3 курс / Патологическая физиология / Основы общей патологии

антиген, которому комплементарен его собственный поверхностный Ig-рецептор.

Иммунный ответ организуется за счёт сотрудничества иммунокомпетентных клеток, индивидуально распознающих антигены (АПК и лимфоциты), с разнообразными эффекторными агентами, направляемыми этим распознаванием.

Помимо антиген-специфических механизмов, иммунная система в ответ на антигены также включает неспецифические эффекторные пути, обычно усиливающие специфические функции. Этот неспецифический компонент представлен, мононуклеарными фагоцитами, полиморфноядерными лейкоцитам и и системой комплемента.

Цитокины и белки ГКГС — факторы коммуникации иммунной системы

Чрезвычайно важное значение имеют те гликопротеидные и пептидные факторы, которые производятся элементами иммунной системы и взаимодействуют с ними — неспецифические растворимые медиаторы иммунного ответа.

Это относительно небольшие по размеру молекулы, не комплементарные антигенам (хотя их продукция часто управляется антигенами).

Вобщем, их называют цитокины. Эти субстанции играют весьма значительную роль в иммунорегуляции. Первые из них были открыты в 1957 году, в 1969 для тех из них, которые имеют лимфоцитарное происхождение, был предложен термин «лимфокины». Было установлено, что не только стимулированные антигенами, но и подвергнутые действию митогенов лимфоциты выделяют лимфокины. С 1979 года гликопротеидные медиаторы лейкоцит-лейкоцитарных взаимодействий стали именовать

«интерлейкины» (ИЛ).

Внастоящее время известно около 40 цитокинов, а полностью идентифицировано, клонировано и секвенировано, по крайней мере,

20.Все цитокины в ходе иммунологических взаимодействий

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

В настоящее время описано 3 основных класса интерферонов: ИФНα, β и γ. ИФНα-это семейство из 20 пептидов, производимых лейкоцитами, а фибробласты и эпителиальные клетки продуцируют ИΦΗβ (один полипептид). Оба эти вида ИФН значительно уменьшают репликацию вирусов и являются антипролиферативными для некоторых типов клеток (например, клеток рака почки или лейкозных бластов при волосатоклеточном лейкозе). Они высокогомологичны, оба кодируются в хромосоме 6 и взаимодействуют с одним рецептором. Сигналом для продукции ИФН служит контакт клеток с вирионами, их фрагментами или двуспиральной РНК любого происхождения. Другие внутриклеточные паразиты и эндотоксины бактерий, равно как и искусственные индукторы типа поливинилсульфата, также повышают продукцию этих ИФН (А. Инглот, 1983). ИФН связываются с клеточными рецепторами и, частично, поступают внутрь клеток-мишеней. При этом в клетке синтезируются простагландины и лейкотриены, а также повышается соотношение цГМФ/ цАМФ. В результате, заражённая вирусом клетка резко снижает синтез вирусной м-РНК и белков вируса. Клетка производит фермент 2'-5'-аденилатсинтетазу, которая связывает двуспиральную РНК и активируется, вырабатывая из АТФ 2'-5'- олигоаденилаты, запускающие эндонуклеазу, которая и разрушает вирусную м-РНК. Фосфодиэстераза быстро расщепляет олигоаденилаты, делая эффект ИФН преходящим. ИФН также активируют протеинкиназу, фосфорилирующую рибосомальные белки eIF-2 и Р1. Это ведет к их инактивации и подавлению продукции белка, вообще, и вирусного — в частности. ИФН тормозят метилирование вирусной РНК, необходимое для ее считывания, нарушают работу т-РНК, а в некоторых клетках действуют наподобие антибиотика туникамицина — препятствуют гликозилированию вирусных белков, что тормозит самосборку вирионов. ИФН активируют все формы цитотоксичности, способствуют экспрессии белков ГКГС на клетках, а значит — презентации антигенов. Их противоопухолевый эффект связан не только с противовирусным и цитотоксическим, но также включает восстановление цитоскелета, промоцию синтеза коллагена и фибронектина, ингибирование клеточной пролиферации, восстановление адгезивности клеток и торможение их метастатической активности. Впрочем, Дж. Ф. Боттаццо показал,

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

иммунопатологических процессов Например, гранулоцитарный и гранулоцит-моноцитарный КСФ регулируют продукцию гранулоцитов и моноцитов, давая таким образом возможность Т- клеточной системе содействовать воспалительному ответу и ответу острой фазы.

Другие цитокины ФНО, ТФР, МИФ, ЛИФ играют важную роль в различных процессах активации и ингибирования клеток, в воспалении, противоопухолевой защите, росте клеток и заживлении ран (см выше)

• Главный комплекс гистосовместимости (ГКГС или HLA)

является ключевым звеном иммунного ответа (см также краткую справку о ГКГС в разделе «Основы медицинской конституционологии») Его продукты контролируют не только трансплантационный иммунитет, но и принимают участие в детальной регуляции других иммунных реакций Фундаментально роль антигенов гистосовместимости в иммунном ответе была изучена Ρ. Μ. Цинкернэйджелом и П. К. Догерти (1974-1978) HLA- система человека носит название ГКГС-комплекса, а его гены локализованы в коротком плече 6-ой хромосомы (рис. 82, 85) К антигенам 1-го класса относятся ГКГС-А, -В и С-локусы а также неклассические локусы Е, F и G, к классу 2 — ГКГС-D (или -DR), - DP, -DQ локусы Между областями этих генов находятся гены некоторых компонентов комплемента, часто называемые класс 3 ГКГС Любопытно, что гены ФИО также локализованы на участке ГКГС.

Рис. 82. Гены человеческого ГКГС-комплекса локализованы на 6 хромосоме. Участок III класса содержит гены классического (С, C4f, C4h) и альтернативного

(фактор В) путем активации комплемента. Между участками 3 класса и HLA-B находятся гены фактора некроза опухоли (TNF). Антигены II класса включают аллели

HLA DP III 4 DQ HLA DR. Звездочками указана локализация генов белков комплемента С С4 и фактора В.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

экзогенных, по отношению к АПК, антигенов СD4-положительными Т-хелперами. Они также возникают в рибосомах ШЭР, затем оказываются в комплексе Гольджи, но ABC-белки с ними не взаимодействуют, поэтому ГКГС II не связывают эндоцеллюлярные антигенные фрагменты, а вместо этого временно несут инвариантный пептид li, кодируемый вне системы ГКГС. Пептид li

— своеобразная затычка, необходимая для разделения путей внутриклеточного транспорта белков ГКГС-I и ГКГС-II. Молекулы второго класса ГКГС поступают в фаголизосомы, где и встречаются с фрагментами эндоцитированных и процессированных АПК экзоцеллюлярных антигенов. Комплекс, coстоящий из ГКГС II и секвенциального фрагмент та антигена, вытесняющего инвариантный пептид li, поступает на наружную мембрану, где распознаётся СD4-положительными Т-хелперами.

Рис. 85. Схема молекулы иммуноглобулина. Н — тяжелые цепи

L — легкие цепи, каждая из которых содержит константных (С) и вариабельные участки ( Строение концевых (гипервариабельных) участков обеих цепей показана на врезке. S-S—дисульфидные мостики.Обънснения в тексте.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

настоящее время имеет чисто исторический интерес. Однако некоторые положения до сих пор не опровергнуты и, с определёнными поправками, приняты большинством современных иммунологов.

1 Первый пункт был следующим: каждый лимфоцит может узнавать ограниченное [397] число эпитопов, возможно только один и отвечать на ограниченное число эпитопов. Таким образом, лимфоидная система состоит из большою количества клонов, каждый из которых включает от одной до многих тысяч клеток, специфичных к данному антигену и способных производить антитела к этому антигену. Теория получила свое развитие до того, как были разделены Τ и В-клетки (разделение труда у лимфоцитов впервые было обнаружено только в 1962 г. А. Шенбергом и Н. Л. Уорнером). Позже было, однако, показано, что, с некоторыми оговорками, принципы применимы в равной степени и для Т-, и для В-лимфоцитов. В настоящее время этот принцип обозначается как структурная и генетическая ригидность рецепторов дифференцированных лимфоцитов. Специфический антиген «выбирает» соответствующий клон, другие клоны остаются незатронутыми активацией.

2. Второй пункт специфичность лимфоцитов развивается до контакта с антигеном (за счет случайных стохастических комбинаций гипервариабельных генов при соматическом мутировании). Недавно показано, что собственный набор рецепторных элементов Т клеточных клонов развивается в тимусе параллельно с позитивной селекцией клонов, способных распознавать уникальные чужеродные антигены в комплексе с собственными ГКГС гликопротеидами (I или II), и параллельно с негативной селекцией клонов, вообще не способных реагировать с собственными ГКГС-белками.

3. Лимфоидные Т-клетки-предшественники, которые могут взаимодействовать с собственными уникальными антигенами в комплексе с своими ГКГС-гликопротеидами (I или II класса), то есть потенциально аутореактивные Т-лимфоциты, также, в основном, устраняются негативной селекцией в тимусе. Это обеспечивает относительную врождённую аутотолерантность.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/