3 курс / Патологическая физиология / Основы общей патологии

• Различныхформахперекрестнойиммун, гдактивности аутореактивныйВ -лимфсрабатываетоантицит -чужого хелпера, идиотип-специфическогохелпераиликогдадиотип антиидиотипическогоантителавзаимодейсаутоан вуигеномт

(рис. 96, 97, 98).

Рис. 96Аутоимму. процессывследствтигенногоанныеперекрестаполиклональной антигеннойстимуляции

Рис. 98. Стимуляция клонов Т-хелперов вследствие: 1 - дефицита антиген-специфической супрессии; 2 - дефицита неспецифической супрессии;

3 - дефицита идиотип-специфической супрессии;

4 — аберрантной экспрессии антигенов ГКГС II на соматических метках и аутопрезентации.

Аутоаллергия и проблема забарьерных антигенов: переоценка ситуации

Согласно классическим представлениям, аутоаллергические эффекты могут проявляться лишь в слабой степени, если аутоантиген, в отношении которого произошел срыв аутотолерантности, в какой-то степени «забарьерен» (структурно или функционально секвестрирован, отделен от иммунологического распознавания). В этом случае, несмотря на срыв аутотолерантности, воспалительная или дизрегуляторная аутоиммунопатология может не развиваться до тех пор, пока не будет поврежден барьер, либо не произойдет представления

«забарьерного» аутоантигена при попадании в организм

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

предшественник. Они экспрессируют антигены ГКГС I, а при стимуляции цитокинами и вирусами — и II класса, секретируют ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6 и ФНОα и могут представлять антигены ЦНС местным интратекальным лимфоцитам и способствовать проникновению лимфоидных клеток в ЦНС, заставляя эндотелий гематоэнцефалического барьера экспонировать молекулы клеточной адгезии. Эти процессы в норме имеют умеренную интенсивность, но при их патологической активации наступают аутоаллергические поражения мозга (рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз и другие).

Вопреки классическим представлениям об изоляции внутриклеточных антигенов (У. Бойд, 1969) от действия иммунной системы, появились, уже упоминавшиеся выше, веские доказательства внутриклеточного проникновения антител (А. Ш. Зайчик, 1973, Д. Аларкон-Сеговия, 1973; М. Цунеока и соавт. 1986) и эмпериполеза лимфоцитов (Дж. П. Сэндилендс и соавт. 1978; И. Дж. Фидлер, 1980).

В силу всего этого нельзя не признать, что концепция забарьерности, как механизма аутотолерантности у человека, оказалась для ряда органов, в значительной мере, надуманной.

Не приходится отрицать, что в эксперименте нарушение гистогематических барьеров ускоряет развитие аутосенсибилизации и что имеются аналогичные клинические примеры, скажем, аутоиммунный травматический орхит (Н. Роуз, 1983). Однако, основываясь на вышеизложенных фактах, современные авторы (Р. Котран и др, 1994), полагают, что в норме нет аутоантигенов, принципиально недоступных иммунологическому надзору и, отводя главную роль в ограничении аутоиммунитета другим механизмам, считают вклад нарушения барьеров при аутоиммунной патологии у человека минимальным.

Дефицит супрессии

Идея о том, что аутоаллергию можно рассматривать, как супрессорную разновидность иммунодефицита принадлежит X. Фъюденбергу (1971). По современным данным, решающую роль в супрессии аутоиммунных клонов играет распознавание супрессирующими клетками идиотипов подавляемых клонов и антиидиотипический ответ с помощью антител или Т-супрессорных

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

развивающимися в связи с иммунодефицитом.

Помимо тотального срыва аутотолерантности возможна и селективная утрата толерантности к одному или нескольким аутоантигенам. Причиной такого состояния может служить дефект (часто наследственный) представления одного или нескольких аутоантигенов D-клетками тимуса. При этом не происходит элиминации или супрессии соответствующих аутореактивных клонов Т-лимфоцитов в тимусе, таким образом на периферии возможна специфическая активация аутореактивными Т-хелперами определённых аутореактивных В лимфоцитов с их последующей бласттрансформацией, пролиферацией, плазматизацией и продукцией высоких титров аутоантител, и (или) активация, бласттрансформация и пролиферация аутореактивных Т-киллеров. Такие дефекты обычно ведут к тяжёлым аутоиммунным органоспецифическим заболеваниям, например, семейной форме тироидита Хашимото.

Дефицит супрессорной активности обнаружен, в частности, у больных СКВ и у мышей NZB/NZW, моделирующих это заболевание. Более высокую частоту аутоиммунопатий у женщин, по сравнению с мужчинами, объясняют понижающим действием эстрогенов на супрессию (Н. Талал; 1983). А. Руа в работах начала 80-х годов даже постулировал наличие особых лимфоцитов- контрасупрессоров, активация которых, будто бы, способствует аутоаллергии (1984), но эта концепция не нашла прямых подтверждений.

Аномальная экспрессия антигенов ГКГС II класса

Т-хелпер может распознать секвенциальную антигенную детерминанту только в комплексе с антигеном ГКГС II класса. Поэтому, аутоиммунный ответ может начаться лишь при условии экспрессии такого комплекса на какой-либо клеточной поверхности. Следовательно, молчание аутореактивных Т-хелперов зависит, в какой-то степени, от отсутствия в норме экспрессии ГКГС-II белков на соматических клетках, за исключением некоторых из них, прямо вовлеченных в иммунные ответы. Но, имея гены ГКГС-II, все ядерные клетки, в принципе, способны к

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

клональную анергию. Примером данного механизма провокации аутоаллергии может служить аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизинами, спровоцированная приемом α-метил- ДОФА. Сществуют и иные агенты (лекарства, токсины В. pertussis и других бактерий), способствующие этому эффекту. Противоположное действие цАМФ и цГМФ на активность лимфоцитов хорошо известно (Дж. У. Хэдден и соавт., 1979).

Поликлональная иммуностимуляция эффекторов

Неспецифические в отношении антигена активаторы В-клеток могут вызвать реакцию сразу множества В лимфоцитов, включая и аутореактивные, помимо участия Т-хелперов. При этом различные клоны могут выработать значительные количества разных аутоантител. Так как это сопровождается нарастанием продукции цитокинов, вторично включается рассмотренный выше механизм аберрантной экспрессии белков 11 класса ГКГС и «аутопрезентация» антигенов. Конкретно, подобным действием обладают вирус Эпштейна-Барр (что обуславливает аутоиммунную природу некоторых симптомов инфекционного мононуклеоза), бактериальные липополисахариды, известные под условным названием эндотоксинов, растительные лектины, в частности, авенин, связанный с аутоиммунитетом против антигенов кишечника при дипептидазной недостаточности и нетропических формах спру. (Р. Котран и соавт. 1989). Поликлональная аутоаллергия сопровождает и эффекты суперантигенов. {21}

Обход механизмов аутотолерантности (перекрестная реактивность и молекулярная мимикрия)

В силу параллельной эволюции экзогенные патогены приобрели молекулярное сходство с эндогенными молекулами поражаемого макроорганизма, о чём уже шла речь при обсуждении противоинфекционного иммунитета (см. также выше «О монокаузализме»).

Другим, еще более важным аспектом молекулярной мимикрии (Фарид-Надир, Д. С. Линтикам, 1988) служит способность нормальной иммунной системы имитировать антиидиотипами

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

диабета, между антигенами Klebsiella и соединительной ткани при анкилозирующем спондилите или миелина — при демиелинизирующих нейропатиях, между антигенами Proteus mirabilis и синовии — при ревматоидном артрите, высококонсервативными пептидами белков теплового шока микобактерий и разнообразными аутоиммунными синдромами. Имеется также общность коротких пептидов в М-протеине стрептококка и М-протеине сарколеммы кардиомиоцитов при ревматизме. Перекрестно реагирующий секвенциальный антиген микроба может поднять недостаточную концентрацию аутоантигена до уровня, позволяющего активировать подавленные аутореактивные Т-хелперы и увеличить их аффинитет во взаимодействии с антигенпредставляющими клетками (А. Руа; 1994).

Большое значение при ряде аутоиммунопатий имеет перекрест между идиотипом аутоантитела и идиотипом антитела к микробу. Это вызывает активацию аутореактивных лимфоцитов-эффекторов не аутореактивными, а идиотип-специфическими Т-хелперами.

Идиотип-специфические хелперы нередко стимулируются АПК, захватившими иммунный комплекс антител к микробу и антигена и процессировавшими пептид идиотипа этих антител. А. Кук и А. Лидьярд, впервые распознавшие подобный механизм аутоаллергии (1982), указывали, что именно так полисахарид К30 Klebsiella провоцирует образование аутоантител к ДНК, а

протеогликан [472] Streptococcus pyogenes — ревматоидных факторов. Обращает на себя внимание полное несходство в этих случаях химической природы и конформационных антигенных детерминант антигенов-мишеней, что не мешает косвенной мимикрии и перекресту. Подобная ситуация — не редкость и при неинфекционной патологии. Предполагается, например, что низкоаффинные естественные регуляторные аутоантитела к ДНК могут образовывать с антигеном комплекс, который процессируется АПК, вследствие чего антиидиотипический Т-хелпер срабатывает от эпитопов антитела и стимулирует усиленный ответ В-клонов на аутоантигенную часть комплекса.

Большое значение, особенно, при вирус-индуцированных

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/