3 курс / Патологическая физиология / Основы общей патологии

эритроцитарным антигенам друг друга (1945). Обобщая эти данные, М. Бернет и Ф. Феннер (1949) выдвинули гипотезу ранней антенатальной толеризации лимфоцитов при контакте с собственными антигенами.

В 1953 г. её подтвердили эксперименты Р. Э. Биллингхэма, Л. Брента и П. Медавара, вводивших новорожденным животным аллогенные клетки, что позволило вызывать толерантность к кожным трансплантатам.

Современный вид концепция антенатальной толерантности приобрела после открытия роли тимуса в дифференцировке Т- лимфоцитов (Дж. Миллер, 1966)., когда было установлено, что Т- клетки и В-клетки могут толеризоваться независимо, и порог толеризации первых намного ниже (А. Эллисон и соавт. 1971). Однако, генерация разнообразия клональных рецепторов иммунокомпетентных клеток продолжается и после рождения, поэтому антенатальный механизм, будь он единственным, оказался бы совершенно несостоятельным (Дж. Ледерберг, 1959). Вновь образуемые аутореактивные клоны должны как-то контролироваться. Поэтому нельзя недооценить обнаружение того факта, что клональная элиминация в антенатальный период дополняется клональной анергией Т-клеток, индуцируемой постнатально при контакте незрелых Т-предшественников с избытком собственных антигенов (Г. Носсаль и Б. Пайк, 1980), таким образом для индукции толерантности важна не столько стадия онтогенеза индивида, сколько стадия дифференцировки отдельно взятого Т лимфоцита, в момент контакта с антигеном.

Тем не менее, антигены, экспрессируемые только в зрелом возрасте, например, спермальные, особенно часто служат объектом иммунной атаки. В низких титрах антиспермальные иммуноглобулины регулярно регистрируются у здоровых мужчин (К. Тунг, 1975), предполагается даже их участие в естественной стимуляции сперматогенеза (П. Э. Бигацци, 1983). В то же время, антиспермальная аутоаллергия — весьма типичная причина бесплодия; в том числе, она обнаружена у значительного числа хронических алкоголиков — до 60% обследованных (Д. ван Тиль и соавт, 1977). По данным Назрул-Ислама и соавторов (1982) высокие

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

эффективной помощи от молчащих аутореактивных Т-хелперов и подвергаясь прямой супрессии (делеция клонов, встречающихся с мембранно-связанными аутоантигенами в костном мозге и тканях, анергия циркулирующих клонов, наступающая под действием антиидиотипов и циркулирующих мономерных аутоантигенов) аутореактивные В-клетки в норме обеспечивают незначительные титры аутоантител, используемых, очевидно, для комплементарной регуляции. Аутотолерантности способствуют относительная изоляция и секвестрация внетимических антигенов, отсутствие на большинстве соматических клеток в нормальных условиях антигенпредставляющего аппарата — то есть гликопротеидов ГКГС II класса, а также повышение порога отвечаемости аутореактивных клеток с помощью иммуносупрессорных лимфокинов и гормонов.

Решающим механизмом супрессии служит подавление аутореактивных клонов путём связывания антиидиотипических аутоантител (И. Урбэн, 1984), то есть аутоиммунитет сдерживается … самим аутоиммунитетом!

Аутотолерантность не является абсолютно жёсткой. Аутоантитела в норме определяются у абсолютно здоровых индивидов. Их присутствие, само по себе, не считается признаком патологии. Здоровые лица вырабатывают аутоантитела к различным белковым и небелковым аутоантигенам: белкам цитоскелета (С. Аврамеас и соавт., 1983), миелину (Т. Иджингтон, Д. Д'Алезио 1970), внеклеточным протеинам- эластину и коллагену (Б. Джульберт и соавт, 1983), С3-фрагменту комплемента (Н. Роуз, 1983), липопротеидам (Ц. Венсен, Ж. П. Ревильяр, 1983), альбумину ( А. Чалугару и соавт., 1983), β2-микроглобулину (Э. Шонди и соавт. 1983); клеткам (например, тимоцитам — В. Сингх, М. Хоффман 1984, нейронам и нейроглиальным элементам — П. Кеннеди, Р. Лисяк, 1979); внутриклеточным антигенам (например, митохондриям — Ф. Оксман, Э. Огайон (1930), ряду ферментов (X. Лутц, Г. Випф 1983). Особенно важно, что имеется физиологический аутоиммунитет к ядерным антигенам (нативным нуклеогистонам — Р. Гоббс и др. 1983, ДНК — А. М. Поверенный (1986), кариолемме — Н. Абуаф (1982), комплексам ДНК и негистоновых белков хроматина — В. М. Ермекова и соавт. (1981). Это служит явным доказательством [464] вовлечения в идиотип-

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

аутоантител. Физиологические аутоантитела и антитела к неоантигенам расцениваются разными авторами, как агенты запрограммированной гибели клеток (М. Кэй, 1983), регуляторы дифференцировки (П. Вертосик, Р. Келли; 1983), стимуляторы физиологической и репаративной регенерации (А. Г. Бабаева, 1986) и даже «факторы естественной радиопротекции» (Н. Н. Клемпарская, Г. А. Шальнова, 1978).

Выше в разделе «Недеструктивные последствия взаимодействия клеток с антителами» принципиально рассмотрены основные виды регуляторных эффектов подобных аутоантител. Ниже в разделе «Аутоаллергия» указаны формы патологии, связанные с антирецепторной аутоаллергией.

Не только воспалительные, но и дизрегуляторные аутоиммунные заболевания возникают при достаточно высоких титрах аутоантител. В норме титры аутоантител значительно ниже, поэтому их эффект не замещает и не превосходит действие нормальных эндокринных или нервных регуляторов (гормонов, медиаторов и прочих биоактивных веществ), а лишь дополняет его. Физиологические аспекты аутоиммунитета еще недостаточно изучены, однако неоднократно доказана возможность действия аутоантител как через поверхностные клеточные рецепторы, так и при их проникновении в клетку, в т. ч. в ядро, и при взаимодействии с разнообразными регуляторными элементами (А. Ш. Зайчик и соавт. 1969-1991). Установлено, что иммуноглобулины, рецепторы Т-лимфоцитов, МНС-антигены, а также рецепторы для гормонов и других биорегуляторов, как и сами сигнальные молекулы, кодируются генами, входящими в одно суперсемейство распознающих белков. М. Норкросс показал (1984), что антиген Thy-1 [465] поверхности лимфоцитов, участвующий в клеточной кооперации и одни из синаптических белков ЦНС иммунологически идентичны. Дж. Э. Блэлок рассмотрел иммунную систему, как сенсорный орган, обеспечивающий чувство антигенности и экспериментально доказал продукцию нейрогормонов (и даже СТГ) лимфоцитами и цитокиноподобный эффект пептидов нейроэндокринной системы (1984, 1991). В соавторстве с К. Бостом (1986, 1989), он доказал, что комплементарные биорегуляторы и рецепторы кодируются комплементарными и-РНК и

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

! 798

иммунореактивности в индукции аутоаллергии (например, при аутоиммунных демиелинизирующих нейропатиях).

Высокие титры аутоантител или присутствие больших количеств аутореактивных Т-лимфоцитов часто проявляются в виде аутоиммунных воспалений (по цитотоксическому, иммунокомплексному, ГЗТ-механизму, с участием АЗКЦ). Менее высокие титры антирецепторных антител обычно вызывают дизрегуляторную аутоиммунную патологию. Так болезнь Аддисона может вызываться аутоиммунным адреналитом, с инфильтрацией коры надпочечников лимфоцитами, с цитотоксическим эффектом высоких титров аутоантител к 17α-стероидгидроксилазе, но может протекать и как невоспалительная атрофия коры надпочечников, при низких титрах аутоантител, блокирующих рецепторы АКТГ на адренокортикоцитах (К. Крон и соавт. 1992).

Генетическая предрасположенность к аутоаллергии.

Существует отчетливая взаимосвязь аутоаллергии с мультифакториальной наследственной предрасположенностью. В экспериментальной практике получены линии крыс, мышей и цыплят, у которых по наследству [466] передается способность развивать органоспецифические и неорганоспецифические аутоиммунопатии к определенному возрасту (например, цыплята OS, наклонные к спонтанному аутоиммунному тироидиту или упоминавшиеся выше «спонтанно-волчаночные» мыши NZB/NZW и MRL). Описаны аутоиммунные линии крыс, американских норок и собак-биглей. Чаще всего, у животных удаётся наблюдать спонтанное развитие аутоиммунных тиропатий, нефропатий, аллергического энцефаломиелита и волчаночноподобных синдромов с антинуклеарными аутоантителами (Э. И. Пантелеев, 1979).

Клинические наблюдения свидетельствуют, что одни и те же экзогенные провоцирующие факторы аутоиммунных заболеваний, например вирусные диабетогены, у одних индивидов неэффективны, а у других, семейно предрасположенных, запускают аутоаллергический процесс.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

предрасположенных-носителей DR3/DR4. Отметим, что тот или иной гаплотип ГКГС не делает еще неизбежным определенное аутоиммунное заболевание, поскольку требуется запускающая причина, часто в виде какой-то экзогенной антигенной провокации. Можно считать, что в контексте определенных гликопротеидов ГКГС разграничение своих и чужих секвенциальных детерминант для иммунной системы индивида затруднено, или что аутоантиидиотипический ответ становится у носителей ряда гаплотипов слишком сильным и плохо отрегулированным. Это, по- видимому, и ведёт к ГКГС-ассоциированным проявлениям аутоаллергии. [467]

Механизмы аутоаллергии

Существуют 2 основных механизма Нарушения аутотолерантности, каждый из них представлен при патологии несколькими разновидностями и многими примерами :

1.Аутоаллергия может развиться вследствие растормаживания активности аутореактивных Т-хелперов или срыва их делеции и кооперативного усиления ими активности аутореактивных клонов эффекторов.

2.Аутоаллергия может развиться в обход заторможенного или элиминированного аутореактивного Т-хелпера, при стимуляций аутореактивных эффекторов иными прямыми и непрямыми путями.

Первый механизм срабатывает в следующих ситуациях:

•Дефицит супрессорных влияний;

•Аномальная экспрессия антигенов ГКГС II класса на клетках, где ее не происходит в норме;

•Спонтанная активация аутореактивных Т-хелперов

Второй механизм присутствует при:

• Прямой активации В-клеток суперантигенами или поликлональными иммуностимуляторами

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/