5 курс / Госпитальная педиатрия / Детские_болезни_Полный_справочник_Елисеева_Ю_Ю
.pdfсвоих сыновей. У лиц мужского пола, получивших от матери Х$хромосому с измененным геном, дефект не возмещается, и у них развивается заболевание.
2.Биохимико#генетические методы исследования широко применяются в диагностике наследственных заболеваний обме$ на веществ и других форм. Биохимические методы исследова$ ния заболеваний обмена веществ применяются по двум про$ граммам. Первая программа называется просеивающей (сканирующей), когда путем простых и быстро выполнимых те$ стов сортируют всех обследуемых детей на здоровых и, вероят$ но, больных. Эти программы применяют как для массовых ис$ следований, например, для обследования всех новорожденных на такие наследственные заболевания обмена веществ, как га$ лактоземию, фенилкетонурию, так и для обследования спе$ циальных групп детей, занимающихся во вспомогательных шко$ лах. На втором этапе у детей, подозреваемых на наследственное заболевание, проводят более целенаправленные исследования, при которых определяют качественно и количественно содер$ жание аномального белка или промежуточных продуктов обме$ на в крови и моче. На основании результатов второго этапа ис$ следований и ставят окончательный диагноз. Биохимические анализы второго этапа часто отличаются большой сложностью, их выполняют в специальных генетических лабораториях. Био$ химическим методам принадлежит главная роль в диагностике наследственных болезней.
3.Цитогенетический метод позволяет установить количе$ ственный состав хромосом в ядре клетки и некоторые их морфо$ логические особенности (внешние формы), что имеет решаю$ щее значение в диагностике хромосомных болезней. Метод основан на том, что каждая пара хромосом имеет свои особен$ ности, обнаруживаемые при микроскопическом исследовании клетки в стадию деления. Культуру защитных клеток крови и клеток кожи фиксируют в период наибольшей активности, ког$ да происходит размножение клеток. Их окрашивают, исследуют под микроскопом с большим увеличением, фотографируют хро$ мосомы клеток, ядра которых находятся в стадии деления, выре$ зают и классифицируют. Дальнейшим анализом устанавливают возможные отклонения в структуре и количестве хромосом.
Хромосомный анализ необходим:
1) для уточнения диагноза при наличии у ребенка нечетких клинических признаков, характерных для хромосомного забо$
585
левания (болезни Дауна, синдрома Шерешевского—Тернера, Клайнфельтера и др.);
2)при врожденных заболеваниях неясной причины с про$ явлениями, не вписывающимися в известные синдромы;
3)при повторных спонтанных абортах (выкидышах) в ран$ ние сроки, мертворождениях и если в семье уже есть дети
сврожденными пороками развития.
К цитологическому методу исследования относится и ис$ следование полового хроматина, вещества из которого образу$ ются хромосомы. Для этого используется мазок из снятого шпателем верхнего слоя клеток слизистой полости рта (щеки), который окрашивают ацето$орсеином. У нормальных жен$ щин при наличии двух Х$хромосом одна из них во многих клетках принимает функционально пассивное состояние и обнаруживается в отдалении от клеточного ядра в виде ин$ тенсивного окрашивающегося основными красителями пятна (тельца Бара), называемого половым хроматином.
У мальчиков половой хроматин в норме встречается не бо$ лее чем в 5% клеток, тогда как у девочек он содержится в 20— 70% клеток.
4.Дерматоглифика — метод исследования отпечатков паль$ цев, ладоней и стоп или непосредственного осмотра кожных складок. При этом в период новорожденности легко могут быть замечены поперечная складка ладони, одна сгибательная складка на мизинце, наличие которых характерно для некото$ рых хромосомных заболеваний.
5.Микробиологические методы экспресс#диагностики вне$ дряются для профилактического обследования детей, а также для выявления наследственных болезней новорожденных. Удобство микробиологических экспресс$методов в том, что они могут быть внедрены в работу обычных микробиологиче$ ских лабораторий и позволяют быстро обследовать большие группы здоровых и больных. Исследование новорожденных
сих помощью дает возможность рано диагностировать многие заболевания обмена веществ, распространение которых соста$ вляет 1 : 20 000 родов и чаще.
6.Метод сцепления генов основан на том, что гены, кото$ рые близко расположены в одной хромосоме, во время деления половых клеток не разделяются, а передаются из поколения в поколение в сцепленном состоянии (группы сцепления). В таком случае при стертых формах наследственных заболева$ ний неизмененный ген может свидетельствовать о большой ве$
586
роятности наличия мутантного гена. Исследование у детей групповой принадлежности крови может явиться важным до$ полнительным диагностическим фактором. Метод сцепления генов может быть использован также при диагностике гемофи$ лии, миопатии Дюшенна (поражение мышц) и других заболе$ ваний.
7. Пренатальную диагностику проводят во время беремен$ ности, при высокой вероятности рождения ребенка с наслед$ ственным заболеванием обмена веществ или обусловленного хромосомными изменениями. В таких случаях в первые 20 не$ дель беременности проводят исследования плода на наличие у него наследственного заболевания. Для этого могут быть ис$ пользованы ультразвуковое сканирование (ультрасоногра$ фия), контрастная рентгенография и др. В последнее время ак$ тивно внедряется в практику метод амниоцентеза. Для этого на 13—20$й неделе беременности после установления с помощью ультразвука расположения плаценты делают амниоцентез — извлечение порции околоплодной жидкости с содержащимися в ней клетками кожи плода. В клеточном материале после его выращивания определяются кариотип половой хроматин. Установление диагноза наследственного заболевания является основанием для прерывания беременности.
ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ
Хромосомные болезни у новорожденных встречаются с ча$ стотой до 1 : 100. Примерно 20% выкидышей обусловлено хро$ мосомными аномалиями. Это одна из частых причин прежде$ временных родов и мертворождений. Нарушение в структуре хромосом может произойти на различных этапах развития ор$ ганизма. При нарушениях в одной из клеток в период деления или на более поздних стадиях, только часть клеток организма будет содержать аномальный кариотип. Некоторые из струк$ турных аномалий передаются по наследству. Возможны струк$ турные сбалансированные аномалии, которые не ведут к фор$ мированию болезни.
Ежегодно в России рождается около 30 тыс. детей с хромосом$ ной патологией. Мертворождения являются результатом хромо$ сомной патологии в 7,2% случаев, спонтанные выкидыши — в бо$ лее чем 50%. Хромосомные мутации могут проявляться утратой
587
части материала или его избытком. Оба вида перестроек вызывают нарушения развития организма. Известно более 100 синдромов, обусловленных структурными перестройками хромосом. Ряд синдромов имеет четко очерченную клиническую картину. Хромосомные болезни развиваются вследствие того, что изме$ нение количества какой$то части генетической информации в сторону ее избытка или недостатка расстраивает ход нормаль$ ной генетической программы развития. Также существенно несбалансированное изменение генетической информации.
Общая характеристика хромосомных болезней. Для клини$ ческой картины заболеваний, связанных с аномалиями ауто$ сом, характерны следующие проявления:
1)проявляются клинически с первых дней жизни;
2)задержка общего физического и психического развития;
3)черепно$лицевые аномалии, аномалии других частей скелета;
4)грубые пороки сердечно$сосудистой, мочеполовой и нервной системы, отклонения в биохимическом, гормональ$ ном, иммунном статусе;
5)малая продолжительность жизни.
Для заболеваний, связанных с аномалиями половых хро$ мосом, характерно:
1)с рождения могут не проявляться;
2)клиническая манифестация в пубертатном возрасте;
3)нет грубых пороков развития;
4)нарушается половая дифференцировка;
5)продолжительность жизни обычная;
6)интеллект снижен не у всех и незначительно, но имеется своеобразие психики.
Хромосомные болезни чаще не наследуются, так как в 90% случаев являются следствием новых мутаций в половых клет$ ках родителей.
Профилактика. Медико$генетическое консультирование, пренатальная диагностика.
Лечение. Хирургическая коррекция, социальная адаптация. Из наиболее часто встречающихся хромосомных болезней
уноворожденных диагностируются болезнь Дауна, синдромы Патау, Эдвардса; «кошачьего крика», Вольфа—Хиршхорна, Шерешевского—Тернера и др.
Болезнь Дауна
Болезнь Дауна встречается с частотой 1 на 600—800 ново$ рожденных. Впервые описана Дауном в 1866 г. Это заболева$
588
ние, при котором было установлено изменение числа хромо$ сом. Вместо 46 было обнаружено 47 хромосом за счет трисо$ мии по 21$й паре. В дальнейшем было выяснено, что у 3—5% больных на первый взгляд кариотип из 46 хромосом, но на од$ ной из хромосом 13—15$й пары «приклеена» дополнительная хромосома из 21 пары, а у 1$2% находят, что у части клеток ка$ риотип нормальный, а в другой части содержится лишняя хро$ мосома из 21$й пары.
Дети с болезнью Дауна в 20$30 раз чаще рождаются от ма$ терей в возрасте 35 лет. Однако возможно рождение больного ребенка от здоровой матери, в результате влияния внешней среды на расположение и количество хромосом в половых клетках. Диагноз болезни Дауна у новорожденных может представлять некоторые трудности. Из характерных проявле$ ний болезни в период новорожденности у большинства боль$ ных наблюдаются плоский профиль лица с уплощенной спин$ кой носа, монголоидный разрез глазных щелей, снижение мышечного тонуса, изменения в суставах, снижение таких физиологических рефлексов как глотание, сосание. Также от$ мечаются широкие кисти и стопы с короткими пальцами, ма$ ленькая головка, недоразвитие ушных раковин, высунутый язык, высокое небо, эпикант (кожная складка, закрывающая внутренний угол глазного яблока), аномалии на кистях рук, появляется поперечная складка ладони, одна сгибательная складка на мизинце. Трудности в диагностике в период ново$ рожденности возникают в случаях, когда у ребенка в первые дни отмечаются врожденный отек лица, снижение мышечно$ го тонуса вследствие перенесенного удушья во время родов, пневмония или другие заболевания. В таких случаях вопрос о диагнозе решается после дальнейшего наблюдения и исследо$ вания кариотипа. Лечение неспецифическое. Рекомендуются стимулирующая терапия, глютаминовая кислота, аминалон, тиреоидные препараты. Большое значение имеет воспитание навыков самообслуживания.
Синдром Патау
Болезнь развивается на основе трисомии по 13$й паре хро$ мосом. Для болезни характерны множественные аномалии разных органов и систем. Наиболее частыми являются сим$ птомы: микроцефалия, характеризующаяся значительным уменьшением размеров головы и объема головного мозга, рас$ щепление неба и верхней губы, глухота, слепота, врожденные
589
пороки сердца и др. Обычно дети умирают в первые месяцы жизни. Лечение симптоматическое, т.е. направленное на устра$ нение признаков заболевания, так как устранить причину бо$ лезни не возможно.
Синдром Эдвардса
Воснове этого синдрома лежит трисомия по 18$й паре хро$ мосом. Болезнь проявляется множественными аномалиями: микроцефалия, выступающий затылок, недоразвитие нижней челюсти, низкое расположение и деформация грудной клетки, вывих бедра и др. Из пороков внутренних органов часто встре$ чаются врожденные пороки сердца, органов пищеварения, почек. Умственная и физическая отсталость. Чаще дети уми$ рают на первом году жизни. Лечение направлено на устране$ ние нарушений в работе внутренних органов.
Синдром "кошачьего крика"
Синдром "кошачьего крика" развивается в связи с измене$ нием размера участка хромосомы из пятой пары, с одной сто$ роны она длиннее, чем с другой. Основные пороки при этом: микроцефалия, недоразвитие нижней челюсти, большое туло$ вище, антимонголоидный разрез глазных щелей, косоглазие, косолапость и др. Решающим признаком в постановке диаг$ ноза считается наличие специфического плача ребенка, напо$ минающего мяуканье кошки. Новорожденные мало жизнес$ пособны. Умирают чаще в первые месяцы жизни.
Синдром Вольфа—Хиршхорна
Воснове синдрома лежит изменение длины хромосомы из четвертой пары. Основные признаки заболевания у новорож$ денных: большое туловище, клювовидный нос и выступающее надпереносье, деформированные ушные раковины со склад$ ками, пучеглазие и колобома радужной оболочки (ее частич$ ное отсутствие), общее недоразвитие во время беременности. Отмечается наличие четырех сгибательных складок на пальцах верхних конечностей. Окончательный диагноз ставят на осно$ вании исследования кариотипов. Дети обычно умирают в пер$ вые месяцы жизни.
Аномалии половых хромосом встречаются значительно ча$ ще, чем отдельные формы хромосомных болезней, связанные
снарушением структуры клеток тела (кроме болезни Дауна). Дети с аномалиями половых хромосом являются жизнеспо$ собными, в большинстве доживают до зрелого возраста, при$ чем физическое и психическое развитие нередко страдает.
590
Синдром Клайнфельтера
Синдром Клайнфельтера — одно из самых распространен$ ных хромосомных заболеваний, встречается несколько чаще, чем синдром Дауна. Среди новорожденных мальчиков и взро$ слых мужчин встречается примерно 1 : 500. Среди умственно отсталых частота синдрома достигает 1%. Диагностика в период новорожденности невозможна, так как никаких характерных особенностей у новорожденных мальчиков не выявляется. О наличии заболевания свидетельствуют лишь аномальный на$ бор половых хромосом (ХХУ) и хроматин$положительные ядра при исследовании мазков со слизистой щеки. Изменения
вструктуре хромосом возникают в результате нерасхождения половых хромосом у одного из родителей. Дополнительная Х$хромосома в 67% случаев имеет материнское и в 33% случаев — отцовское происхождение. С возрастом матери увеличивается вероятность нерасхождения хромосом и возникновения син$ дрома, но матери большинства больных молодые.
Признаки заболевания. В раннем возрасте характерные про$ явления выражены мало. Однако при появлении аномалий по$ ведения и психических отклонений задолго до явного наруше$ ния полового развития синдром Клайнфельтера всегда следует иметь в виду, когда речь идет о мальчике с задержкой психиче$ ского развития или с трудностями в области психосоциальных контактов, обучения и школьной успеваемости. Дети с син$ дромом Клайнфельтера могут быть беспокойными, излишне жизнерадостными, агрессивными, замешанными в антисо$ циальных действиях (воровство, хулиганство). Нередко про$ блемы впервые возникают после того, как ребенок пошел
вшколу. Дети с синдромом Клайнфельтера высоковаты для своего возраста, тонкие, худые, с длинными ногами; однако те$ лосложение может быть и нетипичным. Яички маловаты отно$ сительно возраста, но этот признак может отчетливо проявить$ ся только после вступления в подростковый возраст, когда они не начинают расти. Половой член несколько меньше среднего размера, иногда отмечается крипторхизм (отсутствие в мошон$ ке одного или обоих яичек). Подростковый период начинается с опозданием, проявляется недостаточность мужских половых гормонов, но некоторые больные почти полностью подверга$ ются маскулинизации, у них развиваются вторичные половые признаки противоположного пола. Примерно у 40% взрослых мужчин с синдромом Клайнфельтера отмечают увеличение мо$ лочных желез; волосы на лице у них редкие, так что большин$
591
ство бреются не каждый день. Постоянные признаки — азо$ оспермия (отсутствие в семенной жидкости жизнеспособных сперматозоидов) и бесплодие. Мужчины с синдромом Клайн$ фельтера выше среднего роста, склонны к антисоциальному поведению и правонарушениям. Среди них повышена частота заболеваний легких, варикозного расширения вен и рака груд$ ных желез.
Варианты синдрома Клайнфельтера. Если число Х$хромо$ сом в кариотипе больше двух, проявления болезни, включая умственное недоразвитие и другие нарушения, выражены рез$ че. Вариант хромосомного набора 43,ХХХХV настолько харак$ терен, что его можно диагностировать в детском возрасте. Больные значительно отстают в развитии, у многих деформи$ рованы ушные раковины, короткая шея и типичное лицо с ши$ роко расставленными, несколько монголоидными глазами, иногда отмечаются косоглазие, широкий, уплощенный, вздер$ нутый нос и большой, открытый рот. Яички маленькие, иног$ да не опущены, мошонка недоразвита, половой член очень ма$ ленький. Возможны и нередки признаки, заставляющие предположить синдром Дауна, например, короткие, искрив$ ленные концевые фаланги пятых пальцев кистей, поперечные складки на ладонях, мышечная слабость. Также могут быть
идругие аномалии скелета, в том числе неправильного поло$ жение локтевого сустава, что определяет не возможность про$ извести вращательное движение. На рентгеновских снимках чаще всего отмечают сращение отдельных костей между собой
ивывих в локтевом суставе, удлиненную лучевую кость, изгиб позвоночника вперед в поясничном отделе или наличие горба, отставание костного возраста от хронологического.
Лабораторные исследования. При подозрении на синдром Клайнфельтера исследуют хромосомный набор у ребенка; та$ кое исследование особенно рекомендовано пациентам дет$ ской консультации, клиник для психических и умственно от$ сталых больных. До вступления в период полового созревания (возраст до 10—12 лет) уровень гормонов, стимулирующих деятельность половых органов, остается в норме. В начале пе$ риода полового созревания у мальчиков яички увеличиваются
вразмерах, однако их рост вскоре прекращается. Уровень сти$ мулирующих гормонов остается высоким, а количество муж$ ских половых гормонов обычно снижено.
Отмечается высокий уровень женских половых гормонов, что обусловливает наличие таких женских вторичных половых
592
признаков у мужчин как рост молочных желез, низкий тембр голоса.
Методы лечения. Заместительную терапию длительно дей$ ствующим препаратом тестостерона (мужского полового гор$ мона) начинают в возрасте 11—12 лет. Можно использовать эфир циклопентилпропионата, внутримышечно каждые три недели, постепенно увеличивая дозу. При более позднем на$ чатом лечении, чтобы быстрее достичь нормализации всех процессов, начинают с более высокой дозы и наращивают ее в большем темпе.
Синдром Шерешевского—Тернера
В 1938 г. Тернер описал женщин с синдромом, включа$ ющим недоразвитие женских половых органов, крыловидные складки на шее и искривление в области суставов. И. А. Ше$ решевский описал тот же синдром в 1925 г. Такие женщины выделяют с мочой большое количество гормонов, стимули$ рующих деятельность половых органов, и их яичники пред$ ставляют собой рудиментарные (недоразвитые) удлиненные тяжи, не содержащие половых клеток, но содержащие соеди$ нительную ткань, напоминающую ткань яичников. В 1959 г. было доказано, что женщины с синдромом Шерешевского— Тернера лишены одной Х$хромосомы. Единственная Х$хро$ мосома чаще материнского (77%), а не отцовского (23%) про$ исхождения. Частота синдрома Шерешевского—Тернера не зависит от возраста матери. Отмечаются сезонные колебания частоты рождения девочек с таким синдромом: 2/3 таких детей рождаются в период с мая по октябрь. Частота синдрома, со$ ставляющая примерно 1 : 3000 живорожденных девочек, зна$ чительно ниже частоты синдрома Клайнфельтера. По$види$ мому, около 95% зародышей с хромосомным набором 45,Х не вынашиваются, такой же набор имеет примерно 5—10% абор$ тированных плодов. Частота мозаицизма — одновременного присутствия в организме двух или более, однотипных клеток, различающихся по структуре (46,ХХ / 45,Х) среди больных с синдромом Шерешевского—Тернера $ 25%, т.е. выше, чем при другой патологии плода. У плодов с хромосомным набо$ ром 45,Х, абортированных до 3 месяцев развития, в зачатках половых желез обнаруживаются половые клетки, но позднее они исчезают. У нормального плода примерно на пятом меся$ це внутриутробного развития число половых клеток быстро уменьшается и после рождения уменьшается вновь с меньшей скоростью. При данном заболевании этот процесс ускорен
593
и проявляется резче. Тяжеобразные яичники содержат только соединительную ткань, иногда обнаруживаются отдельные половые клетки, объясняющие частичное половое созрева$ ние. Синдром Шерешевского—Тернера (45,Х) среди ново$ рожденных и девочек школьного возраста встречается с часто$ той примерно 1 : 3000. Девочки рождаются доношенными, но с малой массой и ростом. Уже в период новорожденности у них отмечаются недоразвитие ногтей, короткая шея, но наи$ более характерным признаком в этот период является отек ко$ нечностей, особенно на стопах и кистях. Задержка развития в раннем возрасте обычно нерезко выражена. На первом году заметно лишь отставание в росте. Из других признаков в даль$ нейшем отмечаются антимонгольный разрез глазных щелей, деформированные низко расположенные ушные раковины, крыловидная кожная складка на шее в виде перепонки, иду$ щей от роста волос на шее сзади, деформация локтевых суста$ вов и выпуклые ногти на пальцах рук. Нижняя челюсть ма$ ленькая, уши оттопырены, высокое готическое небо, широкая грудная клетка, создающая впечатление широко расставлен$ ных сосков. Рост больных почти всегда меньше, средний рост взрослых больных составляет 146,3 см. С возрастом отчетли$ вее проявляются пигментированные пятна на коже. Во многих случаях находят сопутствующие пороки развития. Среди сер$ дечно$сосудистых нарушений это чаще всего сужение просве$ та аорты (у 15% больных), а на эхокардиограмме — аномалия клапанов аорты у 1/3 больных, однако возможно также повы$ шение кровяного давления неизвестного происхождения. В качестве редкого осложнения отмечают частичное расшире$ ние аорты. Примерно у половины больных при рентгеновском исследовании обнаруживают пороки развития мочевыводя$ щей системы, чаще всего подковообразную почку. Характерно часто повторяющееся воспаление уха. Среди больных часто встречаются тугоухость и нарушения восприятия простран$ ства. Появление зоба указывает на поражение щитовидной железы, воспалительное поражение кишечника проявляется болями в животе, ложными позывами к акту дефекации, кро$ вянистыми поносами; повторные желудочно$кишечные кро$ вотечения свидетельствуют о стойком расширении желудоч$ но$кишечных кровеносных сосудов — телеангиэктазиях. Все эти состояния часто встречаются среди женщин с синдромом Шерешевского—Тернера. Внутренние и наружные половые органы построены по женскому типу, но они остаются недо$
594