5 курс / Госпитальная педиатрия / Педиатрия_В_пяти_томах_Том_3_Аллергология,_онкогематология

клеточным пулом. В этом случае обычно на 15-й день начинают следующий курс химиотерапии, то есть для индукции ремиссии проводится сдвоенный курс. Гипопластичный костный мозг на 14-й день от начала терапии с содержанием менее 5 % бластных клеток является признаком хорошего ответа и, возможно, становления ремиссии ОМЛ. Продолжительность панцитопении вследствие химиотерапии для индукции ремиссии может быть от 21 до 30 дней от начала химиотерапии и более, если был применен сдвоенный курс ПХТ.

Вместестемболееинтенсивныйиндуктивныйхимиотерапевтический режим, повышая безрецидивную выживаемость детей больных ОМЛ, может повышать число летальных осложнений ПХТ. Основной токсичностью является гастроинтестинальная, представленная мукозитом. Мукозит – это болезненное воспаление и изъязвление слизистых оболочек ЖКТ в результате ПХТ. Часто происходит поражение слепой кишки (тифлит), что проявляется болями в правой подвздошной области, диареей, кишечным кровотечением. При появлении данных симптомов необходимо назначить антибактериальную и адекватную инфузионную терапию для восполнения объема циркулирующей крови и электролитов. Такие больные должны обязательно наблюдаться хирургом, так как существует вероятность перфорации кишечника, которая проявляется выраженными болями в животе, напряжением передней брюшной стенки живота, отсутствием перистальтики кишечника, осложняется септическим шоком.

Несмотря на большие достижения в лечении ОМЛ, около 5–8 % больных детей не достигают полной клинико-гематоло- гической ремиссии. Часть пациентов, не достигших ремиссии, нуждаютсяв более интенсивных курсах химиотерапии с включением в них цитостатиков, не использованных в предыдущем режиме. Кроме того, приблизительно 4 % детей с ОМЛ умирает вследствие развившейся инфекции, геморрагического синдрома или другой токсичности. Поэтому, интенсифицируя индуктивную химиотерапию, необходимо совершенствовать

266

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

сопроводительную терапию с целью снижения токсичности лечения.

Послеиндуктивная терапия. Установлено, что в резуль-

тате индукции у больных, достигших ремиссии, количество лейкозных клеток в костном мозге снижается на 2–3 порядка, но при этом в костном мозге сохраняется остаточный опухолевыйпулклеток.Еслипослеиндуктивнойхимиотерапииспецифическое лечение прекратить, то в дальнейшем рецидив ОМЛ разовьется в течение одного года. Поэтому для получения длительной ремиссии больные нуждаются в послеиндуктивном лечении, которое состоит из консолидации ремиссии, курсов интенсификации, поддерживающей терапии и возможной трансплантации костного мозга (для пациентов, включенных в группу высокого риска).

Консолидация ремиссии по своей интенсивности не уступает индукции ремиссии, но задача ее заключается в максимальномсокращенииостаточногоопухолевогоклона.Дляусиления послеиндукционной химиотерапии применяются курсы ранней интенсификации. Группой BFM было показано, что использование высоких доз цитозинарабинозида (3 г/м2 каждые 12 часов) с этопозидом или митоксантроном и последующей поддерживающей химиотерапией позволяет повысить безрецидивную выживаемость. Также оказались эффективными, но одновременно высокотоксичными курсы, состоящие из высоких доз цитозинарабинозида (6 г/м2 каждые 12 часов) и L-аспарагиназы.

Алло-ТГСКтакжеможетбытьвключенавпослеиндуктив- ную терапию во время первой ремиссии. Достоверно доказана эффективность алло-ТГСК от полностью совместимого родственного, гаплоидентичного (от одного из родителей) или неродственного полностью совместимого донора по сравнению со стандартной ПХТ у детей с ОМЛ, включенных в группу высокого риска. Показание к проведению алло-ТГСК – доказанная МОБ.

267

Значение облученияголовного мозга до конца не изучено. В настоящее время полагают, что нет необходимости облучать головной мозг детям больным ОМЛ кроме пациентов с inv(16)/t(16;16), а также пациентов с инициальным лейкозным поражением ЦНС.

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза. Терапия ОПЛ выделяется из всей группы ОМЛ. Для ОПЛ характерна транслокация t(15;17), продуктом химерного гена, образующе-

гося в результате является химерный белок PML/RAR , который обуславливает основные характеристики ОПЛ: блок дифференцировки опухолевых клеток и высокую чувствительность опухолевых клеток к ATRA. Кроме ATRA также применяется еще один изомер ретиноевой кислоты – 13 цис-ретино- евая кислота. По данным исследований in vitro, изомеры ретиноевой кислоты в культуре клеток способствуют терминальной дифференцировке лейкозных промиелоцитов в гранулоциты и последующий их апоптоз. Впервые для лечения ОПЛ ATRAбыла суспехомпримененавКитаевсередине1980-хгг. Полная ремиссия при монотерапии ATRA достигалась в 90 % случаев в течение 50–60 дней лечения без фазы аплазии и развития геморрагического синдрома. Использование ATRA резкосократилоколичествосмертельныхисходоввовремяиндукции ремиссии. Современное лечение ОПЛ с помощью ATRA позволяет отнести данный вариант ОМЛ к наиболее благоприятным формам у детей.

Одним из осложнений ATRA является развитие синдрома ретиноевой кислоты, который обусловлен нейтрофильным гиперлейкоцитозом с формированием тромбозов и лейкостаза в сосудах легких. Клинически отмечается выраженная одышка, гипоксемия.Вклиническоманализекровиотмечаетсявысокое содержаниенейтрофилов.ВслучаеразвитиясиндромаретиноевойкислотынеобходимодозуATRAснизитьдо25 мг/м2 либо препарат отменить полностью, также должен быть назначен дексаметазон в дозе 20 мг/м2/сут и инфузионная терапия. При неэффективности проводимых мероприятий и сохраняющейся

268

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

гипоксемии показана интубация трахеи с последующей ИВЛ. У взрослых больных ОПЛ при инициальном уровне лейкоци-

тов в общем анализе крови менее 10 109/л в настоящее время применяются протоколы лечения без химиопрепаратов, они состоят только из сочетания двух препаратов: ATRA и триоксида мышьяка. Больным с более высоким инициальным уровнем лейкоцитов, наряду с ATRA, назначается даунорубицин лишь с целью снижения количества лейкоцитов.

Важным компонентом лечения ОПЛ является консолидирующий и поддерживающий курсы химиотерапии. Для сохранения длительных ремиссий препараты ретиноевой кислоты должны использоваться как во время консолидации ремиссии, так и во время поддерживающего лечения.

Лечение детей с рецидивами острого миелоидного лей-

коза. Приблизительно у 35–40 % детей с ОМЛ развивается рецидив заболевания, чаще всего в течение первых двух лет от начала лечения, а рефрактерная к терапии форма отмечается у 5–8 % больных. Лечение рецидивов ОМЛ является актуальной задачей, решение которой приведет к увеличению выживаемости детей, больных ОМЛ. Одной из причин развития рецидива ОМЛ может быть развитие множественной лекарственной резистентности вследствие экспрессии гена множественной лекарственной резистентности (MDR), который кодирует Р-гли- копротеин. Выявление Р-гликопротеина до начала лечения указывает на резистентность бластов к таким химиопрепаратам, как этопозид, митоксантрон, другие антрациклиновые антибиотики. С целью преодоления лекарственной резистентности использовали циклоспорин, при этом количество полных ремиссий было довольно высоким, но выживаемость больных, получавших циклоспорин во время рецидива ОМЛ, не была выше, чем пациентов, в курс ПХТ которых не был включен циклоспорин.

Еще одним из направлений преодоления лекарственной резистентности может быть применение новых, ранее не использованных химиопрепаратов. В настоящее время

269

препаратамирезервавыступаютмитоксантронианалогипуриновых оснований (флюдарабин, 2-хлордеоксиаденозин). Аналоги пуриновых оснований относятся к группе антиметаболитов и активно проникают в клетку, богатую деоксицидинкиназой и находящуюся в любой фазе жизненного цикла, способствуя апоптозу бластной клетки. Кроме того, они не разрушаются аденозиндеаминазой, чего нельзя сказать о цитозинарабинозиде, а также усиливают цитостатическую активность последнего. Обычно длительность повторных ремиссий короче первых, и ТГСК является необходимой для повышения выживаемости детей с рецидивами и рефрактерными формами ОМЛ. Таким образом, при лечении детей с рецидивами ОМЛ необходимо использовать терапию более интенсивную, чем предшествующая, включающую в себя новые, ранее не применяемые, препараты в сочетании с модуляторами биологических реакций.

Инновационные и перспективные направления в лечении детей с острым миелобластным лейкозом. В насто-

ящее время использование только ПХТ в лечении ОМЛ себя исчерпало, поэтому, наряду с цитостатическими агентами, внедряются новые таргетные препараты и препараты эпигенетического действия. В частности, может применяться гемтузумаб озогамицин у детей с высокой экспрессией CD33 и мутациями гена FLT3. Гемтузумаб озогамицин представляет собой конъюгат моноклонального антитела к CD33 и озогамицина.

Другим новым направлением в лечении детей с ОМЛ являетсяиммунотерапия,направленнаянаблокировкурецептора CD123, который представляет собой альфа-цепь рецептора ИЛ-3, опосредующего передачу сигналов для стимуляции всех ростков кроветворения в костном мозге и пролиферации эндотелиальных клеток. Лиганд рецептора, ИЛ-3, стимулирует пролиферацию бластных клеток при ОМЛ. При нормальном

270

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

кроветворении экспрессия CD123 на клетках варьирует в зависимости от клеточной линии. При ОМЛ CD123 экспрессируется на поверхности более 80 % клеток.

Еще одним новым вариантом терапии детей с ОМЛ является ингибирование мутантных генов, участвующих в развитии опухолевого процесса. Так, мутации гена FLT3, кодирующего fms-подобную тирозинкиназу 3 (CD135), встречаются у 20 %детейсОМЛ,амутациигенаKIT,кодирующегорецептор тирозинкиназы, – у 10 %. На продукты данных генов могут быть нацелены агенты-ингибиторы мультикиназ, такие как сорафениб, мидостаурин, креноланиб, креноланиб и дазатиниб.

Вероятно, деметилирование ДНК и ингибирование деацетилазы гистонов может способствовать изменению структуры хроматина и активности генов, отвечающих за пролиферацию и дифференцировку стволовых лейкемических клеток. Добавление препаратов с прямым деметилирующим действием (децитабин, азацитидин) к стандартной терапии может увеличить выживаемость больных.

Прогноз

Интенсификация химиотерапии в сочетании с сопроводительной терапией улучшили прогноз ОМЛ, повысив общую выживаемость детей больных ОМЛ за последние 20 лет с 40 % до 70 %. Распределение больных ОМЛ на группы с различным прогнозом(группыблагоприятного,среднего,высокогориска) необходимо для принятия решения о необходимости проведения ТГСК, а также выбора более интенсивной химиотерапии длябольныхснеблагоприятнымпрогнозомсвозможностьюне подвергать чрезмерному лечению пациентов с благоприятным прогнозом. Неблагоприятными признаками, влияющими не только на длительность ремиссии ОМЛ, но и на уровень достижения ремиссии являются экстрамедуллярные поражения (особенно кожные), моносомия (-7) или делеция (7q-)

271

хромосомы7,гиперлейкоцитоз(>100 109/л)в анализепериферической крови и ОМЛ, развившийся в результате миелодиспластического синдрома. Благоприятный прогноз отмечался у больных с М1 и М2 морфологическими вариантами и наличием палочек Ауэра, транслокациями t(8;21), t(15;17), М3 вариантом ОМЛ, транслокациями t(9;11), t(16;16) или инверсией inv(16) в сочетании с М4Ео морфологическим вариантом ОМЛ. С развитием технологии терапии больных ОМЛ, снижением количества смертей в ремиссии от осложнений, с появлениемновыхзнанийобиологииОМЛмногиепрогностические признаки нивелировались, но появились другие. В настоящее время прогностически значимыми характеристиками ОМЛ у детей являются определенные цитогенетические аномалии и мутации.

Рекомендуемая литература

1.Клинические рекомендации. Острый миелоидный лейкоз. Возрастная группа: дети. – М., 2020. – 70 с.

2.Михачева Ф.А., Валиев Т.Т. Лечение острых миелоидных лейкозов у детей: современный взгляд на проблему // Онкогематология. – 2020. – Т. 15, № 1. – С. 10–27.

7.4.Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз

Определение и эпидемиология

Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз относится к группе миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний и характеризуется устойчивой аномально избыточной миелопролиферацией миелоидных предшественников и моноцитов, агрессивным клиническим течением и плохой выживаемостью. Длительное время ЮММЛ относили к группе

272

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

заболеваний, входящих в миелодиспластический синдром. В отличие от ОМЛ при ЮММЛ нет нарушения дифференцировки гемопоэтических клеток-предшественников миелоидного ряда, поэтому количество бластных клеток в периферической крови и костном мозге может быть невысоким.

ЮММЛ встречается у 1 % детей, больных лейкозами, или с частотой 1,2 случая на 1 миллион детей в год. Средний возраст на момент больных на момент постановки диагноза – 2 года. Соотношение мальчиков и девочек 2,5:1. Около ¾ из всех заболевших приходится на возраст до 3 лет и только ¼ на возраст старше 6 лет. У детей среди миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний ЮММЛ занимает

20–40 %.

Этиология и патогенез

При ЮММЛ дифференцировка клеток направлена в сторону моноцитоидной линии. Клетки-предшественницы ЮММЛ обладают высокой чувствительностью к ГМ-КСФ и Г-КСФ из-за активации сигнального пути Ras-Raf-MEK-ERK. Повышенное производство клеток миелоидной линии приводит к подавлению других клеточных линий, что проявляется анемиейитромбоцитопенией.ВтожевремяанемиясопровождаетсявысокимуровнемHbF,чтоуказываетнепростонаугнетение эритроидной клеточной линии за счет пролиферации гранулоцитарно-моноцитарного ряда, но и вовлечение эритроидного ростка кроветворения в опухолевый процесс. ЮММЛ может трансформироваться в ОЛЛ, это подтверждает гипотезу о развитии заболевания из стволовой клетки-предшествен- ницы.МутацииподсемействагеновRAS присутствуютпочтиу 90 %пациентовсЮММЛ,включаявтомчислебелки,кодиру-

емые следующими генами: PTPN11, KRAS, NRAS, CBL, NF-1.

Также могут отмечаться мутации в генах JAK3, ALK и ROS1. Кроме того, отмечаются мутации в генах, участвующих в эпигенетической регуляции: EZH2, ASXL1, DNM3A, BMP4,

273

CALCA, CDKN28 и RARB. Кроме мутаций генов при ЮММЛ возможны и цитогенетические аномалии: моносомия хромосом 7 или 5 (-7, -5) либо делеция длинного плеча хромосом 7 (7q-) или 5 (5q-).

Клиническая картина

Учитывая снижение количества эритроцитов и тромбоцитов у больного ЮММЛ будут клинические признаки анемии, геморрагический синдром. Функция моноцитов и гранулоцитов при ЮММЛ снижена в связи с тем, что биологически это опухолевые клетки, и из-за гипофункции гранулоцитов отмечается присоединение инфекции (фебрильная лихорадка, диарея и др.). Гепатоспленомегалия и респираторный дистресссиндром обусловлены инфильтрацией паренхиматозных органов незрелыми моноцитами и макрофагами. Инфильтрацией незрелыми (лейкемическими) гранулоцитарно-макрофагаль- нымиклеткамиобусловленасыпьнакоже(экзема,ювенильная ксантогранулема,пятнацвета«кофесмолоком»),встречающаяся у 80 % больных.

ЮММЛ часто развивается у детей с нейрофиброматозом типа I (НФ-1) и синдромом Нунан. У детей с нейрофиброматозом возможны множественные пятна цвета «кофе с молоком», различные узловые образования в мягких тканях, большое количество веснушек в подмышечных и паховых складках, глиома зрительного нерва и повреждение костей. Вероятность развития ЮММЛ при НФ-1 повышается в 200 раз по сравнению с общей популяцией детей. «Кофейные пятна» при НФ-1 у детей могут проявиться к году, при этом клинические признаки ЮММЛ могут появиться раньше появления первых признаков НФ-1. Синдром Нунан – генетическое заболевание, характеризующееся дисморфизмом лица, задержкой роста и врожденными пороками сердца. У детей с синдромом Нунан ЮММЛ обычно развивается как миелопролиферативное заболевание, которое может спонтанно регрессировать у детей раннего возраста.

274

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Диагностика, диагностические критерии и дифференциальная диагностика

Для диагностики ЮММЛ необходимо выполнить общий анализ крови, пункцию костного мозга с морфоцитохимическим, иммунофенотипическим, цитогенетическим исследованиями пунктата костного мозга и молекулярно-генетическим исследованием крови и пунктата костного мозга для определения мутаций генов, характерных для ЮММЛ. В анализе периферической крови характерна анемия, тромбоцитопения, лей-

коцитоз, моноцитоз более 1 109/л, сдвиг гранулоцитарной формулы влево до бластов. Сочетание бластов с промиелоцитами не должно превышать более 5 % от всех лейкоцитов (см. табл. 7.1). При морфологическом исследовании пунктата костного мозга нет патогномоничных признаков, характерных для ЮММЛ. Костный мозг, как правило, гиперклеточный, эритроидные предшественники представлены мегалобластами, количество мегакариоцитов снижено, превалирование миелоидных предшественников над эритроидными может варьировать, достигая более чем 94-кратного преобладания. Количество бластов не превышает 20 %, палочки Ауэра не определяются. Для ЮММЛ нет специфической иммунофенотипической характеристики, но на клетках пунктата костного мозга и из экстрамедуллярных очагов могут присутствовать моноцитоидные антигены: CD14, CD11b, CD68R и лизоцим. Цитоплазматическая МПО может быть позитивной в основном в клетках из экстрамедуллярных очагов. При мутации в гене CBL возможна экспрессия CD33/+CD34+ или CD33+, СВ14+CD38low. Увеличение уровня HbF является одним из патогномоничных признаков ЮММЛ. В табл. 7.7 представлены диагностические критерии ЮММЛ.

275