5 курс / Госпитальная педиатрия / Желтухи_гипербилирубинемии_новорожденных
.pdfГЛАВА 5
ЖЕЛТУХИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПОВЫШЕНИЕМ КОНЪЮГИРОВАННОГО (ПРЯМОГО) БИЛИРУБИНА
Конъюгированная (прямая) гипербилирубинемия – это повышение уровня конъюгированного (прямого) билирубина на 15% и больше от уровня общего билирубина, в периоде новорожденности она всегда носит патологический характер и обусловлена развитием синдрома холестаза.
Холестаз – нарушение образования и/или экскреции желчи по желчевыводящей системе, характеризующееся повышением уровня компонентов желчи в крови и недостаточным их поступлением в кишечник. Диагностика синдрома холестаза основана на клинических и лабораторных критериях.
Клинические критерии:
–желтуха,
–постоянная или периодическая ахолия стула,
–темный цвет мочи,
–увеличение размеров печени,
–кожный зуд.
Лабораторныекритерии(вбиохимическоманализекрови):
–повышение прямой фракции билирубина,
–увеличение щелочной фосфатазы,
–повышение γ-глутамилтрансферазы (ГГТ),
80
–повышение холестерина,
–повышение β-липопротеидов,
–повышение желчных кислот.
Наиболее ранним признаком холестаза у новорожденных является изменение характера желтухи с появлением зеленоватого оттенка кожных покровов, гепатомегалия и повышение прямой фракции билирубина более чем на 15% от уровня общего билирубина и выше.
В зависимости от уровня поражения гепатобилиарной системы выделяют заболевания, проявляющиеся внепеченочным и внутрипеченочным холестазом. В зависимости от локализации патологического процесса, приводящего к холестазу, и его связи с нарушением синтеза или экскреции желчных кислот выделяют три группы заболеваний – причин конъюгированной гипербилирубинемии у новорожденных:
1.Заболевания, сопровождающиеся внепеченочным холестазом:
– атрезия внепеченочных желчных протоков;
– киста холедоха;
– желчные камни или пробки общего желчного протока;
– спонтанная перфорация желчного протока;
– сдавление общего желчного протока извне увеличенной головкой поджелудочной железы;
– неонатальный склерозирующий холангит.
2.Заболевания с внутрипеченочным холестазом вследствие нарушения синтеза или экскреции желчных кислот:
– прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз;
– доброкачественный семейный внутрипеченочный холестаз.
– нарушение синтеза желчных кислот вследствие ферментопатии;
81
–пероксисомальные нарушения;
–цирроз печени.
3. Заболевания с внутрипеченочным холестазом, не связанным с нарушением синтеза или экскреции желчных кислот:
–врожденные и системные инфекции, неонатальный (фетальный, врожденный) гепатит вирусной, бактериальной этиологии или вызванный простейшими;
–эндокринные нарушения (гипопитуитаризм, гипоти-
реоз);
–метаболические нарушения (галактоземия, фруктоземия, тирозинемия, дефицит α1-антитрипсина, муковисцидоз, неонатальный гемохроматоз, болезнь Нимана – Пика тип С, митохондриальные нарушения и др.);
–синдром Алажилля и несиндромальная форма гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков; хромосомные нарушения (трисомия 13, 17, 18-й хромосом);
–холестаз, связанный с полным парентеральным пита-
нием;
–холестаз вследствие токсического действия лекарственных препаратов;
–идиопатический неонатальный гепатит;
–транзиторный синдром холестаза.
Критериями, позволяющими различить данные три группы холестаза, являются ахолия стула, уровень повышения ГГТ и визуализация желчного пузыря при проведении УЗИ (рис. 4).
В случае заболеваний печени, сопровождающихся внутрипеченочным холестазом, в отличие от внепеченочного холестаза, постоянной ахолии стула не наблюдается, на УЗИ визуализируется желчный пузырь, а уровень ГГТ может быть как повышенным, так и нормальным.
82
Рис. 4. Алгоритм дифференциальной диагностики синдромахолестазауноворожденныхидетейпервыхмесяцевжизни
[по Мухиной Ю.Г., Дегтяревой А.В., 2002]
ГГТ – гамма-глутамилтрансфераза, УЗИ – ультразвуковое исследование, ТНСА-синдром – синдром тетрагидрохолевой кислоты.
83
Фермент ГГТ является мембраносвязанным, локализующимся преимущественно в эпителиальных клетках внутрипеченочных желчных протоков. Основным стимулом для его выделения служат желчные кислоты. Его снижение указывает на нарушение синтеза и экскреции желчных кислот
вгенезе заболевания. Низкий уровень ГГТ сочетается с низким уровнем холестерина сыворотки крови.
При наличии холестаза с низким уровнем ГГТ необходимо обследовать ребенка для определения уровня желчных кислот в крови и желчи, а у детей старше 3–6 месяцев – для оценки выраженности кожного зуда. Значительное повышение преимущественно первичных желчных кислот в сыворотке крови при их отсутствии или следовых концентрациях
вжелчи свидетельствует о нарушении экскреции желчных кислот, которое может быть в основе прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза, а также рецидивирующего семейного внутрипеченочного холестаза.
5.1. Заболевания, сопровождающиеся внепеченочным холестазом
Атрезия внепеченочных желчных протоков (АВЖП, синоним: билиарная атрезия) – прогрессирующая облитерация внепеченочных желчных протоков, начинающаяся в период внутриутробного развития, с постепенным вовлечением в процесс внутрипеченочной желчной системы и формированием билиарного цирроза.
АВЖП – наиболее частая причина внепеченочного холестаза и неонатального холестаза в целом. Заболеваемость АВЖП варьирует в разных странах от 1:3500 до 1:20 000 живорожденных. Отмечают высокую частоту встречаемости во французской части Полинезии, в Японии, Австралии, Вели-
84
кобритании, Франции и Нидерландах. У девочек это заболевание встречается чаще, чем у мальчиков.
Выделяют две формы АВЖП: синдромальную и несиндромальную.
При синдромальной форме АВЖП сочетается с различными врожденными аномалиями развития, включающими полисплению, situs inversus, предуоденальное расположение портальной вены, отсутствие или ретропеченочное расположение внутренней ветви полой вены, мальротацию кишки.
При несиндромальной форме другие аномалии и пороки развития отсутствуют.
Формирование АВЖП может быть результатом аномального морфогенеза или повреждения нормально сформированных желчных протоков, в частности при ряде вирусных инфекций (цитомегаловирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус Эпштейна – Барр, реовирус III типа).
Характерные признаки АВЖП следующие:
1.Ребенок рождается с нормальными антропометрическими показателями в удовлетворительном состоянии, при отсутствии признаков внепеченочной перинатальной патологии.
2.Желтуха появляется на 2–3-й сутки жизни, у 60% детей наблюдается светлый промежуток – уменьшение желтухи ко 2-й неделе жизни с последующим нарастанием.
3.Постепенное увеличение размеров печени к концу первого месяца жизни, изменение ее консистенции от эластичной к плотной.
4.Ахолия стула может появляться после отхождения мекония.
5.Биохимические маркеры холестаза и отсроченное, умеренное повышение АлАТ, АсАТ.
6.Отсутствие визуализации желчного пузыря на УЗИ.
7.Морфологическое исследование биоптата печени демонстрирует различной степени выраженности сгустки жел-
85
чи, пролиферацию желчных протоков, перипортальное воспаление низкой степени гистологической активности и фиброз.
8. Без хирургического лечения к 5–6-му месяцам жизни появляются признаки портальной гипертензии, спленомегалия, кожный зуд, ксантомы, данные симптомы в дальнейшем прогрессивно нарастают и свидетельствуют о формировании билиарного цирроза печени. Летальный исход наступает в возрасте не позднее 2 лет. Средняя продолжительность жизни больных 8 месяцев.
Желчные пробки и желчные камни общего желчного протока, нарушающие его проходимость, встречаются значительно реже. Признаки холестаза появляются внезапно на фоне тяжелой внепеченочной перинатальной патологии. Методом диагностики является УЗИ. Выявление полостного образования в области общего желчного протока свидетельствует о кисте. Обнаружение эхо-плотных включений в проекции общего желчного протока часто в сочетании с расширением предлежащего участка свидетельствует о желчных пробках или желчных камнях.
Причинами желчекаменной болезни у новорожденных могут быть ГБПиН, полное парентеральное питание, применение диуретиков, синдром короткой кишки, избыточный рост бактерий в толстой кишке, сепсис.
5.2. Заболевания с внутрипеченочным холестазом вследствие нарушения синтеза или экскреции желчных кислот
Среди данных заболеваний ведущее значение имеет прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз, который является результатом нарушения транспорта солей желчных кислот. Клинические, гистологические и лабораторные
86
показатели позволяют дифференцировать отдельные типы нарушений (табл. 19).
|
|
|
|
|
Таблица 19 |
|
|
Дефекты транспорта солей желчных кислот |
|
|
|||
|
[Полин Р.А., Спитцер А.Р., 2011] |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
ПСВХ |
Симптомы |
Ген |
Отличи- |
Данныебиопсии |
|
Прогноз |
|
|
|
тельные |
печени |
|
|
|
|
|
признаки |
|
|
|
I типа |
Повышение |
Ген |
Тяжелый |
Внутрипеченоч- |
|
Прогрес- |
(болезнь |
уровня |
FIC1 |
холестаз |
ныйхолестази |
|
сирова- |
Байлера) |
АлАТ/ |
|
Низкий |
прогрессирую- |
|
ниес |
|
АсАТ |
|
илинор- |
щийциррозбез |
|
разной |
|
Резкийзуд |
|
мальный |
пролиферации |
|
скоро- |
|
Желтуха |
|
уровень |
желчныхпрото- |
|
стью |
|
Задержка |
|
ГГТ |
ков |
|
|
|
роста |
|
Нормаль- |
Шероховатость |
|
|
|
Холестаз |
|
ныйуро- |
изернистость |
|
|
|
Дефицит |
|
веньхоле- |
желчныхканаль- |
|
|
|
жирорас- |
|
стерина |
цевнаэлектрон- |
|
|
|
творимых |
|
|
ныхмикрофото- |
|
|
|
витаминов |
|
|
граммах |
|
|
|
Рецидиви- |
|
|
|
|
|
|
рующие |
|
|
|
|
|
|
носовые |
|
|
|
|
|
|
кровотече- |
|
|
|
|
|
|
ния |
|
|
|
|
|
II типа |
Теже, |
Ген |
Тяжелый |
Внутрипеченоч- |
|
Быстрое |
|
нохолестаз |
BSEP |
холестаз |
ныйхолестаз |
|
прогрес- |
|
ицирроз |
|
Низкий |
ипрогрессирую- |
|
сирова- |
|
прогресси- |
|
илинор- |
щийциррозбез |
|
ние |
|
руетбыст- |
|
мальный |
пролиферации |
|
|
|
рее |
|
уровень |
желчныхпрото- |
|
|
|
|
|
ГГТ |
ков |
|
|
|
|
|
Нормаль- |
Гигантскиеклетки |
|
|
|
|
|
ныйуро- |
Нитчатостьили |
|
|
|
|
|
веньхоле- |
аморфность |
|
|
|
|
|
стерина |
желчныхканаль- |
|
|
|
|
|
|
цевнаэлектрон- |
|
|
|
|
|
|
ныхмикрофото- |
|
|
|
|
|
|
граммах |
|
|
87
|
|
|
|
Окончание табл. 19 |
|
|
|
|
|
|
|
ПСВХ |
Симптомы |
Ген |
Отличи- |
Данныебиопсии |
Прогноз |
|
|
|
тельные |
печени |
|
|
|
|
признаки |
|
|
III типа |
Теже, |
Ген |
Высокий |
Портальный |
Прогрес- |
|
ноклини- |
MDR2 |
уровень |
фиброзипроли- |
сирова- |
|
ческаякар- |
|
ГГТ |
ферацияжелчных |
ниес |
|
тинаите- |
|
Значитель- |
протоков |
разной |
|
чениеболее |
|
ноесниже- |
|
скоро- |
|
разнооб- |
|
ниеуровня |
|
стью |
|
разныпо |
|
фосфолипи- |
|
|
|
сравнению |
|
довжелчи |
|
|
|
стипамиI |
|
|
|
|
|
иII |
|
|
|
|
ПСВХ – прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз, АлАТ – аланинаминотрансфераза, АсАТ – аспартатаминотрансфераза, ГГТ – γ-глутамилтрансфераза
5.3. Заболевания с внутрипеченочным холестазом, не связанным с нарушением синтеза
или экскреции желчных кислот
Данная большая группа заболеваний характеризуется синдромом внутрипеченочного холестаза с высоким уровнем ГГТ сыворотки крови и вызывает наибольшие диагностические трудности. Синдром холестаза может быть проявлением тяжелого течения патологического процесса вследствие инфекционных, токсических поражений печени, эндокринных и метаболических нарушений, хромосомных аберраций.
При данных заболеваниях желтуха появляется рано и имеет волнообразный характер, сочетается с увеличением печени и селезенки, может сочетаться с проявлениями геморрагического синдрома. Наблюдается непостоянная ахолия стула и темно-желтая моча. Биохимические показатели включают в себя синдром холестаза (повышение прямой фракции
88
билирубина > 20%, щелочной фосфатазы, ГГТ, холестерина, β-липопротеидов, желчных кислот), синдром цитолиза (выраженное увеличение АлАТ, АсАТ; АлАТ/АсАТ > 1), нарушение синтетической функции печени (снижение концентраций альбумина, фибриногена, протромбинового индекса < 80%). Желчный пузырь визуализируется при УЗИ. Помимо печени в патологический процесс вовлекаются другие органы и системы с развитием характерного симптомокомплекса для той или иной инфекции, метаболического, эндокринного или генетического заболевания.
5.3.1. Неонатальный гепатит
Этиологическими факторами неонатального (врожденного, фетального) гепатита являются вирусы (цитомегаловирус, вирус краснухи, вирус герпеса, Коксаки и др., вирусы ге-
патита В, С), бактерии (листерии, Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum и др.), простейшие (токсоплазма). Гепатит, развившийся на фоне течения неонатального сепсиса, чаще вызван теми же, что и сепсис, возбудителями.
В большинстве случаев гепатит – одно из проявлений генерализованной внутриутробной инфекции, хотя более чем в 50% случаев при данных инфекциях изменения печени носят реактивный характер.
Клинические проявления при гепатите включают нарушение общего состояния, признаки инфекционного процесса, желтуху, значительное увеличение размеров печени и селезенки, геморрагический синдром и др.
Подчеркивая сходство клинической картины различных внутриутробных инфекций у новорожденных детей, Андре Намиас в 1971 г. предложил термин TORCH-агент от Т –
Toxoplasmosis, R – Rubella, C – Cytomegalovirus, H – Herpes simplex virus, O – Other – другие. Последняя группа включает,
89