5 курс / Госпитальная педиатрия / Detskie_bolezni_-_Uchebnik_pod_red_Baranova_200

вероятностью свидетельствует о наличии 21-гидроксилаз- ной недостаточности. Высокая концентрация 17а-гидроксипрогесте- рона окончательно подтверждает диагноз.

У недоношенных и детей, перенѐсших тяжѐлую родовую травму или рождѐнных с дефицитом массы тела при нормальных сроках гестации, содержание 17а-гидроксипрогестерона может быть повышено при отсутствии недостаточности 21-гидроксилазы. В этих случаях рекомендуют повторное проведение исследования (2-3-4 раза с интервалом 5-7 дней). Уменьшение содержания 17а-гидроксипрогестерона в динамике позволяет исключить 21-гидроксилазную недостаточность. Развитие сольтеряющего криза при недостаточности 21-гидроксилазы редко наблюдают у новорождѐнных и детей первых семи дней жизни. Однако до получения данных гормонального исследования, подтверждающих или исключающих 21-гидроксилазную недостаточность, всем детям необходимо проводить мониторинг уровня электролитов в крови.

Нарастание концентрации калия и снижение содержания натрия в сыворотке крови у ребѐнка с бисексуальным строением наружных половых органов, сопровождающиеся клиническими признаками сольтеряющего синдрома, следует рассматривать как проявление недостаточности 21-гидроксилазы и немедленно назначать терапию, не дожидаясь результатов гормонального анализа.

Наличие недостаточности 21-гидроксилазы у новорождѐнных мальчиков можно заподозрить лишь при наличии сольтеряющего синдрома. Всем новорождѐнным мальчикам с клиническими признаками гиперкалиемии, гипонатриемии и обезвоживания необходимо определять содержание 17агидроксипрогестерона.

Лабораторные и инструментальные исследования

Основной признак недостаточности 21-гидроксилазы - повышение уровня 17агидроксипрогестерона в сыворотке крови (в 10 раз и более) вследствие блока в синтезе кортизола. Необходимо исследование уровня калия и натрия в сыворотке крови для оценки степени минералокортикоидной недостаточности.

Содержание ренина крови значительно повышается при минералокортикоидной недостаточности.

У всех детей с бисексуальным строением наружных гениталий необходимо исследовать кариотип.

молекулярно-генетический метод считают единственно достоверным способом выявления заболевания и его формы у плода.

Диагностика и дифференциальная диагностика

Неонатальный скрининг недостаточности 21-гидроксилазы

Диагностика недостаточности 21-гидроксилазы основывается на клинических признаках заболевания. В первые недели жизни ребѐнка заподозрить заболевание позволяет наличие вирилизации наружных половых органов у девочек и развитие синдрома потери соли у детей обоего пола. Вирильную форму заболевания у мальчиков диагностируют только к 4-5 годам жизни при развитии симптомов преждевременного полового развития. Костный возраст при этом уже значительно опережает хронологический. Подобный клинический подход к диагностике недостаточности 21-гидроксилазы приводит к большому количеству ошибок. До 30% девочек с тяжѐлыми признаками вирилизации наружных половых органов ошибочно регистрируют как имеющих мужской пол. До 35% мальчиков с сольтеряющей формой заболевания погибают в первые недели жизни, так как заболевание вовремя не распознают. Избежать диагностических ошибок позволяет неонатальный скрининг на выявление недостаточности 21-гидрокси- лазы. В основе скрининга лежит определение содержания 17а-гид- роксипрогестерона в сухом пятне крови на фильтровальной бумаге. К 1991 г. программу неонатального скрининга внедрили в 29 странах мира. Проведение этой программы позволило определять реальную частоту недостаточности 21гидроксилазы и еѐ форм в различных популяциях.

Различные формы врождѐнной дисфункции коры надпочечников представлены в табл. 18-5.

Таблица 18-5. Дифференциальная диагностика различных форм врождѐнной дисфункции коры надпочечников

Синдром потери соли часто приходится дифференцировать с пилоростенозом, пилороспазмом и острыми заболеваниями, сопровождающимися рвотой. Неправильное строение наружных половых органов требует исключения истинного и ложного гермафродитизма. Синдром внутриутробной вирилизации у девочек иногда может быть обусловлен приѐмом некоторых препаратов женщинами во время беременности. Гормональная и молекулярно-генетическая диагностика позволяет диагностировать и уточнять форму адреногенитального синдрома.

Лечение

Лечение врождѐнных нарушений надпочечникового стероидогенеза

Общие цели лечения всех форм врождѐнных нарушений надпочечникового стероидогенеза:

•заместить дефицит стероидов, секреция которых снижена в результате ферментативного дефекта;

•снизить концентрацию стероидов, секреция которых повышена в результате ферментативного дефекта;

•подавить избыточную секрецию АКТГ, используя минимально эф-

фективные дозы глюкокортикоидов;

•оптимизировать рост больных;

•предотвратить вирилизацию наружных половых органов;

•обеспечить нормальное половое созревание и фертильность.

Терапия недостаточности 21-гидроксилазы

Основным методом терапии недостаточности 21-гидроксилазы считают применение глюкокортикоидов, подавляющих гиперсекрецию АКТГ и нормализующих выработку андрогенов надпочечниками. Используются различные медикаментозные препараты, обладающие глюкокортикоидной активностью: преднизолон, кортизон, дексаметазон. Пролонгированные синтетические глюкортикоидные препараты (преднизолон, дексаметазон) оказывают негативное влияние на процессы роста. Их пролонгированный эффект может быстро привести к симптомам передозировки. Для детей с открытыми зонами роста, особенно младшего возраста, наиболее оптимальными препаратами следует считать таблетированные формы гидрокортизона (например, «Кортеф»). Первоначальная суточная доза гидрокортизона, необходимая для подавления АКТГ у детей первого года жизни, может достигать 20 мг/м2. Однако следует избегать длительного применения этих доз у ребѐнка. Применение гидрокортизона в дозе 25 мг/м2 в течение года приводит к выраженной задержке или остановке роста! В случае длительной передозировки глюкокортикоидов в младшем возрасте отставание в росте ликвидировать невозможно, даже на фоне снижения дозы препаратов. В среднем суточная доза гидрокортизона должна составлять 1015 мг/м2. Препарат назначают 3 раза в день в равных дозах (в 7.00, 15.00, 22.00). Всем детям с сольтеряющей формой 21-гидроксилазной недостаточности необходимо дополнительное назначение минералокортикоидных препаратов.

К показаниям для назначения минералокортикоидной терапии относят:

•развитие клинических симптомов сольтеряющего криза;

•высокая концентрация калия в сыворотке крови при отсутствии

клинических симптомов потери соли;

• высокая рениновая активность плазмы крови при нормальной кон-

центрации калия и отсутствии клинических симптомов потери соли.

Доза флудрокортизона составляет 0,05-0,3 мг/сут. Такая терапия позволяет компенсировать недостаток минералокортикоидов, добиться более быстрого подавления избыточной секреции АКТГ при использовании менее высоких доз глюкокортикоидов. При наличии минералокортикоидной недостаточности потребность в минералокортикоидах максимальна у детей первого года жизни и составляет 0,1-0,3 мг/сут. Суточную дозу назначают в три приѐма (в 7.00, 15.00, 23.00). Дополнительно вводят в рацион избыточное количество поваренной соли - до 2 г/сут.

В дальнейшем необходимость продолжения терапии минералокортикоидами основывается на показателях рениновой активности плазмы крови. У детей старшего возраста дозу минералокортикоидов снижают до 0,05-0,15 мг/сут. Суточную дозу назначают в два приѐма (в 8.00 и 18.00).

Контроль адекватности терапии

Контроль адекватности терапии недостаточности 21-гидроксилазы основан на показателях физического развития и данных гормонального исследования. Детей первых 2 лет жизни должен осматривать педиатр-эндокринолог каждые 3 мес. Детей старше 2 лет необходимо обследовать каждые 6-12 мес. При осмотре тщательно фиксируют показатели массы тела и роста. Определяют концентрации 17b-гидроксипрогестерона и электролитов. Проводят исследование рениновой активности плазмы крови. У детей старшего возраста ежегодно исследуют костный возраст, определяют содержание тестостерона.

Адекватная терапия глюкортикоидами обеспечивает нормальные темпы роста и костного созревания.

Терапия при ургентных состояниях

Родители пациентов с недостаточностью 21-гидроксилазы должны быть информированы об изменениях лекарственной терапии в неотложных и стрессовых ситуациях. Эту информацию необходимо выдать в виде письменных рекомендаций дополнительно к официальным медицинским выпискам. Дети старшего возраста и подростки должны

иметь при себе карту, в которую необходимо внести рекомендации о терапии в условиях неотложных ситуаций.

При интеркуррентных заболеваниях всем пациентам с высокой (>38,5 ?С) температурой тела, рвоте, травмах, хирургических вмешательствах необходимо дополнительное введение гидрокортизона. При стрессорных физических нагрузках (участие в соревнованиях) может возникнуть потребность в увеличении дозы глюкокортикоидов. Эмоциональные и

психические стрессы (экзамены) не требуют дополнительного введения препаратов.

В период стресса дозу глюкортикоидов необходимо увеличить в 2-3 раза. В тех случаях, когда пероральный приѐм препаратов не возможен, следует обеспечить парентеральное введение гидрокортизона.

При тяжѐлых интеркуррентных заболеваниях и оперативных вмешательствах следует применять внутримышечное введение гидрокортизона в дозе 3-5 мг/кг на инъекцию каждые 4-6 ч и дополнительное внутривенное капельное раствора натрия хлорида в количестве 150 мл/кг в сутки. При этом 25% указанного объѐма жидкости необходимо ввести в первые 2 часа терапии.

Хирургическая стратегия коррекции наружных половых органов у девочек

Хирургическая коррекция наружных половых органов производят девочкам с симптомами внутриутробной вирилизации. Цель хирургической коррекции - добиться соответствия наружных половых органов избранному (женскому) полу, ликвидировать возможные анатомические препятствия, затрудняющие отток мочи, создать условия для нормальной репродуктивной функции.

Пренатальная диагностика и лечение недостаточности 21-гидрокси- лазы

Недостаточность 21-гидроксилазы в классическом и неклассическом варианте считают одним из самых распространѐнных заболеваний с аутосомнорецессивным типом наследования. Разработка метода исследования содержания 17a-гидроксипрогестерона в капле крови, нанесѐнной на фильтровальную бумагу, позволила проводить массовый скрининг новорождѐнных в различных популяциях. В результате этих масштабных исследований было установлено, что средняя заболеваемость в мире составляет 1:13 500. В то же время в некоторых популяциях эта частота намного выше.

Профилактика

Как и при всех аутосомно-рецессивных наследственных заболеваниях, уменьшение частоты родственных браков сопровождается снижением заболеваемости.

Прогноз

Скрининг новорождѐнных и адекватная терапия с первых дней жизни значительно улучшают прогноз заболевания и социальную адаптацию детей. Пренатальная диагностика и лечение позволяют к моменту рождения избежать вирилизации наружных половых органов у девочек с недостаточностью 21-гидроксилазы.

Сахарный диабет

СД - группа заболеваний обмена веществ различной этиологии, характеризующихся хронической гипергликемией, возникающей в результате нарушения секреции или действия инсулина, либо обоих факторов одновременно (ВОЗ, 1999).

Исследовательская группа ВОЗ с учѐтом новых данных пересмотрела классификацию СД. Эта классификация включала клинические формы заболевания и классы статистического риска.

ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА (ВОЗ, 1999)

• СД 1-го типа (деструкция β-клеток, приводящая обычно к абсолютной инсулиновой недостаточности):

-аутоиммунный;

-идиопатический.

•СД 2-го типа (с преимущественной инсулинорезистентностью и относительной инсулиновой недостаточностью или преимущественным дефектом секреции инсулина с инсулинорезистентностью или без неѐ).

•Гестационный СД.

•Другие специфические типы СД:

-генетические дефекты функции β-клеток;

-генетические дефекты в действии инсулина;

-болезни экзокринной части поджелудочной железы;

-эндокринопатии;

-СД, индуцированный лекарствами или другими химическими веществами;

-СД, индуцированный инфекциями;

-необычные формы иммуноопосредованного СД;

-другие генетические синдромы, иногда сочетающиеся с СД.

СД 1-го и 2-го типов - наиболее распространѐнные формы СД. Они различаются по клиническим, эпидемиологическим и иммунологическим характеристикам, характеру секреции инсулина, ассоциации с генетическими маркѐрами.

СД 1-го типа наиболее часто наблюдают у детей и лиц молодого возраста, хотя это заболевание может манифестировать в любом возрасте. Аутоиммунный СД характеризуется деструкцией β-клеток, наличием аутоантител, абсолютной инсулиновой недостаточностью, полной

инсулинозависимостью, тяжѐлым течением со склонностью к кетоацидозу, ассоциацией с генами главного комплекса гистосовместимости HLA. Случаи заболевания идиопатическим СД регистрируют обычно у лиц, не относящихся к европейской расе, с деструкцией β- клеток, склонностью к кетозу, но неизвестным патогенезом.

СД 2-го типа среди взрослых является доминирующим. В детском возрасте его наблюдают крайне редко. СД 2-го типа в детском возрасте чаще протекает бессимптомно или с минимальной клинической симптоматикой. В то же время при инфекционных заболеваниях или сильных стрессах иногда может развиться кетоацидоз. В развитии заболевания у детей основное значение придают генетическому фактору. Монозиготные близнецы в 100% случаев конкордантны (сходны) по СД 2-го типа. У родителей также в большинстве случаев диагностируют СД 2-го типа, особенно при исследовании теста на толерантность к глюкозе. Большое значение в инициации заболевания имеют привычки поведения, такие как переедание и сниженная физическая активность. Внутриутробная задержка развития с дефицитом массы тела, а также недостаточное питание в раннем постнатальном периоде также могут способствовать развитию СД 2-го типа в детском возрасте из-за избыточного кормления ребѐнка, приводящего к формированию ожирения, гиперинсулинизма, инсулинорезистентности.

Длительное время считали, что для детского возраста характерна лишь одна форма - СД 1-го типа. Однако исследования последнего десятилетия убедительно показали, что наряду с доминирующим СД 1-го типа, в детском возрасте диагностируют и более редкие сочетания СД с генетическими синдромами, СД 2-го типа, преобладающий у взрослых, а также MODY тип, считавшийся специфичным лишь для юношеского возраста. В настоящее время заболеваемость СД 1-го типа у детей в России составляет 9,24 на 100 000 детского населения.

ЭТИОЛОГИЯ

В основе развития СД 1-го типа лежит генетическая предрасположенность. Об этом свидетельствуют семейные случаи заболевания, а также высокая частота повторных случаев заболевания среди монозиготных близнецов.

Семейная концентрация СД 1-го типа (или частота повторных случаев заболевания в семьях больных) определяется следующими факторами:

•частотой СД в популяции;

•количеством больных и здоровых родственников, степенью их род-

ства;

• возрастом возникновения СД у пробанда, в некоторых случаях -

полом пробанда;

• возрастом обследуемых родственников, в некоторых случаях - их

полом.

В табл. 18-6 представлены эмпирически полученные показатели риска развития СД 1-го типа в различных группах родственников для популяций с высоким уровнем заболеваемости (0,4%).

Таблица 18-6. Эмпирический риск развития заболевания у родственников пациентов с сахарным диабетом 1-го типа (Эйзенбарт, 1994)

Как показали многочисленные исследования последних лет, СД 1-го типа - аутоиммунное заболевание у генетически предрасположенных лиц, при котором длительно текущий хронический лимфоцитарный инсулит приводит к деструкции β-клеток с последующим развитием инсулиновой недостаточности.

Для начала аутоиммунного процесса необходим инициирующий или провоцирующий фактор внешней среды (триггер). На современном этапе не существует единого и несомненного взгляда на природу такого фактора. В настоящее время выделяют наиболее вероятные факторы, принимающие участие в запуске процессов разрушения островковых клеток.

•Вирусы: Коксаки B, краснухи, паротита, энтеровирусы, ротавирусы, цитомегаловирус, Эпстайна-Барр, ECHO и др.

•Факторы питания: коровье молоко и смешанное вскармливание на основе коровьего молока, продолжительность грудного вскармливания, нитраты.

•Воздействие токсинов.

ПАТОГЕНЕЗ

Механизмы повреждения β-клеток вирусами:

• прямое разрушение (лизис) β-клеток в результате инфицирования

вирусом;