5 курс / Госпитальная педиатрия / Кардиология_и_ревматология_детского_возраста_Самсыгина

парат с содержанием наряду с IgG антителами, также IgM и IgA антитела - Пентаглобин. Пентаглобин представляет собой поливалентный иммуноглобулин человека. Содержит в качестве основного компонента IgG, a IgA и IgM - в по­ вышенной концентрации. Пентаглобин имеет широкий спектор опсонизирующих и нейтрализующих антител против бактерий, вирусов и их токсинов. Бла­ годаря повышенному содержанию I g A и I g M , препарат имеет более высокий титр антибактериальных антител по сравнению с препаратами, содержащими только IgG .

Фармакокинетика и фармакодинамика

При внутривенной инфузии биодоступность ВВИГ составляет 100%. Между плазмой и внесосудистым пространоством происходит перераспределение пре­ парата, причем равновесие достигается через 3 - 5 дней у Пентоглобина и 7 дней - у Сандоглобулина. Период полувыведения составляет 21 день. Иммуно­ глобулины и иммунные комплексы утилизируются клетками ретикуло-эндоте- лиальной системы. Аминокислоты и пептиды выводятся почками.

Механизмы действия

Согласно теории нормальной аутореактивности, распознавание своего - это физиологическая функция иммунной системы. У здоровых людей в норме су­ ществует небольшое (оптимальное) количество аутореактивных Т-лимфоцитов. Развитие же болезней иммунной аутоагрессии есть результат своеобразного иммунодефицита, связанного с нарушением контроля за аутореактивностью. Учитывая вышеизложенное, представляется целесообразным подключение к терапии пациентов с болезнями иммунной аутоагрессии ВВИГ.

Внутривенный иммуноглобулин обладает иммуносупрессивным и замести­ тельным эффектом.

Иммуносупрессивный эффект

Механизмы действия внутривенного иммуноглобулина, которые обеспечи­ вают его иммуносупрессивный эффект, включают:

1.Обратимую блокаду IgG Fc-рецепторов клеток ретикулоэндотелиальной системы, предотвращающую удаление из кровяного русла циркулирую­ щих клеток, сенсибилизированных IgG аутоантител; блокаду Fc-рецепто­ ров лейкоцитов, лимфоцитов. Способность ВВИГ блокировать Fc-рецеп- торы на макрофагах, а также ингибировать продукцию провоспалительных цитокинов позволяет по направленности эффекта сравнить его с ГК. Показано, что сочетанное применение ВВИГ с ГКу больных с тяжелой гормонозависимой бронхиальной астмой позволило значительно снизить дозу гормонов у этих пациентов.

2.Fc-зависимую ингибицию синтеза аутоантител В-лимфоцитами.

3.Модуляцию супрессорной и хелперной активности Т-лимфоцитов.

4.Подавление комплемент-зависимого повреждения тканей.

5.Модификацию распознавания антигена клетками-мишенями, связанную с присутствием в препарате растворимых CD4, CD8 и HLA молекул.

6.Подавление синтеза ФНО-альфа, увеличение синтеза антагонистов ИЛ-1- рецепторов.

7.Модуляцию аутоиммунного репертуара. Она осуществляется за счет антиидиотипических антител, содержащихся в препарате и взаимодействую­ щих с Р(аЬ)-фрагментами аутоантител. Быстро развивающиеся клиничес­ кие эффекты внутривенного иммуноглобулина, вероятно, связаны с пас­ сивной нейтрализацией сывороточных аутоантител антиидиотипическими антителами, содержащимися в препарате ВВИГ.

8.Изменение структуры и растворимости циркулирующих иммунных комп­ лексов.

9.Подавление функциональной активности цитокинов, связанное с присут­ ствием в препарате ВВИГ естественных антицитокиновых антител. АнтиCD4+ - или анти-HLA I антитела, содержащиеся в препарате ВВИГ, селек­ тивно ингибируют СD4-зависимую клеточную цитотоксичность.

10. Индукцию апоптоза Т-лимфоцитов, что отражает контролирующее влия­ ние нормальных иммуноглобулинов на рост Т-лимфоцитов. Нарушение апоптоза CD4+ Т-лимфоцитов может лежать в основе развития экспансии Т-хелперов при РА.

Заместительный эффект

Заместительный эффект препарата опосредуется за счет присутствия в нем антител к суперантигенам некоторых микроорганизмов, способных индуциро­ вать развитие аутоиммунных и токсических реакций. В препарате имеются ан­ титела к бактериальным антигенам, а также к широкому спектру вирусных ан­ тигенов: аденовирусам, вирусам Коксаки В1, В2 , В3 , В4 , А9, вирусу гепатита А и В, цитомегаловирусам, вирусу простого герпеса, вирусу Эпштейна-Барра, виру­ сам кори и краснухи.

Клиническая эффективность

Учитывая наличие иммуномодулирующего эффекта, ВВИГ стал применяться для лечения болезней иммунной аутоагрессии, в частности РА.

Цель использования внутривенного иммуноглобулина при аутоиммунных заболеваниях:

1.Снижение риска развития инфекций.

2.Уменьшение выраженности аутоиммунного процесса.

Лечение экстраартикулярных проявлений ЮРА (лихорадки, сыпи, кардита, полисерозита, пневмонита), как правило, представляет большие трудности. Именно эти системные проявления ЮРА чаще всего являются показанием для назначения ГК нередко в высоких дозах. Однако, как показали результаты раз­ личных исследований, ГК, цитостатики, а также методы интенсивной терапии

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

не всегда контролируют тяжелые клинические симптомы заболевания. Пульстерапия МП дает лишь временный противовоспалительный эффект и, как пра­ вило, сопровождается назначением преднизолона, хоть и в более низких до­ зах. Недостаточная эффективность традиционной противоревматической те­ рапии делает актуальным поиск новых подходов к лечению системных вариан­ тов ЮРА, протекающих с опасными для жизни системными проявлениями. Од­ ним из таких методов является введение внутривенного иммуноглобулина.

Лечение ВВИГ системных вариантов ЮРА должно быть дифференцирован­ ным, так как эффективность препарата при разных вариантах заболевания не однозначна. Вероятно это определяется особенностями механизмов развития заболеваний.

Несмотря на сходную сумму реакций, аллергосепсис, аллергосептический вариант ЮРА и вариант Стилла - это, по-видимому, разные заболевания.

Эффекты применения ВВИГ при ревматоидоподобном заболевании - аллергосепсисе Висслера-Фанкони и различных вариантах системного ЮРА (аллер­ госептическом варианте и варианте Стилла) существенно отличаются.

При аллергосепсисе ВВИГ (в сочетании с пульс-терапией МП в дозе 5-15 мг/кг и локальным введением ГК и антибиотиков широкого спектра действия) явля­ ется препаратом выбора. Он оказывает заместительный и иммуносупрессив­ ный эффекты, которые характеризуются подавлением активности интеркуррентной инфекции, развитием клинико-лабораторной ремиссии и отсутствием по­ казаний для последующего назначения иммунодепрессантов у всех больных. Проведение терапии ВВИГ на этом этапе заболевания может предотвратить его трансформацию в ЮРА, о чем свидетельствуют результаты наблюдения за ле­ чившимися ВВИГ детьми с аллергосепсисом в катамнезе. Аллергосепсис - это ревматоидоподобное заболевание. Как показывают результаты ряда исследо­ ваний, даже на высоте активности этой формы патологии не регистрируется повышения продукции ИЛ-б, с активностью которого связывают большинство событий при ЮРА, которое считается ИЛ-6-зависимым заболеванием.

При аллергосепсисе Висслера-Фанкони основные патологические измене­ ния, вероятно, разворачиваются в крови: антиген (вирусный и/или бактери­ альный), находящийся в циркуляторном русле, вызывает неадекватный ответ иммунной системы с активацией моноцитов, Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, син­ тезом провоспалительных цитокинов, образованием большого количества ано­ мальных антител класса IgG. В последующем формируются иммунные комп­ лексы, активируются факторы комплемента, повреждаются ткани и развивает­ ся лихорадка, сыпь, полисерозит, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, ан­ гионевротические отеки, лейкоцитоз, нестойкий суставной синдром.

Высокий терапевтический эффект ВВИГ при аллергосептическом синдроме, вероятно, и определяется особенностями антигенной стимуляции, его вызыва-

564 КАРДИОЛОГИЯ И РЕВМАТОЛОГИЯ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

ющей. Противовоспалительное действие внутривенно введенного IgG также преимущественно развивается в циркуляторном русле. Оно является следстви­ ем заместительного и дезинтоксикационного эффектов ВВИГ, с одной стороны, и "мягкого" иммуносупрессивного эффекта, с другой.

Принимая во внимание, что аллергосепсис - это ревматоидоподобное забо­ левание (при котором отсутствуют события, разворачивающиеся в суставах, характерные для истинного ревматоидного артрита), введение даже неболь­ ших доз ВВИГ оказывает выраженный системный противовоспалительный эф­ фект и вызывает развитие клинико-лабораторной ремиссии практически у всех пациентов с этой формой патологии.

В отличие от аллергосепсиса у больных с аллергосептическим вариантом ЮРА антиген, запускающий аутоиммунный процесс, вероятнее всего локализуется не только и, скорее, не столько в крови, сколько в тканях суставов. Следствием этого является не только системная симптоматика, но и суставное поражение. Каскад патологических реакций, разворачивающийся в суставах, вероятно, ма­ лочувствителен к низким дозам внутривенно введенного IgG. Его крупная мо­ лекула не выходит за пределы сосудистого русла синовиальной оболочки сус­ тава и, следовательно, не может существенно повлиять на активность процесса иммунной аутоагрессии.

Удетей с аллергосептическим вариантом ЮРА ВВИГ в дозе 1,0 г/кг в сочетании

спульс-терапией МП, локальным введением ГК и антибиотиками широкого спек­ тра действия оказывает, вероятнее всего, заместительный и умеренный иммуносупрессивный эффект, которые и проявляются снижением активности жизненно опасных системных проявлений и подавлением интеркуррентной инфекции.

ВВИГ при этом варианте ЮРА купирует аллергосептический синдром и сни­ жает активность интеркуррентной инфекции. На этом фоне максимально эф­ фективно реализуется действие иммунодепрессантов.

Терапия ВВИГ позволяет отменять преднизолон, а также воздержаться от его назначения и повышения дозы у большинства больных с аллергосепсисом Вис­ слера-Фанкони и аллергосептическим вариантом ЮРА, соответственно. Такой клинический эффект препарата, вероятно, связан с его стероидоподобным ме­ ханизмом действия. Оно проявляется в способности ВВИГ блокировать Fc-pe- цепторы на макрофагах и ингибировать синтез провоспалительных цитокинов моноцитами. Наличие стероидоподобного и выраженного противовоспалитель­ ного эффекта является существенным основанием для рекомендации исполь­ зовать ВВИГ как альтернативу ГК для орального приема у больных с аллерго­ сепсисом Висслера-Фанкони и аллергосептическим вариантом ЮРА.

При варианте Стилла антиген локализуется, очевидно, преимущественно в суставах. Об этом свидетельствует преобладание суставного синдрома, а не жизненно опасных системных проявлений при этой форме заболевания.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

У больных с вариантом Стилла проявляется преимущественно заместитель­ ный эффект экзогенных иммуноглобулинов, который характеризуется сниже­ нием активности интеркуррентной инфекции. Вместе с тем отсутствие динами­ ки показателей активности суставного синдрома, функциональной недостаточ­ ности, выраженности лимфаденопатии, гепато- и спленомегалии, СОЭ, уровня СРВ, концентрации IgG в сыворотке крови свидетельствует об отсутствии ис­ тинного иммуносупрессивного эффекта ВВИГ у больных с аллергосептическим вариантом и вариантом Стилла. Это является показанием для назначения иммунодепрессантов после переливания иммуноглобулина.

При суставных вариантах ЮРА использование ВВИГ не целесообразно, так как его иммуносупрессивного эффекта недостаточно для подавления иммуноагрессивного процесса, имеющего место при этих формах заболевания.

Правила применения Во избежание побочных эффектов противопоказано переливание ВВИГ боль­

ным, у которых нет иммуноглобулина А. Для переливания должен использо­ ваться не холодный препарат, а комнатной температуры, скорость переливания должна составлять 1 6 - 2 0 капель в мин. В начале лечения целесообразно бо­ лее медленная скорость введения - 10 - 12 капель в мин. Скорость можно уве­ личить в случае хорошей переносимости препарата. После окончания введе­ ния ВВИГ больной должен находиться под наблюдением врача не менее часа. Наиболее эффективная доза -1г/кг на курс. Препарат можно переливать ежед­ невно в максимальной дозе 5 грамм на введение. Терапевтический эффект в виде стойкого подавления активности системных проявлений (лихорадки, сыпи, полисерозита, пневмонита, васкулита), нормализации количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов, СОЭ начинает проявлять­ ся на 10 - 14 день и нарастает к концу месяца после начала терапии ВВИГ.

Побочные эффекты Большинство больных переносят препарат хорошо, особенно при соблюде­

нии правил переливания. Побочные эффекты бывают редко и, как правило, не требуют прекращения лечения. Основными побочными эффектами являются:

-головная боль

-озноб

-боли в спине, ломота в суставах

-тошнота, рвота

-анафилактические реакции.

Иммуносупрессивная терапия

Иммуносупрессивная терапия в лечении ревматоидного артрита занимает ведущее место. Именно от выбора препарата, сроков назначения, выражен­ ности его побочных эффектов и способности замедлять прогрессирование процесса анатомической деструкции часто зависит прогноз для жизни паци-

ента и для течения заболевания. Назначение иммунодепрессантов должно быть дифференцированным, только в этом случае терапия может быть эф­ фективна.

Метотрексат

Метотрексат (МТ) - это препарат, который наиболее широко в настоящее время применяется для лечения ЮРА

Фармакодинамика и фармакокинетика

Метотрексат относится к группе антиметаболитов, по структуре он близок к фолиевой кислоте.

После перорального приема 10 - 25 мг МТ уровень абсорбции препарата в среднем составляет 6 0 - 7 0 %, биодоступность варьирует от 28 до 94%. Макси­ мальная концентрация в крови достигается через 2-4 часа. Элиминация МТ происходит в основном в почках за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Время полужизни препарата колеблется от2 до 6 часов. Несмот­ ря на достаточно быстрое выведение МТ из крови, его полиглутаминированные метаболиты обнаруживаются внутриклеточно в течение не менее, чем 7 дней после однократного приема. Особенно высокая концентрация МТ выявляется в синовиальной мембране, что частично позволяет объяснить его высокую эф­ фективность при РА.

Механизмы действия

По своему механизму действия МТ - антиметаболит. Он связывает и инактивирует дегидрофолатредуктазу, что ведет к снижению синтеза ДНК. Подавле­ ние активности дегидрофолатредуктазы наблюдается при назначении высоких доз МТ онкологическим больным и лежит в основе антипролиферативного дей­ ствия препарата. В низких дозах МТ в значительно меньшей степени ингибирует активность фермента и обладает менее выраженным антипролиферативным действием. В этих дозах он в большей мере оказывает противовоспалительный и "мягкий" иммуносупрессивный эффект. Развитие этих эффектов связывают не с самим МТ, а с его производными. Они стимулируют синтез аденозина в очаге воспаления, который обладает выраженным противовоспалительным действием, а также подавляет пролиферацию эндотелиальных клеток и рост синовиальных фибробластов. Эти данные позволяют рассматривать МТ в низ­ ких дозах не как иммуносупрессивное средство, а как новый тип НПВП. Пред­ полагается, что противовоспалительное действие МТ также связано с ингибицией фосфолипазы А2, синтеза лейкотриена В4 , подавлением образования су­ пероксидных радикалов, подавлением активности протеолитических фермен­ тов и функциональной активности нейтрофилов.

У взрослых больных РА на фоне лечения низкими дозами МТ снижается спон­ танный синтез IgM и IgA ревматоидного фактора, что коррелирует с клиничес­ ким улучшением.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Имеются многочисленные данные, свидетельствующие о влиянии МТ на синтез провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов. МТ снижает синтез ИЛ-1 макрофагами при адъювантном артрите у крыс и подавляет его биологическую активность, вызывает уменьшение концентрации И Л - 1 , ИЛ- б и ИЛ-8 в сыворотке крови и ИЛ-1-бета в синовиальной жидкости у боль­ ных РА.

Метотрексат подавляет экспрессию генов коллагеназы в биоптатах синови­ альной оболочки, не влияя при этом на продукцию металлопротеиназ и стромелизина. Предполагается, что стромелизин играет основную роль в разруше­ нии протеогликана хряща, что может объяснить причины прогрессирования сужения межсуставных щелей, несмотря на достоверное уменьшение числа новых эрозий у больных, лечившихся метотрексатом.

Клиническая эффективность Первые сообщения о применении МТ для лечения РА появились в конце 70-х -

начале 80-х годов. Результаты открытых и плацебо-контролируемых испыта­ ний показали, что МТ в дозах 7,5-25 мг в нед. был достоверно эффективней плацебо и вызывал 50%-ное улучшение у 90% больных активным РА, не отвеча­ ющих на другие базисные препараты. Клинический эффект развивался значи­ тельно быстрее (в сроки между 4 и 8 неделями), чем при лечении другими ба­ зисными препаратами, в том числе цитостатиками. Он достигал максимума к 6- му месяцу лечения, коррелировал со снижением концентрации СРВ, имел чет­ кую зависимость от дозы препарата. Полная ремиссия развивалась редко, от­ мена препарата часто провоцировала обострение, развивавшееся через 3 - 4 недели после прекращения лечения. Одним из главных достоинств МТ являют­ ся возможность его приема в течение длительного времени без развития тяже­ лых побочных эффектов и хорошая сочетаемость с другими иммунодпрессантами.

Данные о влиянии МТ на прогрессирование деструктивных изменений в сус­ тавах при РА, как и других базисных препаратов, противоречивы. Анализ опубли­ кованных в 1992 году результатов исследований не позволил четко установить преимущества МТ перед другими базисными препаратами в отношении прогрес­ сирования эрозивного процесса в суставах по результатам радиологического обследования. По данным R. Rau (1994), обобщившего результаты 6 исследова­ ний, включающих 161 больного РА, наблюдавшегося в течение 24 - 90 месяцев, МТ замедляет рентгенологическое прогрессирование только у тех больных, у ко­ торых удается подавить общую воспалительную активность заболевания.

Впервые об успешном применении МТ в дозах 10 мг/м2 для лечения ЮРА сообщили Н. Trucenbrodt и R. Hafner в 1983 году. В течение последующих лет МТ зарекомендовал себя как эффективное средство для лечения ЮРА. Резуль­ таты проведенных исследований показали, что МТ в дозах 5 - 10 мг/мг позволял

5 6 8 КАРДИОЛОГИЯ И РЕВМАТОЛОГИЯ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

достигнуть ремиссии артрита у 4 5% больных, способствовал некоторому за­ медлению прогрессирования деструктивных изменений в суставах (по данным рентгенологического обследования), не вызывая развития тяжелых побочных эффектов, по крайней мере в течение 5 лет наблюдения.

Дальнейшие исследования показали, что МТ неодинаково эффективен при различных формах ЮРА.

Сравнение эффективности МТу 80 больных с разными вариантами заболе­ вания: системным, полиартикулярным серонегативным и олигоартикулярным показало, что наиболее эффективен препарат был у пациентов с олигоартику­ лярным ЮРА. У больных с системной и полиартикулярной формой достоверно­ го снижения активности заболевания на фоне лечения МТ выявлено не было. Учитывая недостаточную эффективность низких доз МТ, у больных с системным вариантом ЮРА стали использовать более высокие дозы препарата - 0,3-1 мг/кг в нед., 1 2 - 30 мг/м2 в нед. Мнения специалистов об эффективности и токсично­ сти высоких доз МТу детей разноречивы. Одни считают, что с повышением дозы повышается эффективность препарата без усиления токсичности, другие счи­ тают, что повышение дозы МТ лишь усиливает его токсичность, а эффектив­ ность при этом не нарастает.

Метотрексат в низких и стандартный дозах (10 - 12 мг/мг в нед) чаще всего эффективен у нетяжелых больных с олигоили полиартикулярным ревматоид­ ным артритом без высокой иммунологической активности и системных прояв­ лений, у которых проявляется его противовоспалительное действие. У пациен­ тов с тяжелыми формами ЮРА, нуждающихся в выраженной иммуносупрессии, противовоспалительного и «мягкого» иммуносупрессивного эффекта низкихдоз МТ недостаточно. У этих больных он не снижает активности заболевания и не предотвращает прогрессирования процесса деструкции хрящевой и костной ткани суставов.

Правила применения

При ревматоидном артрите МТ чаще всего назначают один раз в неделю (перорально или парентерально). Это связано с тем, что более частый прием пре­ парата, как правило, ассоциируется с развитием острых и хронических токси­ ческих реакций. В связи с возможной непереносимостью одномоментного при­ ема МТ в больших дозах можно назначать его дробно, с 12 часовым интервалом, в утренние и вечерние часы или два раза в неделю. Начальная доза препарата должна составлять 5-7,5 мг/м2 в неделю. Эффект оценивается через 4 -8 не­ дель. В случае его недостаточности возможно повышение дозы препарата по 1,25 мг в неделю под контролем показателей функции печени и почек, а также показателей периферической крови (лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов) 1 раз в неделю перед каждым следующим повышением дозы. Максимальная доза не должна превышать 25 мг в неделю. Для предупреждения развития по-

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

бочных эффектов рекомендуется принимать МТ вместе с фолиевой кислотой в дозе 1-5 мг в день. Фоливая кислота не принимается в день приема МТ.

Побочные эффекты

Побочные эффекты МТ, как правило, развиваются в течение первых 6 меся­ цев терапии. Они включают анорексию, тошноту, рвоту, диарею, стоматит, по­ терю веса. У 5% больных развиваются гематологические осложнения и оппор­ тунистические инфекции. МТ также обладает гепатотоксическим эффектом. Однако анализ биоптатов печени у больных РА, получающих МТ в течение дли­ тельного времени (до 10 лет), не выявил грубых необратимых изменений. Ре­ зультаты ряда исследований показали, что МТ может снижать почечную фильт­ рацию и оказывать нефротоксический эффект.

Сульфасалазин

Сульфасалазин - один из немногих препаратов, имеющихся в ревматологи­ ческой практике, который был специально синтезирован для лечения ревмато­ идного артрита.

Основные фармакологические эффекты - противовоспалительный и анти­ бактериальный (бактериостатический). Изобретение этого препарата было ос­ новано на концепции инфекционной природы ревматоидного артрита, суще­ ствовавшей в 40 годы XX века. Согласно этой гипотезе при использовании сульфасалазина ожидался эффект комбинированной терапии, сочетающей проти­ вовоспалительные и антибактериальные свойства.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Сульфасалазин плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте (не более 10%), так как практически нерастворим в воде. Подвергается расщеплению микрофлорой кишечника с образованием 6 0 - 8 0 % сульфапиридина и 2 5 % 5- аминосалициловой кислоты. Препарат хорошо связывается с белками плазмы. Во время лечения сульфасалазином в синовиальной жидкости концентрация сульфасалазина и сульфапиридина сопоставима с сывороточным уровнем этих веществ. Сульфапиридин гидроксилируется в печени с образованием неактив­ ных метаболитов, а 5-аминосалициловая кислота - ацетилируется. Время по­ лувыведения для сульфасалазина составляет 5 - 10 часов, сульфапиридина - 6 - 14 часов, 5-аминосалициловой кислоты - 0,6-1,4 часа.

Механизм действия

Механизм действия сульфасалазина связан с диссоциацией его на 5-аминоса- лициловую кислоту и сульфапиридин в стенке кишки. Противовоспалительная активность препарата обусловлена действием 5-аминосалициловой кислоты. Суль­ фапиридин является конкурентным антагонистом парааминобензойной кисло­ ты, прекращающий синтез фолатов в клетках микроорганизмов, что и обусловли­ вает антибактериальную активность препарата. Сульфасалазин действует в от­ ношении диплококков, стрептококков, гонококков, кишечной палочки.