3 курс / Патологическая физиология / Основы общей патологии

Наиболее распространённая аутоиммунная гемолитическая анемия, опосредованная IgG, течет как тепловая гемолитическая анемия с преобладанием антителоопосредованного фагоцитоза эритроцитов, анемией, внутриклеточным гемолизом и гепатоспленомегалией. Аутоантитела направлены против одного из эпитопов Rh-антигена (с, он же hr' или е — он же hr") и обнаруживаются на поверхности собственных эритроцитов при обработке последних ослиной противочеловеческой антисывороткой к IgG, меченой флюоресцеином (положительный тест Кумбса).

Тест Кумбса положителен при любых иммунных- гемолитических анемиях, вызванных IgG. Но его чувствительность (от 500 молекул IgG на эритроцит) невелика и на порядок ниже, чем необходимо для детекции минимального количества IgG, провоцирующего гемолиз (24-34 молекулы на клетку). Тяжесть тепловой гемолитической аутоиммунной анемии варьирует, вплоть до очень значительной, сопровождаемой выраженной надпечёночной желтухой (синдром Хайема-Видаля).

Аутоиммунный гемолиз усилен и при наследственных дефектах эритроцитов. Он обусловливает фагоцитоз дефектных покрытых аутоантителами эритроцитов в печени (при высоких титрах аутоантител) и в селезёнке (при высоких и низких титрах). По некоторым представлениям, сфероциты при эритропатиях и тепловых гемолитических анемиях являются продуктами неполного аутоиммунно-опосредованного фагоцитоза (У. Дж. Уильяме и соавт. 1977).

Возможны и лекарственные гетероиммунные гемоцитопении.

Некоторые низкомолекулярные вещества (например, определенные медикаменты), обладая аффинностью к мембране эритроцитов, способны стать иммуногенными и вызвать образование антител и последующее развитие гемолитической анемии как гаптены. Так могут действовать хинин, фенацетин, сульфаниламиды, салицилаты, антибиотики (стрептомицин, пенициллин) и др. Аналогично, объектом цитотоксического действия могут стать и другие форменные элементы крови:

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

избирательной аутоиммунной атаки. Аутоиммунный механизм может направляться против антигенов незрелых эритроидных клеток-предшественников или против эритропоэтина, вызывая гибель эритропоэтических элементов и/или остановку их пролиферации в костном мозге. В результате аутоиммунная анемия (гемоцитопения) возникает по механизму апластической, чаще всего, без признаков усиленного гемолиза. Не менее 40% апластических анемий на деле имеют аутоиммунный патогенез (А. М. Мэрмонт, 1981). Доказательством их аутоиммунной этиологии служит отсутствие мутационных нарушений в клетках- предшественниках, эффективность иммуносупрессоров в их лечении и воспроизведение иммунологического подавления гемопоэза in vitro (В. Найдеггер, 1984). Апластическое состояние может быть вызвано влиянием антител и/или прямым эффектом Т- супрессорных лимфоцитов, активированных поликлональными стимуляторами, на пролиферацию эритроидных клеток- предшественников.

Некоторые лекарства (амидопирин, фенил-бутазон, тиростатики, сульфаниламиды) и вирусы (парвовирус В19,

возбудитель инфекционной эритемы новорожденных) способны вызвать у предрасположенных к аутоаллергии лиц, в частности, носителей гаплотипа ГКГС DR5, перекрёстный иммунитет против клеток-предшественников, проявляющийся апластическими гемоцитопениями (П. А. Кэссилет, 1981).

Своеобразным органоспецифическим аутоиммунным гематологическим заболеванием является аутоиммунная пернициозная мегалобластическая анемия Аддисона-Бирмера. При этом нарушении первичным служит аутоиммунный атрофический гастрит, вызванный блокирующим и цитостатическим эффектом аутоантител к компонентам водородного насоса и/ или гастринового рецептора обкладочных клеток слизистой желудка (Б. X. Тох, 1985). Реже возникают аутоантитела к самому гастромукопротеину

— фактору Касла. В результате атрофии слизистой желудка и угнетения продукции гастромукопротеина Касла нарушается всасывание [442] перорального витамина В12. Таким образом, картина анемии — мегалобластическая, хотя ее патогенез — аутоиммунный. До открытий Дж. Майнота и соавторов (1934) и

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

фон Виллебранда отмечены аутоантитела к фактору VIII-vW, ингибирующие функции тромбоцитов. Есть свидетельства об аутоиммунной блокаде действия V, IX, II и XI факторов. При саркоидозе и у больных, принимавших изониазид, нередко имеются антитела к XIII фактору, нарушающие стабилизацию фибрина.

В эксперименте многие авторы пытались продемонстрировать недеструктивные или даже стимулирующие эффекты взаимодействия аутоантител с клетками костного мозга и периферической крови. Но не вполне ясно, являются ли элементы стимуляции кроветворения под влиянием гемоцитотоксических и миелоцитотоксических сывороток, описанные, в частности Н. А. Фёдоровым (1955), А. М. Намятышевой и И. А. Горбуновой (1963) первичными и не опосредованы ли они продуктами иммунного цитолиза. Не исключено, что, подобно аутоиммунным эндокринопатиям, могут существовать и гематологические заболевания, обусловленные иммуноглобулиновой стимуляцией клеточной пролиферации и функций, в отсутствие проявлений цитолиза.

Цитотоксические реакции при органоспецифических аутоиммунных заболеваниях

Хотя подробное рассмотрение вопросов аутоиммунитета относится к отдельной части обзора, упомянем, что цитотоксические реакции играют ведущую роль в патогенезе таких органоспецифических поражений, как инсулинозависимый сахарный диабет, симпатическая офтальмия, факогенный увеит,

аутоиммунные апластические анемии, синдром Шихана, вульгарная пузырчатка. При некоторых формах диффузного гломерулонефрита у человека (хронический мембранозный гломерулонефрит, болезнь Бергера, болезнь Шёнляйн-Геноха) и при экспериментальных [443] нефритах Хэймена у животных имеются цитотоксические комплементзависимые реакция против белков трансцитотических пузырьков, либо щеточной каймы эпителия клубочков, или, наконец, белков эндотелия клубочков.

Большое значение имеют аутоиммунные цитотоксические реакции против внеклеточных фиксированных антигенов. В этом

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

случаеабсорганоспецлютнаяутрач.Так, иваетсяфичность цитотоксическиеобусIgGклеточнуюавливают

комплементзареакциюпротивколлагенисимую -ассоциированного гликопротеидабазальныхмембранклубочпочеприков злокачественномподостромгломер улонефритеспол луниями человека.Аналогичныйпроцессможетбытьэкспериментально вызваниммунизациейсм(.выше).

НЕДЕСТРУКТИВНЫЕПОСЛЕДСТВИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯКЛЕТОКСО

СПЕЦИФАНТИТЕЛАМИЧСКИМИ

мишени и окружающих тканей. Антитела, направленные против клеточных рецепторов, согласно закономерностям рецепторного эндоцитоза, будут подвергаться быстрой интернализации и ускользать от взаимодействия с гуморальными и клеточными агентами альтерации, действие которых активируют иммуноглобулины, остающиеся на клеточной поверхности (Г. Бендиксен 1979, Р. Вольпе, 1981; Л. Харрисон, 1982; М. Блечер 1984; А. Ш. Зайчик и соавт. 1988). Кроме того, при гиперергических реакциях 2 типа не редкость иммуноглобулины, направленные против внутриклеточных и внутриядерных, а не только против поверхностных и экстрацеллюлярных антигенов. Как показано в работах А. Ш. Зайчика и соавторов (1973-1991), Д. Аларкона- Сеговии и др. (1973-1983), Г. Седлачека и соавторов (1983); М. Цунеоки и соавт. (1986) такие антитела быстро проникают внутрь живых клеток и их ядер. В подобных случаях взаимодействие клетки с антителом имеет результатом различные изменения клеточной пролиферации и генетически детерминированных функций клетки-мишени без ее деструкции, а антитело выступает как гормоноподобный регулятор (в нормальных условиях) или дисрегулятор (при избыточном действии данных механизмов). Антитела к рецепторам могут ингибировать связывание природного лиганда с рецептором, нарушать ионный транспорт через рецептор, ускорять деградацию рецепторов — во всех этих случаях их действие на рост или на функцию клеток будет блокирующим. Весьма частым последствием действия антирецепторных антител на клетку является замещение иммуноглобулином функций лиганда (частичное либо полное, длительное либо кратковременное). Клинически при этом наблюдается гиперфункций и/или [444] гиперплазия клеток- мишеней. Антитела могут, например, вызвать гиперпродукцию гормона или секрета, ускорение деления клеток или индукцию гипертрофических изменений в клетках, не вступающих в митоз. Получены антирецепторные или антиядерные иммуноглобулины,

эпидермального фактора роста (Д. Господарович, 1983), инсулина и вазопрессина (Т. Рейлли, Р. Рут, 1986; И. Кохен, Й. Шехтер, 1988), АКТГ, ТТГ и либеринов гипоталамуса (А. Ш. Зайчик и соавт., 19691988, X. Людденс и соавт, 1982), инсулиноподобного фактора роста

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Возможно также употребление для всей совокупности реакций, опосредованных противоклеточными иммуноглобулинами, термина: «цитокинетические реакции» (табл. 28).

Литические реакции — это цитотоксические реакции, заканчивающиеся разрушением клеток-мишеней. Так, аутоантитела к митохондриям запускают литический механизм, оканчивающийся гибелью печеночных клеток при первичном билиарном циррозе. Аутоантитела к цитоскелету и ядерным антигенам гепатоцитов провоцируют их некроз при хроническом активном гепатите. Статические реакции —- это результат блокады рецепторов ростовых факторов тех или иных клеток, в результате чего останавливается пролиферация клеток-мишеней, без их прямого разрушения. Тормозные реакции представляют конкурентное ингибирование антителами эффекта того или иного биорегулятора за счёт связывания поверхностных и внутриклеточных антигенов, ответственных за запуск какого-либо метаболического процесса (транспорт, синтез, распад). Последствия заключаются в торможении того процесса, который антитела мешают дерепрессировать. Рецептор, в комплексе с антителами, может уходить с поверхности клетки и разрушаться в лизосомах, как это, вероятно, и происходит с Н-холинергическим рецептором при тяжелой миастении.

Цитостимулирующие антитела — направленные против ядерных, цитоплазматических или поверхностных антигенов конкурентные синергисты биорегуляторов, дерепрессирующие процессы митоза, синтеза ДНК, транскрипции и другие метаболические реакции. Если они стимулируют рост и деление клетки применим термин «регенеративные реакции», а если речь идёт о биосинтетических процессах (например, стероидогенезе) — «активирующие реакции».

Подобные иммуноглобулины могут образовываться, как антиидиотипы против антител к биорегуляторам и служить пространственной репликой последних. Действие моноспецифических цитостимулирующих антител, по-видимому, в любых дозах не ведёт к цитолизу.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/