5 курс / Госпитальная педиатрия / Педиатрия_В_пяти_томах_Том_3_Аллергология,_онкогематология

геморрагического синдрома, а также на фоне инфекционного процесса. Количество переливаемых тромбоцитов составляет 1 доза на 10 кг массы ребенка (4–6 доз на 1,5 м2 площади поверхности тела), при этом в 1 дозе тромбоконцентрата должно содержаться 0,5–0,7×1011 тромбоцитов. В случае необходимости выполнения инвазивных манипуляций тромбоконцентрат переливается при количестве тромбоцитов менее 40 000–50 000/мкл. В случае необходимости проведения нейрохирургических вмешательств или других видов операций, предполагающих большую кровопотерю, уровень тромбоцитов необходимо поддерживать > 100 000/мкл.

3. Свежезамороженная плазма и/или криопреципитат – при наличии нарушений плазменного звена гемостаза (гипокоагуляции: фибриноген < 1 г/л, протромбиновый индекс < 50 %, АЧТВ > 55 секунд) и/или развитии геморрагического синдрома.

Рекомендуемая литература

1.Детская онкология: национальное руководство / под ред. М.Д. Алиева, В.Г. Полякова, Г.Л. Менткевича, С.А. Маяковой. – М.: Издательская группа РОНЦ, Практическая меди-

цина, 2012. – 684 с.

2.Детская онкология: учебник / под ред. М.Ю. Рыкова. –

М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022. – 432 с.

3.Лейкозы у детей / под ред. Г.Л. Менткевича, С.А. Маяковой. – М.: Практическая медицина, 2009. – 384 с.

4.Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В. Сопроводительнаятерапияиконтрольинфекцийпригематологических

ионкологическихзаболеваниях:руководстводляврачей. –М.: МЕДПРАКТИКА-М, 2006. – 447 с.

5.Тэмл Х., Диам Х., Хаферлах Т. Атлас по гематологии: практическое пособие по морфологической и клинической диагностике. – М.: МЕДпресс-информ, 2017. – 208 с.

236

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

7.2. Острый лимфобластный лейкоз

Эпидемиология

ОЛЛ составляет около 25 % от всех ЗНО у пациентов от рождения до 18 лет, что делает его самым распространенным онкологическим заболеванием в детском возрасте, заболеваемость ОЛЛ у детей варьирует от 3 до 5 случаев на 100 000 детского населения в год. С наибольшей частотой ОЛЛ встречается у детей в возрасте от 2 до 5 лет. Вопросы этиологии и патогенеза ОЛЛ представлены в параграфе 7.1.

Принципы классификации

Изучение морфологических, цитохимических и иммунофенотипических особенностей лимфобластов подтвердило, что ОЛЛ представляет собой биологически гетерогенное заболевание. Гетерогенность ОЛЛ означает, что различные субтипы лейкозов могут возникать из лимфоидных предшественников на разных стадиях дифференцировки или обладать маркерами, связанными более чем с одним этапом нормальной дифференцировки. В большинстве случаев детских лейкозов (80–85 %) бластные клетки экспрессируют маркеры, указывающие на происхождение от ранних предшественников В-кле- ток. Эти случаи ранее назывались пре-В-ОЛЛ, в соответствии с критериями ВОЗ 2017 г. они называются B-ОЛЛ. Т-лим- фобластный лейкоз, происходящий из ранних предшественников Т-линии лимфоцитов, составляет примерно 15 % всех случаев у острых лейкозов детей, а зрелый В-клеточный лейкоз или Беркитт-лейкоз, который в настоящее время классифицируется как зрелый В-клеточный лейкоз/лимфома, составляет примерно 2 % случаев.

Морфологическая и цитохимическая классификация ОЛЛ. Исторически классификация ОЛЛ основывалась на мор-

237

фологических критериях, таких как размер клеток, соотношение ядра к цитоплазме, форма ядра, количество и видимость ядрышек,характериинтенсивностьокрашиванияцитоплазмы, наличие цитоплазматических гранул, видимость цитоплазматических вакуолей и характер ядерного хроматина. Однако данные параметры технически сложны для воспроизведения и в настоящее время не имеют значимых клинических корреляций. В морфологической FAB-классификации были описаны три категории лимфобластов:

L1 – лимфобласты с морфологией малых клеток, скудной цитоплазмой, как правило, содержащие одно ядрышко;

L2 – лимфобласты с морфологией больших полиморфных клеток, разнообразной формой ядра, содержащие много ядрышек и низкое ядерно-цитоплазматическое соотношение;

L3 – лимфобласты с морфологией крупных полиморфных клеток с интенсивной базофильной цитоплазмой, содержащих множество мелких перинуклеарных вакуолей.

Морфологическое исследование остается крайне важным длядифференциальногодиагнозамеждуОЛЛиОМЛ,который необходим для начала неотложной противоопухолевой терапии в ожидании окончательного диагноза с помощью иммунофенотипированиябластнойпопуляции.Определяющиесявцитоплазме злокачественных клеток палочкоподобные азурофильные гранулы (палочки Ауэра) являются доказательством ихмиелоидногопроисхождения,однаконетникакихморфологических признаков, которые надежно указывают на принадлежность бластных клеток к B- или T-линиям дифференцировки.

Цитохимическоеокрашивание(см.параграф7.1)по-преж- нему играет важную роль в первичной диагностике подтипов лейкозов с обязательным последующим подтверждением диагноза методом иммунофенотипирования.

238

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Иммунофенотипическая и генетическая классифика-

ция. Выбор диагностической панели может варьировать в зависимости от учреждений и лабораторий, но для характеристики лимфоидных лейкозов такая панель обычно включает антитела для нескольких Т-линий, В-линий и миелоидных антигенов (см. табл. 7.2). Использование панели моноклональ- ныхантителпозволяетклассифицироватьклеткиВ-линиивза- висимости от наличия или отсутствия цитоплазматического и поверхностногоиммуноглобулинов.Однакоприлейкозахопухолевые клетки часто экспрессируют антигены, которые не синхронны с нормальными стадиями дифференцировки, или антигены могут быть связаны с более чем одной родословной. В таких случаях невозможно отнести вариант острого лейкоза к определенному линейному субтипу, что значительно затрудняет определение дальнейшей тактики ведения пациента. Ранее считалось неблагоприятным прогностическим признаком наличие некоторого положительного маркера миелоидного антигена в клетках, которые преимущественно маркируются как лимфоидные. Позже было выяснено, что такие иммунофенотипические особенности не имеют прогностического значения и не влияют на план терапии.

В классификации ОЛЛ ВОЗ кроме иммунофенотипов заболевания описаны свойственные для их отдельных вариантов транслокации, мутации. Для Т-ОЛЛ наиболее характерны следующие генетические аномалии: TAL1, TAL2, TLX1, HOXA. Для В-ОЛЛ определено соответствие между генотипом, прогнозом заболевания, параметрами ответа на терапию и/или риском развития рецидива: группе низкого риска соответствуют случаи с генетической аномалией ETV6-RUNX1 и гипердиплоидным клоном; группе промежуточного риска соответствуют случаи с такими аномалиями, как TCF3-PBX, DUX4/ERG, ETV6-RUNX1-подобная, PAX5, перестройка в гене ZNF384, iAMP21; группе высокого риска соответствуют случаисBCR-ABL1-подобнойаномалией,перестройкойвгене

239

KMT2A, BCR-ABL1, гиподиплоидным клоном перестройкой в гене MEF2D.

Младенческий ОЛЛ, по-видимому, возникает из очень ранних мультипотентных гемопоэтических предшественников, в которых отсутствует экспрессия общего антигена ОЛЛ (CD10) и зрелых антигенов В-клеток. Острый лейкоз смешан- ногофенотипа–этодиагноз,которыйпредставленвклассифи- кации ВОЗ 2008 г., заменив прежний диагноз билинейного или бифенотипического острого лейкоза. Острый лейкоз смешанного фенотипа составляет примерно 1,5 % от всех острых лейкозов, имеет комбинированную дифференцировку линий, чаще всего В-клеточную и миелоидную. Существует мало систематическихданныхобэтойредкойформелейкемии,ирезультаты лечения, как правило, оставляют желать лучшего.

Клиническая картина

При оценке клинического статуса больного с ОЛЛ выделяют следующие синдромы, которые типичны и для других лейкозов.

1.Анемическийсиндромпроявляетсяслабостью,быстрой утомляемостью,бледностьюкожныхпокровов,систолическим шумом в области верхушки сердца и является следствием недостаточного образования в костном мозге эритроцитов, что приводит к развитию гемической гипоксии. Анемия – нормохромная, нормоцитарная.

2.Геморрагичекий синдром протекает по микроциркуляторному (петехиально-пятнистому) типу кровоточивости (см. табл. 5.8, т. 2). Причина кровоточивости при лейкозах – тромбоцитопения, связанная с недостаточной продукцией тромбоцитовизмалогочисламегакариоцитоввкостноммозге, который тотально замещен опухолевыми клетками. Геморрагический синдром при ОЛЛ проявляется как мелкие петехии и экхимозы на коже и слизистых оболочках, но возможны и крупные подкожные кровоизлияния, массивные

240

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

кровотечения со слизистых оболочек (носовые, желудочно-ки- шечные, почечные, маточные). Главными характеристиками кровоизлияний являются асимметричность поражения, возникновение в месте травмы и непосредственно после травмы

(рис. 7.2, 7.3, см вклейку).

3.Гиперпластический синдром может проявляться уве-

личением размеров печени и селезенки (гепатоспленомегалией), увеличением размеров лимфатических узлов (лимфаденопатией), появлением лейкемических инфильтратов на коже (лейкемидов) и в различных тканях и органах (хлором). Частым симптомом, связанным с инфильтрацией бластами костного мозга, растяжением надкостницы, являются «летучие» боли в костях, возможен суставной синдром. При пальпации печени и селезенки могут ощущаться каменистой плотности органы с ровным краем, пальпация может быть болезненна за счет растяжения капсулы органов. Увеличенные лимфатические узлы, как правило, безболезненные, плотные, температуры тела, не спаянные с окружающими тканями. Для различных вариантов ОЛЛ характерна генерализованная лимфаденопатия.

Т-линейный ОЛЛ характеризуется более частым поражением лимфоидных органов средостения (тимуса и лимфоузлов), может осложняться обструкцией дыхательных путей, развитием синдрома сдавления верхней полой вены, который проявляется отеком верхней половины туловища (рис. 7.1, см.вклейку).Нарентгенограммеоргановгруднойклеткиопределяется расширение средостения (рис. 7.4, см. вклейку). Для зрелого В-линейного ОЛЛ характерно быстрое нарастание опухолевой массы, причем гиперпластический синдром чаще проявляетсяувеличениемлимфоиднойтканивобластиголовы

ишеи. Возможна инфильтрация яичек (рис. 7.5, см. вклейку).

4.Частые инфекционные заболевания. Возникают вслед-

ствие нарушения продукции костным мозгом лейкоцитов. При этом ребенок заболевает без видимых причин тяжелыми бактериальными, грибковыми, вирусными инфекциями.

241

Характерно наличие нескольких инфекционных очагов

внесвязанных между собой областях (например, пневмония и панариций, отит и фурункулез), возможны некрозы, афтознонекротическое поражение слизистой оболочки полости рта (рис. 7.6, см. вклейку).

5.Опухолевая интоксикация проявляется в виде немоти-

вированныхподъемовтемпературытеладофебрильныхзначений без видимых очагов инфекции, потерей аппетита, уменьшением массы тела, астеническим синдромом.

6.Неврологическая симптоматика может свидетель-

ствовать о распространении лейкемического процесса в ЦНС (нейролейкозе) и включает головную боль, головокружение, повышениеаппетитасприбавкоймассытела.Могутбытьболи

вмышцахконечностей,судороги,рвота,менингеальныеиочаговые (парез лицевого нерва, гемипарез и пр.) симптомы. Клиническая картина зависит от локализации процесса, часто поражение может быть бессимптомным.

Диагностика и дифференциальная диагностика

При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на семейный анамнез ЗНО, время появления первых клинических проявлений. От момента первых клинических проявлений до момента цитологической верификации диагноза проходит от несколькихднейдонесколькихмесяцев.Этосвязаностем,что клиническая картина лейкозов не имеет специфических симптомов и представлена обилием «клинических масок». Диагностика ОЛЛ у детей объективно затруднена из-за отсутствия четких жалоб, скрытого течения, неопределенности проявлений заболевания. Полноценный сбор жалоб и осмотр пациента необходим для создания целостной картины заболевания.

Основными характеристиками общего анализа крови при ОЛЛ будут также признаки, свидетельствующие о депрессии нормального кроветворения, – анемия, тромбоцитопения,

242

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

агранулоцитоз (снижение уровней гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов и нейтрофилов). При подсчете лейкоцитарной формулы характерно появление ранних предшественников гранулоцитов (бластов), отсутствующих в норме в периферической крови (см. табл.7.1). Появление бластных клеток в лейкоцитарной формуле при наличии анемии, тромбоцитопении, агранулоцитоза делает диагноз острого лейкоза очевидным уже при проведении общего анализа крови, однако для подтверждения диагноза и определения варианта острого лейкоза необходимо проведение аспирационной (пункционной) биопсиикостногомозга.Нарис.7.7(см.вклейку)представлена пробирка с кровью пациента с ОЛЛ и гиперлейкоцитозом

1200,0 109 /л.

Подтверждают диагноз ОЛЛ результаты аспирационной биопсии костного мозга (рис. 7.8, см. вклейку) с последующим морфологическим (цитологическим), цитохимическим, иммунологическим исследованием (см. параграф 7.1). Иммунологическое исследование имеет огромное значение, прежде всего, для определения вариантов ОЛЛ, но также и для проведения дифференциального диагноза с вариантами ОНЛЛ. Для диагностики ОЛЛ важно определение как так называемых «ранних» маркеров, присутствующих на недифференцирован- ныхлимфобластах(CD34,CD10),такиантигеновВ-клеточной

(CD19, CD20, CD22) и Т-клеточной (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8) линий дифференцировки. На основании иммунофенотипаможнопоставить окончательныйдиагнозвариантаОЛЛв соответствии с современной классификацией.

Генетическое исследование. Обычно проводится поиск наиболее характерных и часто встречающихся генетических аномалий, необходимых для постановки точного диагноза по классификации ВОЗ (табл. 7.4).

243

Таблица 7.4

Наиболее распространенные генетические аномалии при различных иммунологических вариантах острого лимфобластного лейкоза

Примечания: t–транслокация;del–делеция;q–длинноеплечохромосомы; p – коротокое плечо хромосомы.

Для определения наличия или отсутствия поражения ЦНС

(нейролейкоза)необходимоисследованиецереброспинальной жидкости,котороепроводитсяспомощьюлюмбальнойпункции (рис. 7.9, см. вклейку). Определяется уровень белка, глюкозы и цитологическое исследование осадка (цитоза). Диагностическим является обнаружение пяти и более бластных клеток в 1 мкл. При наличии характерной неврологической симптоматики и отсутствии диагностического количества опухолевых клеток в ликворе для диагностики нейролейкоза проводятся КТ и/или МРТ головы. Для постановки диагноза нейролейкоза необходимо прибегнуть к помощи специалистов-кон- сультантов (невропатолога и офтальмолога). Принципиально важен в этой связи осмотр глазного дна. Характерно исчезновение различий в окраске артерий и вен. Вены расширены, извиты, полнокровны. Замедленный ток крови в них напоминает

244

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

пересыпание песка в песочных часах. Стенки вен в периферических отрезках покрыты беловатой «гильзой», представляющей паравазальные скопления бластов. Иногда отмечаются белесоватые узелки, окруженные красноватой каемкой. Часто отмечается помутнение сетчатки, расширение границ диска зрительного нерва. Иногда можно увидеть кровоизлияния и обусловленную ими отслойку сетчатки.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства проводится всем больным с подозрением на острый лейкоз. Оно позволяет выявить очаговые лейкемические поражения паренхиматозных органов, увеличение лимфоузлов и образование хлором в висцеральной клетчатке. Исключительную важность имеет УЗИ яичек у мальчиков для диагностики их поражения, поскольку нередко в дальнейшем они могут стать источником рецидива. Для диагностики поражения легких и лимфоидных органов средостения используется рентгенография грудной клетки.

Также для определения тяжелых системных нарушений необходимы оценка состояния сердечной мышцы (электро-

кардиография, эхокардиография), оценка состояния системы гемостаза (коагулограмма), оценка мочевыделительной системы (общий анализ мочи). Проводятся исследования уровней сывороточных иммуноглобулинов, серологические тесты на спектр инфекций, ассоциированных с трансфузиями (ВИЧ, сифилис, вирусные гепатиты, цитомегаловирус), а такжеоппортунистическихинфекций(микоплазмы,хламидии, вирусы простого герпеса, ветряной оспы, ВЭБ).

Дифференциальная диагностика проводится, прежде всего, с так называемыми лейкемоидными реакциями, при которых отмечаются изменения в общем анализе крови, с появлением клеток-предшественников, атипичных лейкоцитов, анемией, а также может быть гепатоспленомегалия, лимфаденопатия. Эти изменения являются реактивными проявлениями

245