3 курс / Патологическая физиология / Основы общей патологии

выделять наряду с ИЛ-2 существенное количество факторов переключения на синтез Е-изотипа иммуноглобулинов — ИЛ-4 и ИЛ-13), то многие из В-лимфоцитов, образовавшихся в результате стимуляции такими Т-хелперами будут после плазматизации (превращения в плазматические клетки) продуцировать, вместо IgG2a, иммуноглобулины G1 (у человека G4) и Е. Эти иммуноглобулины служат при повторном контакте с аллергеном триггерами ранней стадии анафилактической реакции. ИЛ-13 действует слабее, но дольше ИЛ-4. Т-хелперы 2-го типа практически не секретируют ИФНγ и ΤΦΡβ, зато вырабатывают кроме вышеупомянутых индукторов реагинового синтеза еще и ИЛ- 5 (промотор роста, созревания, хемотаксиса и активации эозинофилов) и ИЛ-9 (фактор роста мастоцитов).

Установлено, что дифференцировке Т-хелперов 2-го.типа способствуют сами интерлейкина и интерлейкин-13. Дифференцировке Т-хелперов 1-го типа, препятствующих развитию иммунного ответа по анафилактическим «рельсам», способствует интерлейкин-12, выделяемый мононуклеарными фагоцитами при обработке антигенов. Не исключено, что баланс ИЛ-12 и ИЛ-13/ИЛ- 4 играет в судьбе процесса решающую роль. Целый ансамбль других [424] цитокинов обеспечивает развитие анафилактического ответа. Как уже отмечено выше, выделение ИЛ-5 вызывает продукцию и активацию эозинофилов, обеспечивающих механизмы поздних стадий анафилактической реакции, а ИЛ-10 препятствует развитию иммунного ответа по нормергическому пути. Интерфероны (особенно, ИФНγ и, в малой степени — ИФНα) сильно тормозят продукцию анафилактических антител. Добавим, что по современным данным продукция анафилактических антител подавляется супрессорными влияниями и требует кратковременного прямого контакта В-лимфоцитов и Т-хелперов 2-го типа. Предполагается, что начальное звено реагиновой антителопродукции стимулируется таким контактом и ИЛ-4, а затем ИЛ-4 усиливает экспрессию на В-лимфоцитах низкоаффинного рецептора IgE — FcεRII. Этот рецептор отщепляет растворимые фрагменты, являющиеся сывороточными IgE-связывающими факторами (IgE-СФ). Последние аутокринно действуют на В- лимфоциты и поддерживают продукцию IgE, вероятно, при участии ИЛ-13, ИЛ-5 и ИЛ-6.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

IgE, прочно и длительно связанные своими Fc-фрагментами с мастоцитами, гранулоцитами (базофилами, эозинофилами) и тромбоцитами. В меньшей степени и на более короткий срок (до 24 ч) сенсибилизацию собственных клеток — резервуаров медиаторов способны у человека обеспечивать поверхностно фиксированные не активирующие комплемент IgG4. Обе субпопуляции иммуноглобулинов носят наименование гомоцитотропные антитела или реагины.

Генетические основы предрасположенности к анафилаксии

Семейная предрасположенность к анафилаксии обусловлена мультифакториальным наследованием и контролируется несколькими генами, действующими аддитивно и [425] подверженными пороговому эффекту, связанному с рядом внешних и внутренних условий.

Предрасположенные индивиды дают более интенсивный синтез IgE при меньшей степени воздействия провоцирующих аллергенов. Конкордантность для однояйцевых близнецов по анафилаксии составляет около 60%; риск при наличии анафилаксии у одного из родителей — 30%, у двух — 50%.

Способность к иммунному ответу на аллергены, вызывающие анафилаксию, контролируется, во-первых, Ir-генами, тесно ассоциированными с ГКГС. Во-вторых, доля анафилактических антител среди иммуноглобулинов, вырабатываемых при первичной иммунной реакции, зависит от ряда других генов, контролирующих выработку всех вышеназванных регуляторов продукции IgE. Установлено, что цитокины, управляющие развитием иммунного ответа по анафилактическому, либо нормергическому руслу, кодируются генами 5-й хромосомы (локус 5q31.1). Большое значение придаётся генетически детерминированной степени экспрессии CD40 на В-лимфоцитах, который может быть рецептором сигналов, запускающих синтез реагиновых антител (Р. С. Шеймс, Д. Эйделмен, 1997).

У «гиперреакторов», предрасположенных к анафилаксии, могут быть повышены: эффективность ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-13,

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

повреждения слизистой бронхов, и/ или адъювантного эффекта.

Иммуноглобулины E и их рецепторы

Среди свойств IgE, важных для понимания течения анафилактических реакций, наиболее существенны:

•Способность сенсибилизировать собственные клетки к аллергенам — гомоцитотропность;

•Неспособность активировать систему комплемента по классическому пути (лишь очень [426] большие количества иммунных комплексов с участием IgE активируют комплемент альтернативным путем);

•Неспособность проходить через неповрежденную плаценту.

Гомоцитотропность обеспечивается способностью прочно связываться с определенным типом собственных клеток — мастоцитами и базофилами. Fc-фрагмент IgE может очень надёжно и длительно (на сроки до 1 года) связываться с Fcε-I рецепторами тучных клеток (мастоцитов) и базофилов. Плазматическая мембрана мастоцита имеет до 500 тыс рецепторов для Fc — фрагмента IgE.

Синтезированные в ответ на первичную встречу с аллергеном, IgE выходят из крови в рыхлую соединительную ткань кожи, бронхов, желудочно-кишечного тракта и фиксируются на клетках.

Для фиксации реагинов имеется 2 типа рецепторов — высокоаффинный Р1 и низкоаффинный Р2.

Только мастоциты и базофилы снабжены у человека высокоаффинным Р1. Однако, низкоаффинный Р2 имеется на В- лимфоцитах, или индуцируется ИЛ-4 на эозинофилах, моноцитах, Т-лимфоцитах и кровяных пластинках, альвеолярных макрофагах, а у больных атопическим дерматитом (эквивалентный традиционный отечественный термин — нейродермит) — и на кожных клетках Лангерганса

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Дегрануляция клеток, сенсибилизированных реагинами

Специфическая дегрануляция происходит после фиксации на сенсибилизированных клетках аллергена (рис. 92). Анафилаксия вызывается почти исключительно растворимыми аллергенами с молекулярной массой, достаточной для сшивания соседних реагиновых молекул на поверхности сенсибилизированной клетки (>10 кД), но позволяющей проникать через барьерные ткани (<70 кД). Впрочем, при специальных условиях — например, парэнтеральном введении, и крупномолекулярные антигены дают выраженную [427] анафилаксию. Последовательность событий, которая приводит к дегрануляции мастоцита, представляется следующим образом:

1.Две рядом лежащие молекулы Ig E на поверхности мастоцита связываются двумя эпитопами молекулы поливалентного аллергена (рис. 92). В молекуле иммуноглобулина открывается ранее скрытый «тканеактивирующий центр» (Д. Стэнуорт, 1971) Этот процесс через цитоплазматический хвост FcRI — рецептора активирует молекулу — предшественник серинэстеразы. Серинэстераза запускает цепь реакций, в результате которых образуется фосфатидилхолин.

2.В то же время мембрана мастоцита становится проницаемой для ионов кальция (Са++), которые, проходя плазматическую

мембрану (ПМ), активируют фосфолипазу А2. Фосфолипаза А2 запускает дальнейший метаболизм фосфатидилхолина до лизофосфатидил-холина и арахидоновой кислоты (рис. 93).

3.Арахидоновая кислота, образовавшаяся в нарушенной ПМ, претерпевает дальнейшее превращение по двум основным путям:

•простагландиновому (при активации циклооксигеназы);

•лейкотриеновому (при активации липооксигеназы).

Важно, что и иные стимулы (не только опосредующие аллергический ответ IgE), такие как лектины, гормональные сигналы, травмы, инфекции, антирецепторные антитела могут начать каскад. Т. е., простагландины и лейкотриены — важные

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

фосфорилированию и активации цитозольного белка Р и родственных ему белков семейства кальэлектринов. Эти белки служат фъюзогенами, расплавляющими перигранулярные мембраны и обеспечивающими слияние гранул с медиаторами в крупные вакуоли.

Рис. 93. Метаболизм арахидоновой кислоты — лейкотриеновый и простагландновый пути. Объяснения в тексте.

Параллельно этому, ионы кальция, попадая в цитоплазму, индуцируют сокращение микрофиламентов, реорганизацию микротрубочек; гранулы и вакуоли клетки начинают движение к

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/