3 курс / Патологическая физиология / Основы общей патологии

миграции макрофагов и лейкоцитов. В результате бактерии и вирусы фагоцитируются и перевариваются, а клетки трансплантата

— разрушаются.

Среди цитокинов при гранулёматозном воспалении особенно важны ИЛ-3, ИЛ-6 и γ-ИФН, обуславливающие активацию макрофагов Т-лимфоцитами (см. таблицу «Цитокины»). Трудно переоценить роль фактора некроза опухолей, поскольку в экспериментах показано, что антитела к ФНО предотвращают формирование гранулём при ГЗТ Очевидно, именно ФНО служит сигналом, обеспечивающим самоподдерживающийся характер гранулём, так как он способствует превращению макрофагов в эпителиоидные клетки, а последние синтезируют еще больше ФНО.

Вследствие системных эффектов ФНО на организм при многих гранулёматозных процессах и реакциях ГЗТ пациенты худеют, теряют аппетит и испытывают лихорадку.

Факторы хемотаксиса ответственны за изменение проницаемости сосудов и состояния системы свертывания крови: в месте введения антигена откладывается фибрин, благодаря чему формируется локальное уплотнение.

Наибольшее значение для альтерации при ГЗТ имеет действие Т- киллеров на клетки-мишени при комплементарном взаимодействии их антиген-специфических рецепторов с антигеном на поверхности этих клеток. [457] Цитотоксический Т-лимфоцит содержит в цитоплазме электронноплотные гранулы, наполненные белком перфорином, способным в присутствии ионов кальция «лизировать» плазматическую мембрану (ПМ). Т-киллер выделяет молекулы перфорина, которые встраиваются в плазматическую мембрану клетки-мишени, далее происходит полимеризация перфорина в присутствии ионов Са++ в ПМ образуются трубчатые (горообразные) поры диаметром 5-20 нм. Нарушение целостности ПМ приводит к исчезновению мембранного потенциала и перераспределению ионов и воды в соответствии с электрохимическими градиентами. Поскольку диаметр пор невелик, возникает эффект Ф. Дж. Доннана (1924): крупные молекулы не могут выйти из клетки, а вода и соли из окружающего раствора

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

класса локусов DR, DP, DQ. Они распознаются СD4-лимфоцитами.

На безъядерных клетках крови, в частности, эритроцитах, имеются антигены систем АВ0, Rh, MNS — которые тоже вносят вклад в иммунологическую дисгармонию хозяина и трансплантата, тем более, что АВ0, например, экспрессируются и в почках. Даже при идентичности по всем этим антигенам трансплантаты могут приживляться плохо, что убеждает в существовании дополнительных, доселе не открытых трансплантационных антигенов человека.

Набор антигенов ГКГС наследуется кодоминантно. Ядерная клетка индивида имеет 8 антигенов, по 4 от каждого родителя. Всем локусам ГКГС свойственен множественный аллелизм (в популяциях человека встречаются не менее 20 генов для локуса А, 40 — для В, 10 — для С, более 40 — для D). Гены наследуются группой в 6-й хромосоме (принцип гаплотипа). Таким образом, при очень малой вероятности совпадений между неродственниками, у кровных родственников близость по гаплотипу ГКГС возможна с высокой вероятностью. [458]

Трансплантат приживляется, только если все его антигены ГКГС присутствуют у реципиента, в противном случае возникает реакция отторжения, пропорциональная по интенсивности степени антигенных различий. Исключением из этого правила является реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). При PTПX имеется иммуноактивный трансплантат, содержащий Т+клетки, которые, в силу близости к собственным клеткам хозяина или из-за его иммунодефицитности не отторгаются реципиентом, а предпринимают агрессию против хозяйских клеток. Типичным примером РТПХ служит поражение кишечника, печени, кожи и почек у лиц с пересадками костного мозга. Многие черты, напоминающие РТПХ, имеет нефропатия при токсикозе второй половины беременности. РТПХ напоминает по клинике мультиорганный аутоиммунный процесс, с некрозами во многих органах и исходом в интерстициальный фиброз.

При отторжении трансплантата наблюдается как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ. Трансплантаты могут

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

трансплантата возникают воспалительные процессы, которые и вызывают его отторжение на 7-12 день после первичной пересадки

(отторжение по первичному типу). Если реципиенту повторно пересадить трансплантат от того же донора, то отторжение произойдет быстрее — по вторичному типу («белое отторжение»

— в этом случае васкуляризация трансплантата бывает скудной и латентный период отсутствует).

При первичном отторжении трансплантата различают три фазы гистологических изменений:

1.Приживление трансплантата приблизительно к 5 дню после трансплантации. 3Н-тимидиновый индекс клеток трансплантата колеблется в пределах 5% от контрольных значений. В этой фазе нет различий в приживлении ксено– и аллотрансплантатов.

2.Начиная приблизительно с 8-го дня, достигается полная васкуляризация трансплантата. В эпителии кожного трансплантата

[459]появляется вакуольная дегенерация, под эпителием располагаются очаги инфильтрации, состоящие из лимфоцитов и гранулоцитов, которые начинают иммигрировать уже в конце первой фазы). Н-тимидиновый индекс составляет около 12%. 3. Приблизительно с 11 дня воспаление усиливается: увеличивается клеточная инфильтрация и разрастание мелких сосудов, усиливается некротизация эпителиальных разрастаний у основания трансплантата (3Н-тимидиновый индекс равен 0) усиливается пролиферация тканей хозяина (их 3Н-тимидиновый индекс 50-60%).

При отторжении по первичному типу участвуют в основном мононуклеары и лишь немного полиморфноядерных гранулоцитов, при отторжении по вторичному типу в качестве эффекторов выступают и мононуклеары, и полиморфноядерные гранулоциты (активированные лимфокинами ГЗТ). Наиболее активны, как стимуляторы отторжения, ФНО и ИФНγ, которые не только угнетают жизнедеятельность клеток трансплантата и активируют эффекторы цитотоксичности, но и усиливают экспрессию трансплантационных антигенов на клетках, вовлекая цитотоксические эффекторы.

Аутоиммунные реакции ГЗТ

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Глава 16.RАУТОИММУНИТЕТИ АУТОАЛЛЕРГИЯ

Аутоиммунный ответ привлек внимание патофизиологов с тех пор, как появилась иммунология, поскольку явление аутоиммунитета заключает в себе основное противоречие патофизиологии как науки. При рассмотрении этиологии и патогенеза болезней патофизиология постоянно оперирует категориями полома и защиты и исходит из их противоречивого единства, постулируя, что сама защитная реакция всегда в той или иной мере (на той или иной стадии или по отношению к разным органам и тканям) — патогенна, а в любом патологическом процессе имеется дефензивно-приспособительный аспект. Именно аутоиммунитет — то явление, в котором единство, взаимное проникновение и относительность полома и защиты, идея аутопатокинеза выражены наиболее ярко.

Аутоиммунными реакциями называются иммунологические реакции, направленные против аутоантигенов. Поскольку далеко не все эндогенные антигены относятся к аутоантигенам (см. главы «Иммунный ответ» и «Аллергия»), то и не все реакции против собственных клеток следует считать аутоиммунными. При этом такое деление имеет отнюдь не только терминологическое значение: аутоиммунные реакции, как физиологические, так и патологические (аутоиммунопатологические), коренным образом отличаются от реакций против эндогенных «неауто»-антигенов. Дело в том, что в отношении аутоантигенов — антигенов, которые постоянно присутствуют на нормальных клетках здорового организма, существует иммунологическая толерантность (аутотолерантность). В отношении эндогенных не-аутоантигенов подобное состояние отсутствует.

К аутоиммунным болезням, по модифицированным критериям Э. Витебского (1957), относят те формы патологии, при которых аутореактивные иммуноглобулины и/или клетки оказывают патогенетическое (деструктивное или дисрегуляторное) действие на организм. При такой болезни должны выполняться следующие критерии:

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

принцип и был поколеблен, но положение о том, что аутоиммунный ответе норме не закономерен, а возможен лишь в эксперименте и при патологии дожило до 70-х годов нынешнего века. Концептуально важно, что в трудах самого Эрлиха такая односторонняя постановка вопроса об аутоиммунитете, перекочевавшая и в некоторые недавно изданные пособия, не имеет какой-либо основы.

Напротив, именно Эрлих предвосхитил современную концепцию физиологического аутоиммунитета. И. И. Мечников и Э. Ру в статье «L'ouvres de Paul Ehrlich» (1914) цитируют Эрлиха так: «Клеточные рецепторы различного сродства играют большую роль в патологии. Питательные вещества присоединяются к ним и проникают в клетку через их посредство. Среди этих рецепторов те, которые имеют сродство к ядам, вводят их в клетку, становящуюся от этого больной и даже погибающей. Если клетка выживает, она вырабатывает новые рецепторы,... и вследствие определенной реакции производит не только утраченные, но и новые рецепторы в еще большем количестве. Будучи в изобилии, эти рецепторы переходят в жидкости, готовые вступить в реакцию с веществом, к которому имеют сродство (с ядом). Антитоксическая сыворотка есть, следовательно сыворотка, содержащая избыточные рецепторы, оторвавшиеся от клеток, поглотивших токсин, отсюда ее специфичность». Эрлих предвидел гомологию рецепторов и аутоантител, впоследствии экспериментально доказанную (А. Я. Кульберг 1986).

По сути дела, так как ядерные генетические программы организма записаны на двуспиральной комплементарной ДНК, очевидно, что напротив любого пептида кодируется его структурный антоним или антипептид, поэтому способность к генерации аитирецепторов и антисигналов заложена в самой первооснове функционирования клеток (Дж. Э. Блэлок и соавт., 1986).

Новая концепция аутоиммунитета исходит из того, что умеренный аутоиммунный ответ на свои собственные антигены — это обязательное, физиологическое явление, необходимое условие нормального функционирования самой иммунной системы и, шире

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/