5 курс / Госпитальная педиатрия / Detskie_bolezni_-_Uchebnik_pod_red_Baranova_200
.pdfНи один из этих симптомов не является строго патогномоничным для острой надпочечниковой недостаточности. Они могут присутствовать в любом сочетании и выражаться в различной степени.
Диагностика
Клиническая диагностика острой надпочечниковой недостаточности при отсутствии указаний в анамнезе на хроническое заболевания надпочечников часто бывает затруднительна в критической ситуации, поэтому необходимо тщательно расспросить пациента или его близких о возможных факторах риска развития адреналового криза.
Лабораторная диагностика в условиях неотложного состояния, требующего незамедлительной коррекции, также весьма ограничена. К основным лабораторным маркѐрам относят повышенное содержание калия, низкие концентрации натрия и глюкозы крови. Образцы крови для исследования содержания кортизола, АКТГ и активности ренина плазмы должны быть взяты, однако терапию необходимо начинать, не дожидаясь результатов.
Изменения на ЭКГ отражают метаболические нарушения, в частности гиперкалиемию, и представлены высоким зубцом Т, замедлением атриовентрикулярной проводимости с расширением зубца Р, удлинением интервала S-Т и расширением комплекса QRS.
Лечение
Лечение острой надпочечниковой недостаточности необходимо начинать незамедлительно при малейшем подозрении на еѐ наличие. Учитывая высокую летальность в первые сутки от начала развития адреналового криза и обратимость возможных осложнений от массивной кратковременной терапии глюкокортикоидами, не стоит опасаться гипердиагностики.
Необходимо немедленно установить катетер в центральную вену, чтобы обеспечить условия для внутривенных вливаний. После забора образцов крови для биохимического и гормонального исследований тут же необходимо приступить к введению глюкокортикоидов и 0,9% раствора натрия хлорида с целью коррекции гемодинамики. Среди глюкокортикоидных препаратов предпочтение отдают гидрокортизону. Вначале внутривенно струйно вводят 100 мг гидрокортизона, затем под контролем содержания калия, натрия и АД следует продолжить капельное введение гидрокортизона. Доза гидрокортизона может доходить до 1000 мг в первые сутки лечения. Введение минералокортикоидов считают нецелесообразным ввиду минералокортикоидной активности гидрокортизона. Кроме того, масляный раствор дезоксикортона («Дезоксикортикостерона») реализует свой эффект лишь спустя несколько часов после внутримышечного введения. Терапию
глюкокортикоидами осуществляют на фоне массивной регидратации. За первые сутки может быть введено от 2 до 3 литров 0,9% раствора натрия хлорида под контролем гемодинамических показателей и содержания электролитов.
Учитывая высокую вероятность гипогликемии, в схему лечения включают введение 5-20% раствора глюкозы по возможности под контролем еѐ содержания в плазме крови.
В зависимости от этиологии острой надпочечниковой недостаточности проводят лечение основного заболевания (антибиотикотерапию и др.).
Летальность в результате адреналового криза составляет около 50% и приходится на первые сутки заболевания.
После стабилизации состояния следует продолжить парентеральное введение глюкокортикоидов и 0,9% раствора натрия хлорида в течение нескольких дней под контролем гемодинамических показателей и содержания электролитов. Затем постепенно снижают дозу глюкокортикоидов и переходят к пероральному приѐму препаратов, дополняя заместительной терапией минералокортикоидами (флудрокортизон) в заместительных дозах. Далее необходимо уточнить наличие хронической надпочечниковой недостаточности и перейти к постоянной адекватной заместительной терапии.
Профилактика
Основной задачей первичной профилактики аддисонического криза, а следовательно, смертности в группе пациентов с хронической надпочечниковой недостаточностью является своевременная адекватная терапия основного заболевания. Необходимо осуществлять регулярный медицинский контроль за адекватностью заместительной терапии. Огромную роль играет обучение пациентов и членов их семей самоконтролю, правилам поведения в различных ситуациях, потенциально провоцирующих развитие адреналового криза. При интеркуррентных заболеваниях, травмах, хирургических вмешательствах, стрессе дозу глюкокортикоидов следует увеличивать в 2 раза с последующим постепенным возвратом к прежней заместительной дозе. В мировой практике рекомендуют ношение специальных браслетов, на которых отражена информация о болезни пациента и основные пункты оказания скорой помощи: введение глюкокортикоидов, экстренная госпитализация для дальнейшей квалифицированной медицинской помощи.
ИЗОЛИРОВАННАЯ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНАЯ
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Изолированный гипоальдостеронизм в отсутствии дефицита других гормонов коры надпочечников проявляется клинической картиной потери соли. При данной патологии, в отличие от других форм надпочечниковой недостаточности, система гипоталамус-гипофиз-надпочечники интактна. Снижение концентрации альдостерона приводит к повышению активности только ренин-ангиотензиновой системы.
Выделяют 3 группы изолированной минералокортикоидной недостаточности:
• Врождѐнный первичный гипоальдостеронизм.
•Приобретѐнный вторичный дефицит альдостерона.
•Псевдогипоальдостеронизм.
Врождѐнный первичный гипоальдостеронизм
Врождѐнный первичный гипоальдостеронизм - редкая аутосомнорецессивная патология, характеризующаяся синдромом потери соли и задержкой физического развития. Данное заболевание обусловлено нарушением биосинтеза альдостерона вследствие дефицита фермента альдостеронсинтазы. В отличие от дефицита других ферментов стероидогенеза, дефицит альдостеронсинтазы не приводит к гиперплазии надпочечников, так как синтез кортизола при данном синдроме не нарушен. На рис. 18-4 представлены два последних этапа биосинтеза альдостерона, протекающие в клубочковой зоне коры надпочечников.
Известно, что синтез кортикостеронметилоксидазы (КМО) 1 и 2 типов происходит с одного гена CYP11B2, расположенного на хромосоме 8 (8q21). В зависимости от конкретной мутации поражается либо 18-гид- роксилазная активность фермента, либо альдегидсинтазная активность. Следовательно, выделяют 2 формы дефицита альдостеронсинтазы: недостаточность КМО-1 и КМО-2. Эти формы заболевания отличаются друг
от друга только гормональным профилем. При дефиците КМО-1 определяют низкие концентрации как альдостерона, так и 18-гид- роксикортикостерона, тогда как при дефиците КМО-2 значительно повышено содержание 18гидроксикортикостерона, а концентрация альдостерона низкая. Дифференциально-диагностическим критерием этих состояний служит отношение 18-гидрокси- кортикостерона к альдостерону: при дефиците КМО-1 этот показатель меньше 10, а при дефиците КМО-1 - превышает 100.
Клинические признаки не зависят от формы заболевания.
Рис. 18-4. Биосинтез альдостерона.
У новорождѐнных возникает рвота. Ребѐнок отказывается от пищи, перестает прибавлять в массе тела - развивается дегидратация. По данным лабораторных исследований, отмечают гиперкалиемию, иногда гипонатриемию, высокую активность ренина плазмы крови. У данных пациентов с возрастом наблюдают положительную динамику относительно синдрома потери соли, однако отмечают задержку физического развития. При лечении пациентов с дефицитом альдостеронсинтазы используют добавление к пище хлористого натрия (поваренной соли) и минералокортикоидные препараты (флудрокортизон в дозе 0,05-0,1 мг/сут).
Приобретѐнный вторичный дефицит альдостерона
Приобретѐнный вторичный дефицит альдостерона обусловлен снижением биосинтеза ренина в почках. В результате отсутствия стимуляции клубочковой зоны надпочечников ренин-ангиотензиновой системой снижается синтез альдостерона. Данное заболевание характеризуется хронической бессимптомной гиперкалиемией и некоторым снижением функций почек.
Однако у части пациентов могут развиваться мышечная слабость и сердечные аритмии. Вторичный гипорениновый гипоальдостеронизм наблюдают у пациентов с СД, при СКВ, миеломной болезни, почечном амилоидозе, циррозе печени, серповидноклеточной анемии, вегетативной полиневропатии и СПИДе.
Причиной заболевания является поражение юкстагломерулярного аппарата почек, что приводит к сниженной секреции ренина. Существует несколько теорий, объясняющих гипоренинемию. Например, длительно существующая гиперволемия приводит к необратимому подавлению функции юкстагломерулярного аппарата. Другой причиной гипоренинемии может быть недостаточная активность вегетативной нервной системы, например у пациентов с СД. Третьим возможным механизмом может стать нарушение преобразования проренина в ренин вследствие дефицита калликреина или ПгI2.
Для пациентов с гипорениновым гипоальдостеронизмом характерна особая форма почечного тубулярного ацидоза. В развитии ацидоза играет роль не только дефицит минералокортикоидов, но и гиперкалиемия, которые снижают почечный аммониогенез, уменьшают секреторную активность дистального отдела нефрона для ионов Н+.
Диагноз вторичного гипоренинемического гипоальдостеронизма необходимо рассматривать у всех пациентов с хронической гипокалиемией. Клинический диагноз подтверждают низкое содержание альдостерона в крови в сочетании с низкой плазменной активностью ренина. Результаты стимуляционных диагностических тестов, вызывающих активацию ренин-ангиотензин- альдостероновой системы (ортостатическая проба, проба с фуросемидом), отрицательные.
Терапия гипоренинового гипоальдостеронизма направлена на коррекцию гиперкалиемии. У пациентов с умеренной гиперкалиемией без изменений на ЭКГ необходимо проводить мониторирование электролитов и ЭКГ. Таким пациентам нужно рекомендовать диету с ограничением калия и предостерегать их от приѐма препаратов, вызывающих гиперкалиемию (β- адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, гепарин натрия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы циклооксигеназы). Терапию минералокортикоидами проводят пациентам с выраженной гиперкалиемией, без артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности.
Псевдогипоальдостеронизм
Псевдогипоальдостеронизм - состояние, характеризующееся клинической картиной синдрома потери соли, но сопровождающееся высокими концентрациями альдостерона и ренина. Причиной данной патологии считают нарушение механизма действия альдостерона. Выделяют псевдогипоальдостеронизм с аутосомно-рецессивным типом наследования, причиной которого является патология амилоридчувствительных натриевых каналов в дистальных отделах нефрона, что приводит к повышенной экскреции натрия из организма. Выявлены мутации в генах, кодирующих α-
(SCNN1A), β- (SCNN1B) и γ-субъединицы (SCNN1G) амилорид-
чувствительного натриевого канала, расположенные на хромосомах 12 (12p13) и 16 (16р13-р12).
При аутосомно-доминантных и спорадических формах заболевания причиной псевдогипоальдостеронизма является патология минералокортикоидного рецептора, ген которого расположен на коротком плече хромосомы 4 (4q31.1).
Отличительной особенностью клинической картины псевдогипоальдостеронизма, вызванного патологией натриевого канала, считают отсутствие поражения других минералокортикоидчувствительных тканей (потовые железы, кишечник). Лабораторно-диагностическими критериями данной патологии служит гиперкалиемия в сочетании с высоким содержанием альдостерона и ренина крови.
Минералокортикоиды в терапии псевдогипоальдостеронизма не эффективны, так как нарушен механизм самого действия альдостерона. Лечение таких пациентов сводится к возмещению потерь соли и воды.
Врождѐнная дисфункция коры надпочечников
Врождѐнная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром, врождѐнная надпочечниковая гиперплазия) - группа заболеваний с аутосомнорецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из энзимов или транспортных белков,
принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников. Снижение биосинтеза кортизола по принципу обратной связи приводит к повышению секреции АКТГ и, как следствие, к развитию гиперплазии коры надпочечников и накоплению метаболитов, предшествующих дефектному этапу стероидогенеза. В основе ферментативных нарушений лежат дефекты генов, кодирующих тот или иной фермент биосинтеза стероидов.
В зависимости от того, какой фермент стероидогенеза выпадает, различают 5 основных форм этого заболевания. Наиболее тяжѐлой формой считают липоидную гиперплазию надпочечников, обусловленную дефектом StARпротеина. При этой форме заболевания практически отсутствует синтез всех гормонов коры надпочечников, и ранее считали, что это несовместимо с жизнью. Наиболее часто диагностируют заболевание, обусловленное недостаточностью фермента 21-гидроксилазы. На долю этой формы приходится 75% всех случаев заболевания. Более редко наблюдают дефект 3-гидроксистероиддегид- рогеназы, недостаточность 17а-гидроксилазы или 11b-гидроксилазы. На рис. 18-5 представлена схема стероидогенеза. Клиническая картина заболевания зависит от места блока синтеза стероидов. Понятно, что будут наблюдать дефицит стероидов ниже блока и, наоборот, избыток стероидов, которые синтезируются до блока.
Недостаточность 21-гидроксилазы - одно из самых частых врождѐнных ферментативных нарушений стероидогенеза. Заболеваемость классическими вариантами болезни в различных популяциях колеблется от 1:10 000 до 1:18 000 новорождѐнных. Чрезвычайно высокая заболеваемость определена в двух изолированных популяциях: у эскимосов западной Аляски -1:280 и у
жителей острова Ла Руньон в Индийском океане - 1:2100. Заболевание наследуется по аутосомнорецессивному типу.
Этиология
Дефект 21-гидроксилазы обусловлен многочисленными мутациями гена, кодирующего этот фермент - CYP21. Ген расположен на коротком плече хромосомы 6.
Патогенез
21-гидроксилаза - микросомальный Р450-зависимый фермент, принимающий участие в биосинтезе кортизола и минералокортикоидов, трансформируя 17агидроксипрогестерон в 11-дезоксикортизол и прогестерон в дезоксикортикостерон. Недостаточность 21-гидрокси- лазы приводит к снижению продукции кортизола, что вызывает повышение секреции АКТГ и приводит к гиперплазии коры надпочечников. Надпочечники активно секретируют стероиды, предшествующие
Рис. 18-5. Схема стероидогенеза.
ферментативному блоку: 17а-гидроксипрогестерон и андрогены, биосинтез которых не зависит от 21-гидроксилазы.
Минералокортикоидную недостаточность различной степени выраженности диагностируют у 75% детей с 21-гидроксилазным дефицитом. Снижение концентраций дезоксикортикостерона и альдостерона приводит к
уменьшению реабсорбции натрия в почках. В связи с этим концентрация натрия в сыворотке крови падает и возрастает почечная реабсорбция калия. В результате этих нарушений развивается гипонатриемия, гиперкалиемия, ацидоз, обезвоживание. В ответ на снижение выработки минералокортикоидов возрастает рениновая активность плазмы.
Клиническая картина Пренатальная вирилизация
Классический вариант 21-гидроксилазной недостаточности приводит к выраженной гиперандрогении, формирующейся ещѐ внутриут-
робно. Предполагают, что активная вирилизация плода начинается с 20-25-й недели гестации, когда формируется влияние АКТГ на эмбриональный надпочечник и начинает синтезироваться кортизол. Внутриутробная гиперандрогения приводит к активной вирилизации наружных половых органов, что наиболее драматично выражено у девочек. К моменту рождения наружные половые органы девочки имеют бисексуальное строение: клитор гипертрофирован, отмечают сращение скротолабиального (мошоночного) шва различной степени выраженности. В некоторых случаях внутриутробная андрогенизация настолько выражена, что наружные половые органы практически соответствуют мужским, и девочку ошибочно регистрируют и воспитывают как мальчика (рис. 18-6 на вклейке).
Выделяют 5 степеней вирилизации наружных половых органов по Прадеру. Точкой отсчѐта считают нормальные наружные половые органы девочки (вирилизация отсутствует). Максимальная степень вирилизации соответствует нормальному строению наружных половых органов мальчика.
I степень вирилизации - гипертрофия клитора и нормальный вход
во влагалище.
II степень вирилизации - гипертрофия клитора и частичное сращение больших половых губ (высокая задняя спайка).
III степень вирилизации - клитор гипертрофирован и сформирована его головка, сращение половых губ формирует урогенитальный синус (единое мочеполовое отверстие у основания клитора).
IV-V степени вирилизации - гипертрофированный клитор напоминает нормальный половой член, однако наблюдают его искривление (фиксацию к промежности), урогенитальный синус открывается на стволе или головке полового члена (пинеальная уретра). Степень выраженности вирилизации у детей с недостаточностью 21-гидроксилазы значительно варьирует и обусловлена в первую очередь характером мутации гена CYP21. У мальчиков при рождении наружные половые органы соответствуют полу ребѐнка, может быть небольшое увеличение полового члена.
Постнатальная вирилизация
После рождения симптомы андрогенизации нарастают у детей обоего пола. У девочек увеличиваются размеры клитора, отмечают его напряжение. У мальчиков увеличиваются размеры полового члена, возникают эрекции. Следует отметить, что симптомы андрогенизации могут не проявляться в первые 1,5 года жизни ребѐнка. К 1,5-2 годам у детей обоего пола формируется половое оволосение, acne vulgaris, грубеет голос, гипертрофируется мускулатура. В первые годы жизни линейный рост детей ускорен, однако степень костной дифференцировки опережает рост. Зоны роста закрываются к 9-10 годам.
Степень пре- и постнатальной андрогенизации у пациентов с недостаточностью 21-гидроксилазы может иметь значительные индивидуальные колебания даже у больных сибсов в одной семье с одинаковым генетическим дефектом. Это может быть связано с индивидуальными особенностями метаболизма предшественников андрогенов и различием в активности рецепторов андрогенов у конкретного пациента.
Сольтеряющий синдром (синдром потери соли)
Полная потеря активности 21-гидроксилазы, наблюдаемая у 75% детей с дефицитом Р450с21, приводит к снижению биосинтеза альдостерона. Альдостерон необходим для поддержания нормального натриевого гомеостаза, а его дефицит приводит к потере натрия через почки, кишечник и потовые железы. Наличие выраженного сольтеряющего компонента, связанного с минералокортикоидной недостаточностью, представляет серьѐзную угрозу жизни ребѐнка с первых дней жизни. Через 3-4 дня после рождения нарастает гиперкалиемия, а спустя несколько дней развиваются гипонатриемия и гипернатриурия. Потеря соли приводит к выраженному обезвоживанию и снижению массы тела. Дегидратация усугубляется частой массивной рвотой, вызванной гиперкалиемией. При отсутствии терапии может наступить смерть ребѐнка в результате коллапса и кардиогенного шока.
Репродуктивная функция при классической форме недостаточности 21гидроксилазы
Пубертатный период у нелеченных детей обоего пола наступает поздно. У девочек даже при крайней степени вирилизации могут развиваться молочные железы (не более II степени по Таннеру) и появляться менструальные выделения. Регулярный менструальный цикл возможен только на фоне адекватной глюкокортикоидной терапии. Яичники уменьшены, с признаками поликистоза. Причины нарушения менструальной функции прежде всего обусловлены избыточной концентрацией надпочечниковых андрогенов, которые подавляют циклическую секрецию гонадотропинов и непосредственно угнетают развитие фолликула, вызывая его преждевременную атрезию.
У мальчиков функция гонад более сохранна, чем у девочек. У взрослых нелеченных пациентов возможна олигоспермия.
У детей обоего пола при поздно начатом лечении препаратами глюкортикоидов возможна преждевременная активация гипоталамо- гипофизарно-гонадной системы - истинное преждевременное половое развитие. Как правило, этот феномен наблюдают у детей, чей костный возраст к началу лечения достигает пубертатного: 11,5-12 лет у девочек и 13,5-14 лет у мальчиков (развитие сесамовидной кости). У девочек начинают увеличиваться молочные железы, у мальчиков увеличивается объѐм яичек. Причина ранней активации истинного пубертата у этих детей окончательно не ясна. Возможно, избыток по-
ловых стероидов изменяет чувствительность гипоталамических центров и способствует их «созреванию». Быстрое снижение избыточной секреции надпочечниковых андрогенов при назначении глюкортикоидной терапии способствует активации секреции гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамусом, стимулирующего гонадотропную и гонадную функции. Ранний истинный пубертат у детей с недостаточностью 21-гидроксилазы ухудшает ростовой прогноз и требует присоединения антигонадотропной терапии.
Неклассическая форма недостаточности 21-гидроксилазы
Распространѐнность неклассических вариантов дефицита 21-гид- роксилазы в общей популяции очень высока и составляет до 0,3%. В некоторых этнических группах неклассическую форму заболевания наблюдают ещѐ чаще: 1,6% в Югославии, 1,9% в Испании, 3,7% у евреев Западной Европы (Ashkenazi). При неклассических формах заболевания снижение активности фермента 21гидроксилазы колеблется в достаточно широких пределах и может составлять 20-60% нормальных значений. В связи с этим клинические признаки гиперандрогении могут быть чрезвычайно вариабельны. Для детей с неклассической формой заболевания не характерны симптомы постнатальной вирилизации. При рождении наружные половые органы девочек сформированы по женскому типу. В редких случаях могут быть небольшое увеличение клитора и высокая задняя спайка на промежности, формирующая воронкообразный вход во влагалище. У детей обоего пола наиболее частым симптомом неклассической формы заболевания считают раннее появление лобкового и подмышечного оволосения (адренархе). Отмечают также небольшое увеличение скорости роста и костного созревания, однако конечный рост этих детей соответствует генетически ожидаемому.
У девочек пубертатного возраста и у взрослых женщин лѐгкая недостаточность 21-гидроксилазы проявляется в виде гирсутизма. Возможно нарушение менструальной функции и формирование поликистозных яичников, что приводит к бесплодию. Однако у 50% женщин с неклассической формой недостаточности 21-гидроксилазы репродуктивная функция не нарушена.
Определение уровня 17а-гидроксипрогестерона показано всем новорождѐнным, имеющим аномальное строение наружных половых органов при отсутствии пальпируемых яичек.
Параллельно проводят кариотипирование. Определение кариотипа 46ХХ у ребѐнка с бисексуальным строением наружных половых органов с 95%