лекар-

ственного препарата.

273

Мягкие лекарственные формы и основы для них могут быть одно-,

двухили многофазными системами. Они могут состоять из натуральных и/или синтетических веществ.

По функциональному назначению вспомогательные вещества, которые входят в состав мягких лекарственных форм, разделяют на:

мягкие основы-носители (вазелин, ланолин и др.);

вещества, которые повышают температуру плавления и вязкость основ (парафин, спермацет, гидрогенизированные растительные масла, воск, полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой и др.);

гидрофобные растворители (минеральные и растительные масла, изопропилпальмитат, изопропилмиристат, бензилбензоат и др.);

вода и гидрофильные растворители (спирты этиловый и изопропиловый, пропиленгликоль, пропиленкарбонат, глицерин, димексид и др.);

эмульгаторы типа м/в (натрия лаурилсульфат, эмульгатор № 1, твины, полиоксиэтиленгликолевые эфиры высших жирных спиртов, соли высших жирных кислот, оксиэтилированное масло, масло касторовое, полиоксиэтиленгликолевые эфиры кислоты стеариновой и др.);

эмульгаторы типа в/м (высшие жирные спирты, холестерин, спены, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат и др.);

гелеобразователи (карбомеры, кислота альгиновая и ее соли, производные целлюлозы, полиэтилен, проксанолы, полиэтиленгликоли

1500-8000, бентонит, каолин, кремния диоксид, гуммиарабик, трагакант, желатин и др.);

274

антимикробные консерванты (бензалкония хлорид, мирамистин,

цетримид, цетилпиридиния хлорид, хлоргексидин, бензойная и сор-

биновая кислоты и их соли, спирт бензиловый, крезол, хлоркрезол,

эфиры кислоты парагидроксибензойной (нипагин, нипазол) и др.);

антиоксиданты (а-токоферол, кислота аскорбиновая и ее производ-

ные, бутилгидроксианизол и бутилгидрокситолуол, этилендиамин-

тетрауксусная кислота и ее соли, кислота лимонная, натрия метаби-

сульфит и др.);

солюбилизаторы (в-циклодекстрин, гидрофильные поверхностно-ак-

тивные вещества и др.);

ароматизаторы и дезодорирующие вещества (ментол, эфирные масла, фенилэтиловый спирт, и др.);

регуляторы рН (кислота лимонная, фосфорнокислые соли натрия др.).

Структурно-механические (реологические) характеристики мазей

Мази являются сложным комплексом действующих веществ с носи-

телем – мазевой основой, которая обеспечивает оптимальную консистен-

цию и влияет на полноту, скорость высвобождения и всасывания действу-

ющих веществ.

В фармацевтической терминологии слово "консистенция" означает комплекс реологических параметров, в частности вязкость, эластичность,

пластичность, тиксотропия.

Вязкостью называется мера сопротивления жидкости передвижению одного ее слоя относительно другого под действием внешних сил. Зависи-

мость вязкости структурированных систем от температуры может прояв-

ляться поразному. Обычно вязкость мазевых основ с повышением темпе-

ратуры быстро уменьшается.

Реологические параметры мазевых основ и других вспомогательных веществ, которые применяются в производстве мазей, важны при выборе

275

типа производственного оборудования, необходимого для выполнения того или другого технологического процесса (смешивания, гомогенизации, дис-

пергирования), который в значительной мере определяет качество фарма-

цевтического препарата.

Широкий ассортимент действующих и вспомогательных веществ, ко-

торые используются в мазях, требует применения различных технологиче-

ских приемов (расплавление, диспергирование, гомогенизация), которые необходимо учитывать во время организации производства с целью полу-

чения качественного продукта. Наиболее важными факторами для мягких лекарственных форм являются степень дисперсности действующих ве-

ществ, способ введения их в основу, время, скорость, температурный режим и порядок смешивания компонентов. Все это влияет на реологические свой-

ства, однородность, стабильность при хранении и фармакотерапевтическую эффективность мазей.

Для введения действующих веществ в основу и получения мази в про-

мышленных условиях используются реакторы. Их конструкция может иметь отличия, однако, все они включают обязательные элементы (рис. 27).

Реактор имеет корпус (1), крышку (2) с вмонтированной загрузочной лейкой, смотровое окно, клапаны, штуцера и патрубки для введения различ-

ных компонентов. Крышка корпуса с помощью траверсы (9) и гидравличе-

ских опор (10) может подниматься и опускаться. В середине корпуса распо-

ложена якорная мешалка (3) с лопастями (4), которые отвечают профилю корпуса. Мешалки (3) и (4) вращаются в противоположные стороны с по-

мощью соосных валов (6) и гидродвигателей (7). Кроме этого, в корпус ре-

актора вмонтирована турбинная мешалка (5), которая вращается с помощью электродвигателя (8). Наличие трех мешалок обеспечивает качественное перемешивание компонентов мази. Загрузка реактора осуществляется через паровой клапан (11), его корпус имеет “рубашку” для подведения горячей

276

или холодной воды. В таком реакторе можно смешивать густые компо-

ненты с вязкостью до 200 Па.

Рис. 27. Реактор для производства мазей

Для смешивания основ и действующих веществ на фармацевтических предприятиях используют смеситель-отстойник, смеситель-экструдер

«ЮНИТРОН» (рис. 28).

Он состоит из неподвижного резервуара (1), который закрывается крышкой (2) с гидравлическим управлением. В крышке присутствуют впускные каналы и система для мойки резервуара без его открытия. В цен-

тре котла вмонтирован вал (3), который приводит в движение переменные насадки смесителей (4), смеситель-экструдер и вращающийся скребок (5).

В резервуаре имеется нижнее выпускное отверстие (6) и отверстие (7) для подключения смесителя-гомогенизатора или другого оборудования. Сме-

шивание компонентов в резервуаре проводят при разных температурах, в

277

среде инертного газа, с постоянным измерением температуры смеси, содер-

жания в ней влаги, определением массы и других параметров.

Рис. 28. Смеситель-отстойник, смеситель-экструдер «ЮНИТРОН»

Стандартизация мягких лекарственных форм

Качество мазей, а следовательно, их эффективность и безопасность применения, зависят от дисперсного состояния действующих веществ, типа и состава основы, эффективности консервантов, условий производства и хранения.

Ко всем мазям, независимо от назначения и способа нанесения, вы-

двигаются следующие требования: однородность (равномерное распреде-

ление действующих и вспомогательных веществ в системе, отсутствие по-

сторонних включений, физическая стабильность в течение срока, указан-

ного в НТД.

278

Мягкие лекарственные формы контролируют согласно нижеприве-

денным показателям качества: описание, идентификация, количественное определение действующих веществ, масса содержимого упаковки, микро-

биологическая чистота, размер частиц, сопутствующие примеси.

Для качественной идентификации и определения количества действу-

ющих веществ в мази используют методики, приведенные в соответствую-

щих статьях ГФУ, НД и др.

Отклонение в массе мазей, расфасованных в баночки или тубы, про-

веряют путем взвешивания 10 доз. Для суспензионных мазей определяют дисперсность частиц. Нормы степени дисперсности твердых частиц явля-

ются индивидуальными для каждой мази и должны быть указаны в частных статьях ГФУ и других НД. Мази должны иметь определенные характери-

стики реологических параметров (неньютоновский тип течения, структур-

ную вязкость).

Мази отпускаются в тубах или в стеклянных банках разной емкости с пластмассовыми крышками. Для фасовки мазей используется различное оборудование, что дает возможность с высокой точностью дозировать до 10

тыс. упаковок в час.

Упаковка для мягких лекарственных форм должна быть индиффе-

рентной, герметичной, светонепроницаемой и должна предотвращать кон-

такт содержимого с окружающей средой. Упаковки для назальных, ушных,

глазных, ректальных и вагинальних мягких фармацевтических препаратов должны обеспечиваться необходимыми аппликаторами.

Обучающие задачи

1. Составьте рабочую пропись для получения 10,0 кг мази ртутной белой,

учитывая, что расходный коэффициент на стадии приготовления основы равен 1,003, на стадии смешивания амидохлорной ртути с основой – 1,002,

на стадии гомогенизации – 1,005.

279

Состав мази ртутной белой :

2. Составьте рабочую пропись для получения 10,0 кг мази стрепто-

цида, считая, что расходный коэффициент на стадии гомогенизации состав-

ляет 1,005.

3. Составьте уравнение материального баланса при получении пасты Теймурова. Определите его основные показатели, считая, что потери от-

дельных исходных ингредиентов имеют одинаковые величины. Рассчи-

тайте расходные нормы для приготовления препарата согласно его про-

писи. Суммарное количество исходных ингредиентов препарата по про-

писи – 50,0 кг, количество готового продукта – 49,5 кг.

280