3 курс / Патологическая физиология / Основы общей патологии

друг с другом дисульфидными мостиками. Они имеют характерную пространственную конфигурацию, содержат также углеводородные группировки, хотя [399] последние непосредственно не относятся к специфической части антител.

Тяжелые (Н) и легкие (L) цепи составляют основной каркас Ig. IgG может служить примером типовой молекулы Ig и состоит из двух одинаковых тяжелых и двух идентичных легких цепей (рис. 85). Разные участки целых молекул Ig выполняют различные функции. Участки с ΝΗ2-концами тяжелых и легких цепей являются вариабельными, так как по структуре они отличаются у разных антител. Они образуют уникальную по форме полость, которую заполняет соответствующий эпитоп. Этот конец молекулы служит антиген-фиксирующим фрагментом и несёт иммунологическую специфичность Ig. Эпитоп-фиксирующий участок отличается у каждого антитела уникальной специфичности и называется паратопом. Паратоп, в свою очередь, обладает антигенностью. Паратоп или его часть, участвующая в иммунологических взаимодействиях в качестве антигена, называется идиотопом. Групповые конституциональные варианты антигенной структуры тяжёлых цепей называются аллотипами.

Гидроксильный СООН-конец молекулы Ig (Fc-фрагмент от английского fragment crystallizable). имеет одинаковую структуру у антител каждого класса и подкласса и разную — у антител, принадлежащих к разным подклассам и классам. Этот константный участок выполняет различные биологические функции в разных классах Ig. Например, уникальная способность IgG транспортироваться через плаценту зависит от структуры Fc- фрагмента молекулы IgG. Fc-фрагмент содержит участки связывания комплемента, стафилококкового протеина А, стрептококкового белка G, а также распознаётся рецепторами макрофагов, NK и других клеток при фагоцитозе, антителозависимой цитотоксичности и других эффекторных функциях иммуноглобулинов, опосредованных через клетки. Пепсин переваривает иммуноглобулины с высвобождением (Fab)'2 и Fc-фрагментов, а папаин гидролизирует шарнирную область молекулы антител, причём появляются два моно-Fab-фрагмента и Fc-фрагмент, вкупе со смесью коротких пептидов(Р. Памфри, 1979).

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

дыхательных путей, урогенитального и пищеварительного трактов, фактор иммунной защиты кожных секретов, молозива и молока. В основном IgA, особенно в пищеварительном тракте, имеет специальную конфигурацию, которая препятствует протеолитическому перевариванию. Такой секреторный IgA содержит 2 IgA молекулы, соединенные в комплекс специальной полипептидной цепью, и именно этот участок и называется секреторным. Предполагается, что антитела класса IgA особенно эффективны в обеспечении местной антимикробной защиты в различных участках слизистых. Существует 2 подкласса IgA: IgA1 и IgA2 При электрофорезе они мигрируют не только в γ-, но и в β- глобулиновой фракции.

•IgM (макроглобулин) является крупной молекулой, состоящей из 5 субъединиц, каждая из которых содержит две μ-цепи и две легкие цепи. Эти субъединицы образуют структуру наподобие тележного колеса с Fc-фрагментами в центре, связанными вместе соединительными цепями. IgM присутствует в цитоплазме и на поверхности В-клеток на ранних стадиях их созревания, и это первый класс антител, продуцируемый активированными В- клетками во время первичного иммунного ответа. Макроглобулин, в основном, присутствует в крови, в отличие от IgG, распределённого между кровью и тканями равновесно. IgM — действенный активатор классического пути комплемента, эффективный опсонин

иагглютинин. К этому классу относятся такие специальные антитела как холодовые агглютинины, гетерофильные антитела и изогемагглютинины. Иммунный ответ на Т-независимые антигены (см. выше раздел «Антигены и их распознавание в иммунной системе»), по преимуществу, проявляется в синтезе IgM. Интересно, что вопреки традиционной исторической характеристике антител, как γ-глобулинов, данный класс иммуноглобулинов мигрирует при

электрофорезе, в основном, в (β-глобулиновой и даже, частично, α2- глобулиновой фракциях.

•IgD состоит из двух δ-цепей и двух легких цепей. Он обнаруживается на поверхности незрелых В-клеток и, в низких концентрациях, в сыворотке. Истинное биологическое значение IgD в настоящее время изучено недостаточно. М. Оуэн и М. Стьюард полагают, что он участвует в антигензависимой дифференцировке

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Это делает лимфомы и лимфолейкозы одними из наиболее частых неопластических процессов.

Итак, структура целостной молекулы антитела варьирует из-за перетасовки и слияния (сплайсинга) иРНК, полученных путём альтернативной транскрипции этих вариантов. Различие генов Ig, возможно возникло вследствие дивегентной эволюции их филогенетических предшественников — ферментов- гликозилтрансфераз (С. Рот, 1985). Количество возможных комбинаций первичных структур и конформации третичных структур во много раз превышает число генов отдельных доменов иммуноглобулинов, заложенных в геноме: Кроме альтернативной транскрипции участков мультигенов и их соматического мутирования, дополнительным источником разнообразия антител служит непостоянство точки сшивания полипептидов, составляющих целостную молекулу иммуноглобулина.

Варианты кодов для лёгких цепей хранятся в хромосомах 2 и 22, а для тяжёлых — в хромосоме 14.

Все эти источники вариации антител могут быть формализованы следующим образом:

•Существует много альтернативных вариантов генов зародышевой линии для вариабельных участков цепей иммуноглобулинов

•При сборке полной тяжёлой цепи иммуноглобулина идёт свободная рекомбинация продуктов одного из многих V, многих J, и многих D-генов, при сборке лёгкой цепи — такая же рекомбинация продуктов V и J -регионов.

•Рекомбинация предусматривает сшивку в непостоянной точке, отчего структура антитела меняется.

•V-гены иммуноглобулинов наиболее склонны к соматическому мутированию среди всех элементов генома, поэтому 9 из 10 клонов В-клеток несут гены, отсутствовавшие в наборе зародышевой линии

•Любая Η-цепь может комбинироваться с любой L-цепью.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

вместо αβ-цепей в TcR имеют γδ-цепи. Эти Т-клетки похожи на обычные αβ-Τ-клетки, но отличаются мультипликацией небольшого участка второго экзона вариабельного гена антигенного рецептора. Они составляют не более 5% Т-лимфоцитов, но концентрируются в слизистых ЖКТ и урогенитальных органов, а также эпидермисе. Истинная их роль еще не выяснена. Они могут принадлежать к более ранним стадиям внутритимусного созревания или специализироваться на обеспечении иммунных ответов в лимфоидных элементах покровов тела.

В 7-й хромосоме находятся варианты генов пептидов β- и γ- цепей, а в 14-й — варианты кодов для а- и δ-цепей. Эти гены также подвержены соматическому мутированию. В результате, при сборке TcR комбинируются в единый транскрипт избранные при альтернативном процессинге варианты множественных V, D, J, С- генов — для β- и γ-цепей, и V и J-генов — для α- и δ-цепей.

Уникальный TcR комплементарно реагирует с антигеном в комплексен молекулами 1 или II класса ГКГС на АПК (рис. 86) Различные "вспомогательные молекулы, типа адгезинов, способствуют этому объединению и комплексное взаимодействие ведет к активации Т-клеток. Таким образом, антиген селективно способствует экспансии клона, рецептор которого ему комплементарен. Клетки-участники этих комплементарных взаимодействий выделяют аутокринные цитокины и экспрессируют их рецепторы, что неспецифически поддерживает высокую скорость клональной экспансии именно антиген-стимулированного клона.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

стимуляции). Т-клетки, комплементарно реагирующие с аутоантигенами, презентируемыми тимическими D-клетками в ассоциации с ГКГС-гликопротеидами, в основном, также уничтожаются во время созревания (от гиперстимуляции). После 3- 4 недель дифференцировки в тимусе Τ лимфоциты заселяют периферические органы иммунной системы.

Эффекторные Т-клетки делятся на несколько групп:

Различают периферические Т-клетки эффекторы и Т-клетки-

регуляторы. [406] [407]

•Цитотоксические Т-клетки (Т-киллеры) распознают уникальные антигены, связанные с гликопротеидами первого класса ГКГС на поверхности любых клеток, и уничтожают такие клетки- мишени при помощи перфоринового «лизиса». Они несут CD8 — маркеры и поражают свои мишени напрямую.

•Регуляторные Т-клетки контролируют функции Т- эффекторов, Т-регуляторов и В-клеток путем различных Т-Т и Т-В взаимодействий.

Большинство таких клеток (Т-хелперы или Th) являются СD4- положительными и распознают секвенциальные детерминанты процессированного антигена, ассоциированные с гликопротеидами 2-го класса ГКГС. Т-хелперы контролируют множество функций В- клеток, включая пролиферацию, дифференциацию и переключение изотипов, действуя путем секреции цитокинов. При наличии комплементарности TcR-рецептора Th и комплекса антигенГКГС-И на поверхности В-лимфоцита происходит активация Th с высвобождением ИЛ 2, и других цитокинов. Т-хелперы первого типа при активации в основном продуцируют ИЛ-2 и интерферон-γ, в то время как Th второго типа, помимо этого (и в основном), производят значительное количество ИЛ-4 (фактор переключения классов Ig на синтез В-лимфоцитами IgG1 и IgE), а также ИЛ-5 (обеспечивающего переключение на синтез IgA и усиливающего размножение и активацию эозинофилов) и ИЛ-10 (тормозящего активность хелперов первого типа и продукцию γ-интерферона). Установлено, что взаимодействие Т-хелперов с секвенциальными антигенными детерминантами играет важную роль в определении

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/